Semax ja neurotransmitterid: dopamiin, serotoniin ja muud

Millistele neurotransmitteritele avaldab Semax mõju?

Semax mõjutab samaaegselt mitmeid neurotransmitterisüsteeme. Dokumenteeritud mõjud hõlmavad mõju serotoniinile, dopamiinile, GABA-le, glütsiinile, atsetüülkoliinile ja norepinefriinile, mis teeb sellest ühe laiaulatuslikuma toimega sünteetilise peptiidi, mida tänapäeva neuroteaduses uuritakse. Neurotransmitterid on keemilised ühendid, mille abil närvirakud omavahel suhtlevad. Igaühel neist on oma funktsioon – need reguleerivad meeleolu, mälu, liikumist, stressireaktsioone ja aju üldist toimimist.

Semax eristub oma toimemehhanismi poolest. See ei aktiveeri ega blokeeri otseselt ühtegi konkreetset retseptorit, nagu enamik tavapäraseid ravimeid. See toimib neuromodulaatorina – reguleerib täpselt olemasolevate neurotransmitterite süsteemide tundlikkust, ilma neid kunstlike signaalidega üle koormamata. Seda võib võrrelda valgusti hämardajaga, mitte tavalise lülitiga.

Just seda võimet täpselt kohanduda peetakse nii Semaxi soodsa ohutusprofiili kui ka selle laiaulatusliku neuroprotektiivse ja kognitiivse toime aluseks. Olemasolevad teaduslikud tõendid pärinevad peamiselt loomkatsetest, kusjuures inimestel läbi viidud uuringutest on saadud piiratud, kuid paljulubav hulk kliinilisi andmeid. Erinevate neurotransmitterisüsteemide osalus Semaxi üldises toimeprofiilis on endiselt aktiivne uurimisvaldkond.

Kas Semax mõjutab dopamiini taset?

Semax mõjutab dopamiinisüsteemi, kuid selle toime on kaudne ja moduleeriv – mitte otsene ega püsiv. Dopamiin on neurotransmitter, mis on tihedalt seotud motivatsiooni, tasu, liikumise ja aju reaktsiooniga meeldivatele kogemustele.

Tavalistes puhkeoludes ei muuda eraldi manustatud Semax oluliselt dopamiini taset ei ajukoes ega ekstratsellulaarses vedelikus. Samuti ei mõjuta see kahe peamise dopamiini lagunemissaaduse – DOPACi ja HVA – tasemeid striatumis, s.t aju piirkonnas, mis vastutab liikumise ja tasu töötlemise eest [1].

Olukord muutub aga siis, kui Semax manustatakse enne dopamiinisüsteemi aktiveerivat ainet. Mikrodialüüsi uuringutes – meetodis, mille puhul implanteeritakse ajusse miniatuursond, et mõõta ajivedeliku koostist reaalajas – põhjustas 20 minutit enne D-amfetamiini manustatud Semax märkimisväärselt kõrgema dopamiini tippkontsentratsiooni kui amfetamiin üksi. Samal ajal täheldati DOPACi taseme märkimisväärsemat langust, mis viitab dopamiini intensiivsemale vabanemisele ja kasutamisele [2].

Hiirtel läbi viidud käitumisuuringute tulemused kinnitasid neid tähelepanekuid. Semaxi ja D-amfetamiini kombinatsioon suurendas loomade liikumisaktiivsust 261% võrra võrreldes algtasemega, samas kui amfetamiin üksi saavutas vaid 182% [2]. See kinnitab, et Semax tugevdab oluliselt dopamiinisüsteemi reaktsiooni stimulatsioonile.

Lihtne võrdlus: Semax toimib nagu kõlari helitugevuse suurendamine. Kui muusika mängib, kõlab see valjemini – kuid helitugevuse suurendamine üksi ei pane muusikat mängima. Dopamiinisüsteem muutub reaktiivsemaks, kuid Semax ei põhjusta ise dopamiini vabanemist.

Selline toimeprofiil on kooskõlas tähelepanekuga, et Semax ei näi põhjustavat sõltuvuskäitumist ega viivat dopamiinisüsteemi kasvava sõltuvuseni selle olemasolust. Selle tugevdava toime täpne mehhanism ei ole veel täielikult selgitatud. Teadlased oletavad, et see võib hõlmata melanokortiiniretseptoreid, mis mõjutavad dopamiinergiliste neuronite erutuvust, või kaudseid mõjusid serotoniinisüsteemi kaudu, mis reguleerib dopamiiniringlusi.

Kõik praegused andmed Semaxi ja dopamiini kohta pärinevad ainult loomkatsetest. Seni puuduvad otsesed tõendid inimkatsetest.

Kas Semax mõjutab serotoniini?

Semax avaldab mõõdetavat ja korratavat mõju serotoniini süsteemile, mille puhul on eriti märgatav serotoniini aktiivsuse suurenemine striatumis. Serotoniin on neurotransmitter, mis vastutab meeleolu, ärevuse, une ja emotsionaalse heaolu reguleerimise eest.

Roti striatumi koes põhjustas Semax, mida manustati annuses 0,15 mg/kg intraperitoneaalselt, 2 tundi pärast manustamist 5-HIAA taseme märkimisväärse tõusu koes umbes 25% võrra [1]. 5-HIAA on serotoniini peamine lagunemissaadus – selle kõrgem tase viitab serotoniini intensiivsemale tootmisele ja tarbimisele.

Reaalajas läbi viidud mikrodialüüsimõõtmised näitasid veelgi selgemat mõju. 5-HIAA ekstratsellulaarsed tasemed ajurakkude ümbritsevas vedelikus tõusid järk-järgult umbes 180% algväärtuseni 1–4 tunni jooksul pärast Semaxi manustamist [1]. See püsiv tõus viitab sellele, et Semax tugevdab serotoniini vabanemist ja ainevahetust selles ajupiirkonnas, mitte ainult ei aeglusta selle eemaldamist.

Serotonergilised toimed võivad osaliselt selgitada Semaxi dokumenteeritud ärevust vähendavaid ja antidepressiivseid omadusi. Loomkatsetes põhjustas Semaxi pikaajaline manustamine 10–14 päeva jooksul rottidel käitumuslikke muutusi, mis viitasid ärevuse vähenemisele ja antidepressantidega sarnasele toimele. Teadlased seostasid seda vähemalt osaliselt serotoniinisüsteemi aktiveerumisega ning BDNF-i tootmise suurenemisega hipokampuses [3].

Lisaks sellele näitas mudel, kus vastsündinud rottidel manustati fluvoxamiini – SSRI-rühma kuuluvat ravimit, mis muudab serotoniini töötlemist aju varases arenguetapis – vähendas Semaxi manustamine ärevuskäitumist, parandas õppimisvõimet ja normaliseeris mõjutatud loomade ajus häiritud kemikaalide tasemeid [4]. See viitab sellele, et Semax võib aidata taastada serotoniinisüsteemi tasakaalu, kui see on kriitilistel arenguperioodidel häiritud.

Selle normaliseerumise aluseks olevaid täpseid retseptorimehhanisme ei ole veel täielikult selgitatud. Kõik kättesaadavad andmed Serotoninergilise Semaxi toime kohta pärinevad loomkatsetest.

Kas Semax mõjutab GABA-d?

Semax mõjutab otseselt GABAergilist süsteemi – üht aju peamistest pärssivatest neurotransmitterite süsteemidest. GABA ehk gamma-aminovõihape on aju peamine pärssiv neurotransmitter. See vähendab närvirakkude aktiivsust ja aitab säilitada rahu ja tasakaalu.

Tõendid Semaxi mõju kohta GABA-le pärinevad kahest uurimistüübist: elektrofysioloogilistest uuringutest, millega mõõdetakse närvirakkude tegelikku elektrilist aktiivsust, ning radioligandide seondumise uuringutest, kus radioaktiivselt märgistatud molekulid võimaldavad kindlaks teha, kus ja kuidas aine retseptoritega seondub.

Elektrofysioloogilistes katsetes rottide aju isoleeritud neuronitel suurendas Semax kontsentratsioonis 1 mikromool GABA poolt aktiveeritud elektrivoolu väikeaju Purkinje rakkudes umbes 147% võrra nende normaalse taseme suhtes [5]. Purkinje rakud on spetsialiseerunud närvirakud väikeajus – aju osas, mis vastutab liikumise koordineerimise ja tasakaalu eest. Võimendav toime arenes järk-järgult ja ei kadunud kergesti pärast Semaxi eemaldamist preparaadist. See viitab toimele rakusiseste signaaliteede, nn teise neurotransmitteri süsteemide kaudu, mitte GABA poolt kontrollitavate ioonikanalite otsese avamise kaudu.

Radioligandide seondumise uuringud kinnitasid, et Semax mõjutab nii kõrge kui ka madala tundlikkusega GABA seondumiskohti rottide närvirakkude membraanidel. Toime oli annusest sõltuv ning erines sõltuvalt konkreetsest seondumiskohast ja sellest, kas loom oli stressi all [6]. Liikumatusest tingitud ägeda stressi tingimustes mõjutas eelnevalt manustatud Semax stressist tingitud muutusi GABA-retseptorite seondumises, kuigi ei suutnud neid täielikult ära hoida [6].

Tuleb märkida, et ka teised Semaxiga struktuuriliselt sarnased sünteetilised peptiidid – sealhulgas ACTH(6-9)PGP ja ACTH(7-10)PGP – avaldasid samuti mõju GABA-retseptoritele. See viitab sellele, et võime moduleerida GABAergilist süsteemi on kogu ACTH-derivaatide peptiidide klassi ühine omadus, mitte aga ainult Semaxile iseloomulik nähtus [6].

GABAergilised toimed aitavad tõenäoliselt kaasa Semaxi ärevust vähendavatele omadustele ning selle võimele kaitsta ajurakke eksitotoksiliste kahjustuste korral – see on kahjustuste liik, mille põhjustab neuronite ülemäärane stimuleerimine. Selle seose selgitamiseks on siiski vaja täiendavaid otseseid uuringuid. Kõik GABA-d puudutavad andmed pärinevad loomkatsetest ja laboratoorsetest rakukultuuridest.

Kas Semax mõjutab glütsiini?

Semax pärsib glütsiini neurotransmissiooni teatud ajupiirkondades – see on oluline täiendus selle GABAergilisele süsteemile avaldatavale tugevdavale toimele. Glütsiin on veel üks pärssiv neurotransmitter, mis – sarnaselt GABA-ga – vähendab närvirakkude aktiivsust, kuid toimib teiste retseptorite kaudu ja on eriti aktiivne hipokampuses ja seljaajus.

Samas elektrofysioloogilises uuringus, kus analüüsiti GABA-voolusid, vähendas Semax kontsentratsioonides 0,1 ja 1 mikromool glütsiini poolt aktiveeritud kloriidvoolude amplituudi hipokampuse püramiidneuronites – aju peamises mälukeskuses – vastavalt umbes 68% ja 43% võrra nende normaalse taseme suhtes [5]. Toime oli kontsentratsioonist sõltuv: mida kõrgem oli Semaxi kontsentratsioon, seda tugevam oli glütsiini retseptorite aktiivsuse pärssimine.

Nagu GABA-le mõju puhul, arenes pärssiv toime aeglaselt ja seda oli raske pöörata, mis viitab taas teistele neurotransmitteritele tuginevale mehhanismile, mitte retseptorite otsesele blokeerimisele.

Asjaolu, et Semax suurendab üheaegselt GABA aktiivsust ühes ajupiirkonnas ja pärsib glütsiini aktiivsust teises, viitab selle keerulisele ja piirkonnaspetsiifilisele regulatiivsele rollile. Selle asemel, et aju üldiselt pärssida või stimuleerida, reguleerib Semax pärssiva neurotransmissiooni tasakaalu sõltuvalt piirkonnast, kus ta toimib. See võib aidata kaasa selle spetsiifilistele mõjudele neuronite erutuvusele ja sünaptilisele plastilisusele – aju võimele tugevdada ja nõrgendada närvirakkude vahelisi ühendusi.

Need tulemused põhinevad ainult rottide isoleeritud neuronitest saadud elektrofysioloogilistel andmetel.

Kas Semax mõjutab atsetüülkoliini?

Semax mõjutab kolinergilist süsteemi – nii otsese mõju kaudu retseptoritele kui ka kaudse mõju kaudu atsetüülkoliini tootvate neuronite ellujäämisele. Atsetüülkoliinil on oluline roll õppimises, mälus, tähelepanus ja lihaste kontrollis. Samuti on see neurotransmitter, mida Alzheimeri tõve käigus kõige enam mõjutatakse.

Radioaktiivselt märgistatud atsetüülkoliini kasutades läbi viidud radioligandide seondumise uuringud kinnitasid, et Semax mõjutab atsetüülkoliini retseptorite seondumist rottide aju preparaatides annusest sõltuvalt [6]. Raku tasandil suurendas Semax esiaju alusosa kolinergiliste neuronite – atsetüülkoliini tootvate närvirakkude rühma, mis on mälu ja tähelepanuvõime seisukohalt võtmetähtsusega – elulemust esmaskultuurides umbes 1,5–1,7 korda [7]. Samuti stimuleeris ta kolin-atsetüültransferaasi – ensüümi, mis vastutab atsetüülkoliini sünteesi eest neuronite sees – aktiivsust eesaju alajao koekultuurides kontsentratsioonil 100 nanomooli [7]. Oluline on see, et need mõjud olid selektiivsed: Semax ei mõjutanud GABAergiliste neuronite koguarvu ega teisi närvirakke samades kultuurides, mis viitab spetsiifilisele suunatusele kolinergilistele neuronitele.

Elektrofysioloogilised uuringud andsid täiendavat teavet. Semaxi pärssiv mõju kasside ajukoore neuronite elektrilisele aktiivsusele oli seotud M-kolinergiliste retseptorite, st muskariiniretseptorite stimuleerimisega enam kui pooltel uuritud juhtudel [8]. See viitab sellele, et muskariiniretseptorite aktiveerimine mängib olulist rolli Semaxi neuromodulatoorses toimel ajukoore tasandil.

Semaxi võime toetada kolinergiliste neuronite ellujäämist, suurendada atsetüülkoliini sünteesi ja moduleerida muskariiniretseptoreid võimaldab pidada selle kolinergilist toimet potentsiaalselt oluliseks osaks kognitiivset toimet soodustavas mõjus – eriti kolinergilise puudulikkuse seisundites. Kõik kättesaadavad andmed pärinevad ainult loomkatsetest ja rakukultuuridest.

Kas Semax mõjutab norepinefriini?

Tõendid Semaxi mõju kohta norepinefriinile – mida nimetatakse ka noradrenaliiniks – on piiratumad ja suures osas kaudsed võrreldes selle mõjuga teistele neurotransmitterisüsteemidele. Norepinefriin reguleerib valvsust, tähelepanu, stressireaktsiooni ja vererõhku.

Varased uuringud Semaxi struktuurilise eelkäija – ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro analoogi – kohta näitasid, et selle manustamine vähendas noradrenaliini sisaldust ajukoores ja muudes aju piirkondades. Samuti tasakaalustas see noradrenaliini tavaliselt asümmeetrilist jaotust parema ja vasaku ajupoolkera vahel, mõjutamata oluliselt serotoniini jaotust [9]. Uuringutes, mis viidi läbi pärast reanimatsiooni hemorraagilise šoki järel – eluohtliku seisundi puhul, mille põhjuseks on raske verekaotus –, mõjutas intravenoosselt manustatud Semax taastumisperioodil biogeensete aminohapete dünaamikat ajutüves ja põrnas. Nendes uuringutes olid mõjud serotoniinisüsteemile selgemad kui katehhoolamiinergilistele süsteemidele, kuhu kuuluvad nii norepinefriin kui ka dopamiin [10].

Sünnieelse hapnikupuuduse uuringud on näidanud, et hapnikupuudus enne sündi häirib norepinefriini- ja dopamiinisüsteemide arengut vastsündinute ajus. Semaxi manustamine rasedatele emastele nina kaudu ennetas neid katehhoolamiinide taseme häireid järglaste kesknärvisüsteemis sünnijärgsel perioodil [11].

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et Semax mõjutab noradrenergilise süsteemi aktiivsust – eriti stressi, hapnikupuuduse või muude patoloogiliste seisundite korral. Need mõjud on siiski vähem otsesed ja vähem järjepidevalt dokumenteeritud kui serotoniinergiline või GABAergiline toime. Siiani ei ole üheski uuringus mõõdetud otseselt norepinefriini ekstratsellulaarset kontsentratsiooni vastusena Semaxile mikrodialüüsi või sarnaste reaalajas mõõtmistehnikate abil, mis on oluline lünk praeguses tõendusmaterjalis. Kõik kättesaadavad andmed pärinevad loomkatsetest.

Kas Semax mõjutab kortisooli ja HPA-telge?

Semax ei stimuleeri kortisooli tootmist ja seda klassifitseeritakse mittehormonaalseks peptiidiks – sellel puudub selle emahormooni ACTH steroidogeenne toime. Varased farmakoloogilised uuringud kinnitasid, et erinevalt ACTH(5-10)-st ei avaldanud ACTH(4-7) analoog-PGP ei avaldanud steroidogeenset ega melanotsüüte stimuleerivat toimet, mis oli juba selle väljatöötamise algusest peale aluseks selle mittehormonaalsele klassifikatsioonile [12].

Selle asemel, et aktiveerida HPA-telge – keskne stressihormoonide süsteem, mis kulgeb hüpotalamusest läbi hüpofüüsi neerupealisteni –, näib Semax pikaajalise stressi tingimustes selle ülemäärast aktiivsust pärssivat. Kroonilise ettearvamatu stressi mudelis isasrottidel pööras Semaxiga ravi ümber stressist tingitud neerupealiste hüperplaasia – nende näärmete ebanormaalne suurenemine, mis on usaldusväärne füüsiline näitaja HPA-telje kroonilisest ülemäärasest aktiivsusest [13]. Samal ajal leevendas Semax ka anhedooniat, st võimetust tunda naudingut, kehakaalu suurenemise pidurdumist ning BDNF taseme langust hipokampuses – kõik need olid põhjustatud kroonilisest stressist [13].

Hüpotalamuse tasandil – aju piirkonnas, mis käivitab stressihormoonide kaskaadi – vähendas Semaxi manustamine enne stressiga kokkupuutumist c-Fos-i ekspressiooni hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas stressile vastuvõtlikel rottidel [14]. C-Fos on valk, mida kasutatakse raku aktiveerumise bioloogilise markerina. Madalamad c-Fos-tasemed selles piirkonnas tähendavad hüpotalamuse nõrgemat aktiveerumist vastusena stressiärritustele.

Sotsiaalse stressi mudelis näitas Semax ka põletikuvastast toimet immuunsüsteemile: see alandas põletikku soodustavate signaalvalkude IL-1β ja IL-6 kontsentratsioone, taastas IL-4 taseme ning pärssis TGF-β1 ja TNF-α aktiivsust [15]. See profiil on kooskõlas aine toimega, mis vähendab, mitte ei tugevda stressist tingitud HPA-telje ja immuunsüsteemi aktiveerumist.

Seda kinnitavad uuringud, milles liikumispiirangust tingitud stressi all kannatanud rottidel, kellele manustati Semaxit annustes 50 ja 150 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta, täheldati madalamat kortikosterooni kontsentratsiooni seerumis – kortikosteroon on närilistel inimese kortisooli vastand – ning neil esines stressist tingitud vähem struktuurilisi kahjustusi jämesoole seinas [16]. Inimestel läbi viidud uuringute andmed nende mõjude kohta HPA-teljele piirduvad kaudsete kliiniliste tähelepanekutega.

Kuidas Semax mõjutab mitut neurotransmitterisüsteemi korraga?

Semax mõjutab mitmeid neurotransmitterisüsteeme korraga kolme omavahel seotud mehhanismi kaudu: otsene koostoime retseptoritega, kaudne mõju BDNF-i ja neurotrofiini signaalimise kaudu ning neurotransmissiooniga seotud geenide ekspressiooni laiaulatuslik reguleerimine. See on üks kõige huvitavamaid küsimusi selle peptiidi kohta – kuidas saab üks väike molekul mõjutada nii paljusid süsteeme korraga.

Geenide ekspressiooni tasandil näitas RNA sekveneerimise analüüs rottidel läbi viidud insuldi mudelis, et Semax reaktiveeris neurotransmissiooniga seotud geene, mis olid isheemia ja reperfusiooni tõttu vaigistunud – kahjustus, mis tekib pärast verevarustuse katkemist ja seejärel taastumist ajukoes. Semax taastas edukalt nende geenide ekspressioonimustrid tasemele, mis oli sarnane terve koega [17].

Ägeda stressi tingimustes põhjustas Semaxi manustamine muutusi üle 1500 geeni aktiivsuses hipokampuses. Nii Semax kui ka sellega seotud peptiid ACTH(6-9)PGP suurendas stressi poolt alla surutud geenide aktiivsust ja vähendas stressi poolt üles surutud geenide aktiivsust [18]. Tegemist on laiaulatusliku, kogu süsteemi hõlmava korrigeerimisega stressi poolt häiritud neurotransmissiooni mustrites.

Synaktoni kontseptsioon aitab selgitada seda mitmesüsteemset mõjuulatust. Synakton on Semax koos selle aktiivsete lagunemissaadustega – HFPGP ja PGP –, mis toimivad integreeritud regulatsioonikompleksina. Iga komponent seondub närvirakkude membraanidel eraldiseisvate, kuid osaliselt kattuvate seondumiskohtadega [19]. Koos avaldavad nad laiemat farmakoloogilist mõju, kui ükski neist komponentidest eraldi suudaks saavutada. Selline mitmesuunaline toime on iseloomulik aju looduslikele regulatoorsetele peptiididele ja eristab Semaxi tavapärastest ravimitest, millel on üksainus terapeutiline eesmärk.

Mõistmine, kuidas need mõjud inimestel omavahel integreeruvad ja üksteist mõjutavad, jääb tulevaste kliiniliste uuringute oluliseks prioriteediks.

Vastutusest loobumine

Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul, teavitaval ja teaduslikul eesmärgil ning seda ei tohiks tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena ega väitena Semaxi tõhususe kohta mis tahes haiguse ravis. Semax on enamikus riikides, sealhulgas Ameerika Ühendriikides ja enamikus Euroopa riikides, endiselt uurimisfaasis olev ühend ning seda ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt ühegi meditsiinilise haiguse ravimiseks heaks kiidetud. See on heaks kiidetud ja kliiniliselt kasutusel Venemaal ja mõnes Ida-Euroopa riigis. Enamik käesolevas artiklis esitatud tõendeid pärineb loomadel läbi viidud prekliinilistest uuringutest ning piiratud arvust inimestel läbi viidud kliinilistest uuringutest, millest paljud on pärit venekeelsest teaduskirjandusest. Vaja on täiendavaid, hästi kavandatud kliinilisi uuringuid, et täpsemalt kindlaks teha Semaxi ohutust, tõhusust, toime mehhanisme ja pikaajalisi mõjusid inimestel.