Mis on Semaxi farmakokineetika?: poolväärtusaeg, biosaadavus ja toime kestus

Farmakokineetika on teadusharu, mis uurib, mis juhtub ainega organismis – kuidas see imendub, kuhu see jõuab, kuidas laguneb ja kui kaua see jääb aktiivseks. Semaxi puhul on pilt keerulisem kui lihtsalt toimeaja mõõtmine veres.

Semax on sünteetiline heptapeptiid – kunstlikult toodetud seitsmest aminohappest koosnev ahel. Selle struktuur on teadlikult kavandatud nii, et see oleks lagunemisele vastupidavam kui looduslik hormoonifragment, mille põhjal see loodi. Molekuli otsa on lisatud lühike kolme aminohappest koosnev saba, mida nimetatakse Pro-Gly-Pro, just selleks, et pikendada peptiidi bioloogilise aktiivsuse kestust organismis.

Et täielikult mõista Semaxi käitumist aja jooksul, analüüsisid teadlased selle imendumist, aju jõudmise kiirust, lagunemismehhanisme, metaboliitide aktiivsust ning toime tegelikku kestust. Kõik need tegurid moodustavad farmakokineetilise profiili, mis on märksa keerulisem, kui võiks oletada ühe poolestusaega määrava arvu põhjal.

Tuleb märkida, et peaaegu kõik kättesaadavad farmakokineetilised andmed pärinevad loomkatsetest – peamiselt rottidel –, kus kasutati radioaktiivselt märgistatud peptiidiversioone, et jälgida selle liikumist organismis. Otsesed farmakokineetilised mõõtmised inimestel on väga piiratud.

Kuidas Semax imendub ja kui kiiresti jõuab see ajju?

Semax jõuab pärast nina kaudu manustamist ajju erakordselt kiiresti. Rottidel läbi viidud uuringutes, kus kasutati radioaktiivselt märgistatud peptiidi versiooni, võimaldas 50 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta manustamine nina kaudu tuvastada Semaxi ajukoes juba 2 minuti pärast [1]. Umbes 80% sellest aine kogusest, mis jõudis ajju nii varakult, moodustas puutumatu, algupärane Semax, mitte selle metaboliidid [1]. See kinnitab, et just algmolekul – mitte ainult selle lagunemissaadused – jõuab ajusse kiiresti ja märkimisväärsetes kogustes.

Nii kiire jõudmine ajju on võimalik tänu sellele, et nina tagab otsese tee ajju lõhnatee kaudu – närvivõrgustiku kaudu, mis vastutab lõhnataju eest. See rada möödub täielikult vereringest ja vere-aju barjäärist, võimaldades nina kaudu manustatud peptiididel jõuda ajukudedesse märksa tõhusamalt kui muude manustamisviiside puhul.

Semaxi bioloogiliste mõjude kiirus vastab sellele välkkiirele imendumisele ajusse. Muutused neurotrofiinide geenide aktiivsuses – geenid, mis vastutavad ajurakkude kasvu ja ellujäämist toetavate valkude tootmise eest – olid tuvastatavad roti hipokampuses ja eesajukoores juba 20 minutit pärast ühekordset nina kaudu manustatud annust [2]. Tervete vabatahtlike puhul näitasid aju pildistamise uuringud puhkeoleku funktsionaalse MRI abil – tehnika, mis mõõdab aju aktiivsust verevoolu muutuste kaudu – mõõdetavaid muutusi aju võrgustike aktiivsuses juba 5 ja 20 minutit pärast Semaxi intranasaalset manustamist [3]. See on inimestel läbi viidud uuringutest saadud otsene tõend, et Semax mõjutab kesknärvisüsteemi juba mõne minuti jooksul pärast nina kaudu manustamist.

Milline on Semaxi poolestusaeg?

Semaxi poolestusaeg muutumata molekulina bioloogilistes vedelikes on suhteliselt lühike – nagu enamiku peptiidide puhul –, kuid bioloogilise aktiivsuse kogukestus ületab seda märkimisväärselt. Poolestusaeg on aeg, mille järel pool aine kogusest laguneb või eritub organismist.

Laboratoorsetes uuringutes, milles analüüsiti Semaxi lagunemist rottide aju rakumembraanide materjali juuresolekul, oli tervel molekulil poolestusaeg üle ühe tunni [4]. See on märkimisväärselt pikem aeg kui paljude looduslike aju signaalpeptiidide puhul, mis võivad laguneda sekundite kuni minutite jooksul.

Rottide veres ja seerumis tuvastasid teadlased Semaxi lagundamise eest vastutavad ensüümid. Peamised neist on aminopeptidaasid – mis on eriti tundlikud ühendi suhtes, mida nimetatakse bestatiiniks – ning ensüüm, mida nimetatakse angiotensiini konvertaasiks (ACE). Need ensüümid vastutavad suurema osa Semaxi lagundamise eest veres [5]. Protsess algab molekuli N-terminaalsest otsast – aminohappeahela algusest –, kus esimesed kaks aminohapet, metioniin ja glutamiinhape, eralduvad esimesena, moodustades vahefragmente, mis ise jäävad bioloogiliselt aktiivseks [5].

Tuleb selgelt rõhutada üht olulist asjaolu: üheski avaldatud farmakokineetilises uuringus inimestel ei ole kindlaks tehtud Semaxi täpset poolestusaega inimese plasmas. Mitteerialastes internetiallikates esitatud väärtused ei pärine retsenseeritud teadusuuringutest ning neid tuleks käsitleda ettevaatusega. Avaldatud teaduskirjandus kinnitab, et terviklik molekul laguneb bioloogilistes vedelikes suhteliselt kiiresti, selle peamised lagunemissaadused säilitavad oma bioloogilise aktiivsuse, ning Semaxi farmakoloogilise toime kogukestus on märkimisväärselt pikem, kui võiks eeldada ainult lähteainemolekuli eemaldumise põhjal.

Kuidas Semaxi ainevahetus toimub?

Semax metaboliseeritakse – lagundatakse – peamiselt järkjärgulise protsessi käigus, mille käigus ensüümid eraldavad aminohappeid järjest ahela N-terminaalsest otsast. Oluline on see, et see lagunemine ei tähenda lihtsalt Semaxi inaktiveerimist. Selle asemel tekib rida väiksemaid fragmente, millest igaüks säilitab oma bioloogilise aktiivsuse.

Peamine ainevahetusprotsess kulgeb järgmiselt: ensüümid, mida nimetatakse dipeptidüülaminopeptidaasideks ja aminopeptidaasideks, eraldavad esmalt Semaxi molekulist kaks N-terminaalset aminohapet – metioniini ja glutamiini. Sel viisil tekib viie aminohappega fragment HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), mis on lagunemise peamine vaheprodukt. HFPGP laguneb seejärel edasi kolme aminohappest koosnevaks fragmendiks PGP (Pro-Gly-Pro), mis on peamine lõplik ainevahetussaadus [4], [6].

Radioaktiivselt märgistatud Semaxiga läbi viidud uuringud kinnitasid, et HFPGP ja PGP on peamised lagunemissaadused. Metaboliitide tekkimise muster erines veidi glia-rakkude – aju tugirakkude – ja neuronite vahel, mis viitab sellele, et erinevad rakutüübid töötlevad Semaxit veidi erinevalt [6].

Võrdlevad uuringud jaotumise kohta rottide ninakoes, aju mikrosomaalsetes fraktsioonides ja veres näitasid, et PGP-molekuli C-terminaalne fragment – molekuli tagumine osa – on ensüümilise lagunemise suhtes märkimisväärselt vastupidavam kui ACTH-st pärinev N-terminaalne fragment. See tähendab, et ensüümiline lagunemine toimub peamiselt molekuli eesosas, samas kui selle tagumine osa jääb suhteliselt stabiilseks [7].

Teadlased uurisid ka Semaxi modifitseeritud versioone, et mõista, mis teeb selle aine vastuvõtlikuks metaboolsele lagunemisele. N-terminaalse metioniini asendamine alaniini, glütsiini või treoniiniga andis tulemuseks Semaxi analoogid, mis olid ensüümide toime suhtes vastupidavamad kui originaal [8]. Lisaks näitas Semaxi versioon, millel oli N-terminaalses otsas keemiline modifikatsioon, mida nimetatakse atsetüülimiseks – tuntud kui Ac-Semax – näitas muutunud lagunemismustrit ja teisi bioloogilisi omadusi, kuigi see ei parandanud rakkude kaitset vase poolt põhjustatud toksilisuse eest [9].

Synaktoni kontseptsioon on hädavajalik, et mõista, miks Semaxi ainevahetusel on farmakoloogiline tähtsus. Ainevahetuskaskad Semaxist HFPGP-ni ja sealt edasi PGP-ni ei tähenda lihtsat inaktiveerimist – see tekitab bioloogiliselt aktiivsete molekulide jada. Igaüks neist mõjutab närvirakkude pinnal asuvaid kattuvaid, kuid eraldiseisvaid seondumiskohti [10]. Kõigist uuritud lagunemissaadustest näitas HFPGP – esimene ja peamine lagunemissaadus – kõige tugevamat võimet konkureerida samade sidumiskohtade pärast kui algne Semaxi molekul [10]. See tähendab, et kui Semax organismist eemaldatakse, võtab selle esimene lagunemissaadus tõhusalt üle selle toime, pikendades farmakoloogilise toime kogukestust.

Milline on Semaxi biosaadavus erinevate manustamisviiside korral?

Biosaadavus määrab, kui suur kogus manustatud ainest jõuab tegelikult sihtkohta aktiivses vormis. Semaxi puhul on manustamisviisil oluline tähtsus – mitte ainult aju jõudva koguse seisukohalt, vaid ka selle poolest, milliseid toimeid see tekitab.

Nina kaudu manustamine on nii kliiniliselt standardne kui ka farmakokineetiliselt kõige tõhusam meetod Semaxi ajusse viimiseks. Nagu eespool kirjeldatud, viib see tee Semaxi otse ajusse lõhnaorganite kaudu, vältides täielikult vereringet.

Kontrollitud uuringutes on kättesaadavas kirjanduses vähe otseseid farmakokineetilisi võrdlusi nina kaudu manustamise ja nahaaluse manustamise vahel. Kuid käitumuslikud ja farmakodünaamilised uuringud – milles mõõdetakse tegelikke toimeid, mitte kontsentratsioone veres – annavad kaudset teavet. Uuringud, milles võrreldi intraperitoneaalset süsti nina kaudu manustamisega, näitasid, et nina kaudu manustamine oli tõhusam õppimisvõime parandamisel mäluülesannete puhul, samas kui intraperitoneaalne süst oli vajalik selliste valuvaigistavate mõjude esilekutsumiseks, mida nina kaudu manustamine ei saavutanud [11].

See manustamisviisist sõltuv toime erinevus viitab sellele, et mõlemad meetodid annavad organismis erinevad jaotumismustrid. Nina kaudu manustamine soodustab kõrgeid kontsentratsioone ajus, samas kui süstimine tagab laiemat süsteemset jaotumist, mis ulatub ka perifeersetesse kudedesse ja ajuvälistesse retseptoritesse [11]. Semaxi intranasaalse manustamise paremad kognitiivsed tulemused võrreldes süstimisega on kooskõlas andmetega kiire aju läbitungimise kohta, mis kinnitavad, et aju kontsentratsioon on tuvastatav juba 2 minutit pärast intranasaalset manustamist [1].

Suukaudse manustamise puhul – Semaxi allaneelamisel – ei ole üheski avaldatud farmakokineetilises uuringus uuritud selle imendumist seedetraktist. Arvestades, et peptiidid lagunevad üldjuhul kiiresti mao ja soolte seedimisensüümide toimel enne, kui need jõuavad imenduda, on Semaxi muutmata molekuli biosaadavus suukaudsel manustamisel tõenäoliselt tühine, kui puuduvad spetsiaalsed kaitsevad manustamissüsteemid. PGP C-terminaalne fragment võib selle peptiidiklassi tuntud stabiilsuse tõttu näidata teatavat võimet seedimist üle elada, kuid seda ei ole avaldatud uuringutes otseselt kinnitatud [12].

Kui kaua püsivad Semaxi mõjud?

Semaxi toime kestus varieerub märkimisväärselt sõltuvalt mõõdetavast efektist. See ulatub mõnest tunnist neurotransmitterite aktiivsuse järskude muutuste puhul kuni mõne päevani või isegi nädalateni neurotrofiinide signaalimise kaudu vahendatud efektide ja geeniekspressiooni muutuste puhul.

Neurotransmitterite mõju puhul jäid 5-HIAA – serotoniini lagunemissaadust, mis peegeldab serotoniinisüsteemi aktiivsust – jäid rottidel 1–4 tundi pärast Semaxi ühekordset süstimist tõusnud tasemele, mis oli umbes 180% algväärtusest kõrgem [13]. See viitab püsivale neurokeemilisele mõjule, mis kestab mitu tundi pärast ühekordset annust.

Neurotrofiiliste mõjude puhul – mis puudutavad BDNF-i ja NGF-i, aju rakkude kasvu ja ellujäämist toetavaid valke – on pilt dünaamilisem. Muutused BDNF-geeni aktiivsuses ilmnesid rottidel juba 20 minutit pärast intranasaalset manustamist, saavutasid olulise taseme 90 minuti pärast ja naasid ligikaudu 8 tundi pärast manustamist hipokampuses algväärtuse lähedale. Otsmiku koor näitas veidi teistsugust ajalist mustrit [2].

BDNF-i mõju ei lõpe siiski siis, kui BDNF-i tase naaseb algtasemele. BDNF toimib oma retseptori – TrkB – aktiveerimise kaudu, mis seejärel käivitab rakusisese signaalide edastamise ahelreaktsiooni. Need edasised signaalide edastamise protsessid kestavad märkimisväärselt kauem kui BDNF-i taseme tõus ise.

Iskemilise insuldi läbinud patsientidel, keda raviti Semaxiga, jäid BDNF-i tasemed plasmas kogu uuringu jälgimisperioodi jooksul kõrgenenuks, mis viitab sellele, et korduv manustamine põhjustab püsivat neurotrofiini taseme tõusu, mitte lühiajaliste tippväärtuste jada [14]. Varasem Venemaa kliiniline kirjandus on samuti näidanud, et Semaxi mõju kognitiivsetele funktsioonidele ja vastupidavusele madala hapnikukontsentratsiooniga tingimustes püsis inimestel 20–24 tundi pärast ühekordset 0,0,015–0,050 mg/kg [15]. See toimeaeg ületab märkimisväärselt seda, mida võiks eeldada vere puutumata molekuli farmakokineetika põhjal, ning peegeldab neurotrofiinide ja geenide mehhanisme, mis toimivad peptiidi otseste retseptorite interaktsioonide kaudu.

Kas Semax koguneb organismis regulaarse kasutamise korral?

Üheski avaldatud uuringus ei ole otseselt uuritud, kas Semax koguneb kudedesse või kas selle retseptorid desensitiseeruvad – st muutuvad aja jooksul vähem reaktiivseks – regulaarse kasutamise korral. Kättesaadavate tõendite põhjal ei näi Semax siiski põhjustavat progressiivset kogunemist, mida on täheldatud paljude aeglaselt elimineeruvate väikemolekuliliste ravimite puhul.

Peptiidina laguneb Semax bioloogilistes vedelikes kiiresti ensüümide toimel. Selline lagunemisprofiil tähendab, et farmakokineetiliselt on selle märkimisväärne kogunemine kudedesse regulaarse kasutamise korral ebatõenäoline. Rottidel 10–14 päeva kestnud pikaajalise manustamise uuringutes täheldati püsivaid ja progresseeruvaid käitumuslikke mõjusid – sealhulgas ärevuse vähenemist ja antidepressantidele sarnast toimet – ilma tolerantsuse või aja jooksul nõrgeneva ravivastuse märkideta. Autorid seostasid need püsivad mõjud serotoniinisüsteemi progresseeruva aktiveerumisega ja BDNF-i püsiva suurenemisega [16].

Insuldi käsitlevates kliinilistes uuringutes säilitas Semaxi korduv manustamine kahe kümnepäevase ravikuuri jooksul BDNF kõrgenenud taseme plasmas kogu jälgimisperioodi vältel, mis on kooskõlas püsiva farmakoloogilise mõjuga, mitte retseptorite desensibiliseerumise või troofilise ammendumisega [14].

Uuriti ka fosfolipiidide nanotükkidel põhinevat Semaxi ravimvormi – manustamissüsteemi, mis ümbritseb peptiidi väikeste rasvamolekulidega, kaitstes seda lagunemise eest – kui strateegiat ensümaatilise lagunemise vastupidavuse edasiseks pikendamiseks [17]. See lähenemisviis võiks teoreetiliselt muuta farmakokineetilist profiili, aeglustades lagunemist ja hoides aktiivset Semaxi kudedes kauem. Siiski ei ole selle ravimvormi kohta seni avaldatud ühtegi kliinilist farmakokineetilist andmet.

Üldiselt võib öelda, et kuigi kumulatsiooni käsitlevate ametlike uuringute puudumine on tunnustatud piirang, ei viita kättesaadavad funktsionaalsed andmed progressiivsele kumulatsioonile ega tolerantsuse tekkimisele lühiajalise regulaarse manustamise korral.

Semaxi farmakokineetiliste uuringute peamised piirangud

Semaxi kättesaadavaid farmakokineetilisi andmeid tõlgendades tuleb silmas pidada mitmeid olulisi piiranguid.

Esiteks pärinevad praktiliselt kõik otsesed farmakokineetilised mõõtmised – sealhulgas aju läbitungimise kiirus, hinnangulised poolestusaegad ja metaboliitide identifitseerimine – rottidel läbi viidud uuringutest, milles kasutati radioaktiivselt märgistatud peptide. Nende tulemuste otsene ülekandmine inimeste farmakokineetikasse on seotud märkimisväärse ebakindlusega, kuna inimesed ja rottid võivad ühendeid erinevalt metaboliseerida.

Teiseks ei ole üheski avaldatud farmakokineetilises uuringus inimestel mõõdetud Semaxi kontsentratsioone veres kontrollitud tingimustes. See tähendab, et täpsed väärtused poolestusaegade, biosaadavuse protsendi ja jaotumismahu kohta – mis näitab, kui laialdaselt aine organismi kudedes levib – jäävad teadmata.

Kolmandaks, kuna Semaxi lagunemissaadused – HFPGP ja PGP – säilitavad oma bioloogilise aktiivsuse, alahindavad tavapärased farmakokineetilised hinnangud, mis põhinevad ainult emamolekuli kontsentratsioonidel, oluliselt tegelikku bioloogilist toimeaega. Ainult Semaxi mõõtmine veres annab ebatäieliku ülevaate farmakoloogiliste mõjude tegelikust kestusest.

Neljandaks viitavad manustamisviisist sõltuvad erinevused Semaxi toimes sellele, et ravimi farmakokineetiline käitumine erineb oluliselt nina kaudu, intratekaalselt ja naha alla manustamisel. Neid erinevusi ei ole avaldatud kirjanduses veel täielikult kirjeldatud.

Tulevased uuringud, milles kasutatakse kaasaegseid analüüsimeetodeid – nagu LC-MS/MS, mis on väga tundlik meetod spetsiifiliste molekulide mõõtmiseks bioloogilistes vedelikes – inimestel erinevate manustamisviiside korral, laiendaksid oluliselt teaduslikku arusaama Semaxi farmakokineetikast.

Vastutusest loobumine

Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul, teavitaval ja teaduslikul eesmärgil ning seda ei tohiks tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena ega väitena Semaxi tõhususe kohta mis tahes haiguse ravis. Semax on enamikus riikides, sealhulgas Ameerika Ühendriikides ja enamikus Euroopa riikides, endiselt uurimisravim ning seda ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt ühegi meditsiinilise haiguse ravimiseks heaks kiidetud. See on heaks kiidetud ja kliiniliselt kasutusel Venemaal ja mõnes Ida-Euroopa riigis. Enamik käesolevas artiklis esitatud tõendeid pärineb prekliinilistest loomkatsetest ja piiratud arvust kliinilistest uuringutest inimestel. Vaja on täiendavaid, hästi kavandatud kliinilisi uuringuid, et täpsemalt kindlaks teha Semaxi ohutust, tõhusust, toimemehhanisme ja pikaajalisi mõjusid inimestel. Iga inimene, kes kaalub mis tahes uuritavate peptiidide kasutamist, peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga.

Viited

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxi imendumise kineetika rottide ajusse ja veresse pärast selle intranasaalset manustamist. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF-i ja BDNF-i geeniekspressiooni ajalise dünaamika võrdlus rottide hipokampuses, frontaalkorteksis ja võrkkestas Semaxi toime all. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. ja Myasoedov, N. F. (2018). Semaxi mõju aju vaikimisi režiimi võrgustikule. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxi, ACTH 4–10 heptapeptiidi, seondumine roti eesaju basaalnukleuste plasmamembraanidega ja selle biolagunemine. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). ACTH(4-10) ja selle sünteetilise analoogi semaxi N-terminaalne lagundamine roti vereensüümide poolt. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Ühtlaselt triitiumiga märgistatud peptiidid ja nende in vivo ning in vitro biolagunemine. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A. ja Miasoedov, N. F. (2013). Lihtsate glüproliinide proteolüüs leutsiini aminopeptidaasi ning nina limast, ajumembraanidest ja rottide verest pärinevate ensüümide abil. Bioorganicheskaya Khimiya, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu. ja Miasoedov, N. F. (2011). Aminopeptidaaside poolt erinevate N-terminaalsete aminohapetega semaxi analoogide proteolüüs. Bioorganicheskaya Khimiya, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G. ja Attanasio, F. (2016). ACTH(4-10) sünteetilise analoogi Semaxi N-terminuse atsetüülimise mõju vase(II) ja tsingi(II) koordinatsioonile ning bioloogilistele omadustele. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V. ja Myasoedov, N. F. (2017). Sünakton ning sünteetiliste ja looduslike kortikotropiinide individuaalne aktiivsus. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Semaxi nootroopne ja analgeetiline toime erinevate manustamisviiside korral. I. M. Sechenovi nimeline Vene füsioloogiaajakiri, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Looduslikud ja hübriidsed („kimeerilised”) stabiilsed regulatoorsed glüproliinpeptiidid. Patofüsioloogia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, ACTH(4-10) analoog, millel on nootroopsed omadused, aktiveerib närilistel dopamiinergilisi ja serotoniinergilisi ajusüsteeme. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. ja Bobyreva, S. N. (2018). Semaxi tõhusus isheemilise insuldi erinevates staadiumides olevate patsientide ravis. S.S. Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootroopne adrenokortikotropiini analoog 4-10-semax (15 aastat kogemust selle väljatöötamisel ja uurimisel). I. P. Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Kroonilise Semaxi manustamise mõju valgetel rottidel uurimisaktiivsusele ja emotsionaalsele reaktsioonile. I. M. Sechenovi nimeline Vene füsioloogiaajakiri, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I. ja Myasoyedov, N. F. (2009). Fosfolipiidnanopartiklite kasutamine Semaxi resistentsuse suurendamiseks erinevates proteolüütilistes bioloogilistes keskkondades. Biological Sciences, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076