Mi a Semax farmakokinetikája?: felezési idő, biológiai hasznosulás és hatásidő

A farmakokinetika az a tudományterület, amely azt vizsgálja, mi történik egy anyaggal a szervezetben – hogyan szívódik fel, hová jut, hogyan bomlik le, és mennyi ideig marad aktív. A Semax esetében ez a kép bonyolultabb, mint a vérben eltöltött hatóidő egyszerű mérése.

A Semax egy szintetikus heptapeptid – hét aminosavból mesterségesen előállított lánc. Szerkezetét szándékosan úgy alakították ki, hogy ellenállóbb legyen a lebomlással szemben, mint annak a hormonnak a természetes fragmentje, amelyen alapult. A molekula végére egy rövid, három aminosavból álló farkot, az úgynevezett Pro-Gly-Pro-t adták hozzá, éppen azért, hogy meghosszabbítsák a peptid biológiai aktivitásának idejét a szervezetben.

A Semax viselkedésének teljes megértéséhez az idő múlásával a kutatók elemezték felszívódását, az agyba jutás sebességét, lebomlási mechanizmusait, a metabolikus termékek aktivitását és a hatások tényleges időtartamát. Mindezek az elemek egy jelentősen összetettebb farmakokinetikai profilt alkotnak, mint amit egyetlen féléletidőt meghatározó szám sugallna.

Meg kell jegyezni, hogy szinte az összes rendelkezésre álló farmakokinetikai adat állatkísérletekből származik – főként patkányokon végzett vizsgálatokból –, amelyekben radioaktívan jelölt peptidverziókat használtak a szervezetben történő útjának nyomon követésére. Közvetlen emberi farmakokinetikai mérések nagyon korlátozottak.

Hogyan szívódik fel a Semax és milyen gyorsan jut el az agyba?

A Semax orron keresztül történő beadás után rendkívül gyorsan jut el az agyba. Patkányokon végzett, radioaktívan jelölt peptidváltozatot alkalmazó vizsgálatokban az 50 mikrogramm/testtömeg-kilogramm dózisú orron át történő adagolás után már 2 perc elteltével kimutatható volt a Semax az agyszövetben [1]. Az agyba ilyen korai időpontban eljutó anyag körülbelül 80%-ja az érintetlen, eredeti Semax volt, nem pedig annak metabolikus fragmensei [1]. Ez megerősíti, hogy maga az anyamolekula – és nem csupán bomlástermékei – jut el gyorsan és jelentős mennyiségben az agyba.

Az or.

A Semax biológiai hatásainak gyorsasága megegyezik az agyba való villámgyors behatolásával. A neurotróf gének – az agysejtek növekedését és túlélését támogató fehérjék termeléséért felelős gének – aktivitásában bekövetkezett változások már 20 perccel az egyszeri orrspray adagolása után kimutathatók voltak patkányok hippokampuszában és frontális kérgében [2]. Egészséges önkénteseknél a „nyugalmi funkcionális MRI” agyi képalkotó vizsgálata – egy olyan technika, amely az agyi aktivitást a véráramlás változásain keresztül méri – már 5 és 20 perccel a Semax orrspray általi beadása után mérhető változásokat mutatott az agyi hálózatok aktivitásában [3]. Ez közvetlen emberi kutatási bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a Semax az orrspray általi beadást követő néhány percen belül aktiválja a központi idegrendszert.

1,5-2,5 óra

A Semax felezési ideje sértetlen molekulaként a biológiai folyadékokban viszonylag rövid – mint a legtöbb peptid esetében –, azonban a biológiai aktivitás teljes időtartama jóval ezen a ponton túl nyúlik. A felezési idő az az idő, amely alatt az anyag fele lebomlik vagy kiürül a szervezetből.

Patkány agysejtmembrán anyag jelenlétében végzett laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy a Semax sértetlen molekulájának felezési ideje meghaladta az egy órát [4]. Ez jelentősen hosszabb, mint sok természetes agyi jelzőpeptid esetében, amelyeket másodpercek vagy percek alatt lebonthatnak.

A kutatók a patkányok vérében és szérumában azonosították azokat az enzimeket, amelyek a Semax lebontásáért felelősek. Ezek közül a legfontosabbak az amino peptidázok – különösen érzékenyek a bestatin nevű vegyületre – és az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE). Ezek az enzimek felelősek a Semax vérben történő lebontásának többségéért [5]. A folyamat a molekula N-terminális végénél kezdődik – az aminosavlánc elején –, ahol az első két aminosavat, a metionint és a glutamátot szakítják le először, így köztes fragmenteket hozva létre, amelyek maguk is biológiailag aktívak maradnak [5].

Érdemes egy kulcsfontosságú tényt világosan kiemelni: emberi embereken végzett publikált farmakokinetikai vizsgálatok egyike sem állapította meg a szémák plazmaféléértékidejének pontos értékét. Az interneten nem szakmai forrásokban megadott értékek nem lektorált tudományos vizsgálatokból származnak, és óvatosan kell kezelni őket. Amit a publikált tudományos irodalom megerősít, az az, hogy az ép molekula viszonylag gyorsan lebomlik biológiai folyadékokban, fő bomlástermékei saját biológiai aktivitással rendelkeznek, és a szémák farmakológiai hatásának teljes időtartama lényegesen hosszabb, mint amit csak a szülő molekula eltávolítása sugallna.

Hogyan metabolizálódik a Semax?

A Semax főként lépcsőzetes folyamatban metabolizálódik – bomlik le –, amelyben az enzimek egymás után távolítják el az aminosavakat a lánc N-terminális végéről. Fontos, hogy ez a lebontás nem csupán a Semax inaktiválását jelenti. Ehelyett kisebb fragmentek sorozata keletkezik, amelyek mindegyike saját biológiai aktivitással rendelkezik.

A fő metabolikus út a következő: dipeptidil-amino-peptidázok és amino-peptidázok nevű enzimek először eltávolítják a szemenkét molekulából két N-terminális aminosavat – a metionint és a glutamátot. Ez létrehozza az 5 aminosavból álló HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro) fragmentumot, amely a fő lebomlási köztitermék. Az HFPGP ezután tovább bomlik egy 3 aminosavból álló PGP (Pro-Gly-Pro) fragmentummá, amely a fő végtermék [4], [6].

A radioaktívan jelölt Semax-szal végzett vizsgálatok megerősítették, hogy a HFPGP és a PGP a fő lebomlási termékek. A metabolitok képződésének mintázata kissé eltért az agy támogató sejtjei, a gliasejtek és a neuronok között, ami arra utal, hogy a különböző sejttípusok kissé eltérően dolgozzák fel a Semax-ot [6].

Patkányok orrnyálkahártyájában, agyi mikroszómák frakcióiban és vérben végzett összehasonlító vizsgálatok kimutatták, hogy a PGP C-terminális fragmentuma – a molekula farka – sokkal ellenállóbb az enzimatikus lebomlással szemben, mint az ACTH-ból származó N-terminális fragmentum. Ez azt jelenti, hogy az enzimatikus támadások főként a molekula elejét érik, míg a molekula hátsó része viszonylag stabil marad [7].

A kutatók a Semax módosított változatait is megvizsgálták, hogy megértsék, mi teszi érzékennyé a metabolikus lebomlásra. Az N-terminális metionin alaninnal, glicinnel vagy treoninnal történő helyettesítése olyan Semax analógokat eredményezett, amelyek ellenállóbbak voltak az enzimekkel szemben, mint az eredeti [8]. Ezenkívül az N-terminális végen acetilálás nevű kémiai módosítással rendelkező Semax változat – Ac-Semax néven ismert – megváltozott lebomlási mintázatot és más biológiai tulajdonságokat mutatott, bár nem javította a sejtek védelmét a réz által kiváltott toxicitással szemben [9].

A szinakton fogalma elengedhetetlen ahhoz, hogy megértsük, miért bír a Semax metabolizmusa farmakológiai jelentőséggel. A Semax-tól a HFPGP-n át a PGP-ig vezető metabolikus kaszkád nem egyszerű inaktiválódást jelent – hanem biológiailag aktív molekulák sorozatát hozza létre. Ezek mindegyike kölcsönhatásba lép az idegsejtek felületén található, egymást átfedő, de egymástól elkülönülő kötőhelyekkel [10]. Az összes vizsgált bomlástermék közül a HFPGP – az első és fő bomlástermék – mutatta a legerősebb képességet arra, hogy ugyanazokért a kötődési helyekért versengjen, mint az eredeti Semax-molekula [10]. Ez azt jelenti, hogy amikor a Semax-ot eltávolítják a szervezetből, első bomlásterméke hatékonyan átveszi annak hatását, meghosszabbítva ezzel a teljes farmakológiai hatástartamot.

Milyen a Semax biodostępność különböző alkalmazási módok esetén?

A biodostępibilitás azt határozza meg, hogy a beadott anyag mekkora része éri el a célt aktív formában. A Semax esetében az alkalmazás módja rendkívül fontos – nemcsak az agyba jutó mennyiség szempontjából, hanem azért is, hogy milyen hatásokat vált ki.

Az orrspray – orron keresztül történő bevitel – mind klinikailag standard, mind farmakokinetikailag a leghatékonyabb módszer a Semax agyba történő juttatására. Amint fentebb leírtuk, ez az út közvetlenül az agyba juttatja a Semax-ot a szaglóidegeken keresztül, teljesen megkerülve a véráramot.

A rendelkezésre álló irodalomban korlátozottak a szájon át történő és szubkután adagolás közötti közvetlen farmakokinetikai összehasonlítások kontrollált vizsgálatokban. Azonban a viselkedési és farmakodinámiás vizsgálatok – amelyek a vérszint helyett a tényleges hatásokat mérik – közvetett információt nyújtanak. Hasüregi injekció és orrspray összehasonlításával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az orrsprayként történő bevitel hatékonyabb volt a memóriafeladatok tanulásának javításában, míg hasüregi injekcióra volt szükség fájdalomcsillapító hatások kiváltásához, amelyeket orrsprayként történő bevitel nem ért el [11].

Az út-függő adagolási különbségek eltérő eloszlási mintákat sugallnak a szervezetben. Az orrba történő adagolás előnyben részesíti a magas agyi koncentrációkat, míg az injekció szélesebb szisztémás eloszlást eredményez, amely az agyon kívüli perifériás szöveteket és receptorokat is eléri [11]. A nazális Semax jobb kognitív hatásai az injekcióhoz képest összhangban vannak a gyors agyi penetrációval kapcsolatos adatokkal, amelyek az orrba történő adagolást követő 2 percen belül kimutatható agyi szinteket igazolnak [1].

Szájon át történő bevitel – Semax lenyelése – esetén egyetlen publikált farmakokinetikai vizsgálat sem elemezte annak felszívódását a gyomor-bél traktusból. Figyelembe véve, hogy a peptideket általában az emésztőenzimek gyorsan lebontják a gyomorban és a belekben, mielőtt azok felszívódhatnának, a sértetlen Semax molekula orális biológiai hozzáférhetősége valószínűleg elhanyagolható speciális védett kiszállítási rendszerek nélkül. A PGP C-terminális fragmentje mutathat némi ellenállást az emésztéssel szemben a peptidek ezen osztályának ismert stabilitása miatt, azonban ezt publikált vizsgálatok nem támasztják alá közvetlenül [12].

Meddig tartanak a Semax hatásai?

A Semax hatásának időtartama jelentősen eltér a mért hatástól függően. Néhány órától néhány napig, sőt, akár hetekig is terjedhet, az akut neurotranszmitter aktivitásbeli változásoktól a neurotróf jelátvitel és a génexpressziós változások által közvetített hatásokig.

A neurotranszmitter-hatások esetében az 5-HIAA – a szerotonin bomlásterméke, amely a szerotoninrendszer aktivitását tükrözi – a kiindulási értékhez képest körülbelül 180%-ig emelkedett maradt 1–4 órán át egy egyszeri Semax-injekció beadása után patkányokban [13]. Ez egy egyszeri adag beadása után több órán át fennmaradó, tartós neurokémiai hatásra utal.

A neurotróf hatások – a BDNF és NGF, az agysejtek növekedését és túlélését támogató fehérjék esetében – dinamikusabb képet mutatnak. A BDNF gén aktivitásának változásai már 20 perccel orrba történő beadást követően megjelentek patkányoknál, 90 perc múlva értek el jelentős szinteket, és az agykamra területén a beadást követő mintegy 8 óra múlva tértek vissza a kiindulási értékekhez. A frontális kéreg kissé eltérő időbeli mintázatot mutatott [2].

Azonban a BDNF hatásai nem érnek véget, amikor a BDNF szint visszaáll a kiindulási értékre. A BDNF a TrkB receptorának aktiválásával fejti ki hatását, ami aztán jelátviteli folyamatok sorozatát indítja el a sejten belül. Ezek a további jelátviteli folyamatok sokkal tovább tartanak, mint maga a megemelkedett BDNF szint.

Iszkémiás stroke után Semaxszal kezelt betegeknél a plazma BDNF-szintje a vizsgálat megfigyelési időszaka alatt emelkedett maradt, ami arra utal, hogy az ismételt adagolás tartós neurotróf emelkedést eredményez, nem pedig rövid ideig tartó csúcsok sorozatát [14]. Korábbi orosz klinikai szakirodalom arról is beszámolt, hogy a Semax hatása a kognitív funkciókra és az oxigénhiányos állapotokkal szembeni ellenállásra embereknél 20–24 órán át tartott egyetlen, 0,015–0,050 mg/kg dózisú intranazális adag után [15]. Ez a hatásidő jelentősen meghaladja azt, amit a vérben lévő, sértetlen molekula farmakokinetikája alapján várnánk, és a peptid közvetlen receptorinterakcióin túlmutató neurotróf és génmechanizmusokat tükröz.

Fel tud szívódni a Semax a szervezetbe rendszeres használat során?

Egyetlen publikált kutatás sem vizsgálta közvetlenül, hogy a Szemax felhalmozódik-e a szövetekben, vagy hogy a receptorai immunszegtelenednek-e – azaz idővel kevésbé reagálnak – rendszeres használat esetén. A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján azonban a Szemax nem tűnik olyan progresszív felhalmozódást okozónak, mint amit sok lassú eliminációjú, kis molekulatömegű gyógyszernél megfigyeltek.

Peptidként a Szemax gyors enzimaticus lebomlásnak van kitéve a biológiai folyadékokban. Ez a lebontási profil farmakokinetikailag valószínűtlennek teszi a szövetekben való jelentős felhalmozódását rendszeres alkalmazás esetén. Patkányokon végzett, 10-14 napos krónikus adagolási vizsgálatokban tartós és progresszív viselkedésbeli hatásokat figyeltek meg - beleértve a szorongás csökkenését és depresszióellenes hatást -, anélkül, hogy a tolerancia vagy a válasz idővel történő csökkenése bármilyen jele mutatkozott volna. A szerzők ezeket a tartós hatásokat a szerotonin rendszer fokozott aktiválásának és a BDNF tartós növekedésének tulajdonították [16].

Az agyvérzéses klinikai vizsgálatokban a Semax ismételt, két tíz napos kezelési ciklusban történő alkalmazása a megfigyelési időszak alatt emelkedett plazma BDNF-szintet tartott fenn, ami arra utal, hogy tartós farmakológiai hatásról van szó, nem pedig a receptorok deszenzibilizációjáról vagy a trófikus faktorok kimerüléséről [14].

A Semax foszfolipid nanorészecskékre alapozott készítményét is vizsgálták – egy olyan vivőrendszer, amely a peptidet kis zsír-molekulák veszik körül, védve azt a lebomlástól – az enzimatív lebomlással szembeni rezisztencia további meghosszabbításának stratégiájaként [17]. Ez a megközelítés elméletileg megváltoztathatná a farmakokinetikai profilt a lebomlás lassításával és az aktív Semax hosszabb ideig történő audulásával a szövetekben. Azonban eddig még nem publikáltak klinikai farmakokinetikai adatokat erre a készítményre vonatkozóan.

Általánosságban elmondható, hogy bár a kumulációra irányuló formális kutatások hiánya elismert korlát, a rendelkezésre álló funkcionális adatok nem utalnak progresszív kumulációra vagy tolerancia kialakulására rövid távú, rendszeres alkalmazás során.

A Semax farmakokinetikai vizsgálatainak kulcsfontosságú korlátai

A Semax elérhető farmakokinetikai adatainak értelmezésekor néhány fontos korlátozást kell szem előtt tartani.

Először is, szinte minden közvetlen farmakokinetikai mérés – beleértve a vér-agy gáton való átjutás sebességét, a becsült felezési időt és a metabolitok azonosítását – radioaktívan jelölt peptidekkel végzett patkánykísérletekből származik. Ezeknek az eredményeknek a humán farmakokinetikára való közvetlen átültetése jelentős bizonytalansággal jár, mivel az emberek és a patkányok eltérően dolgozhatják fel a vegyületeket.

Másodszor, embereken végzett publikált farmakokinetikai vizsgálatok nem mérték a Szemax vérkoncentrációját idővel, kontrollált körülmények között. Ez azt jelenti, hogy az emberi felezési idő pontos értékei, a biológiai hasznosulás százalékos aránya és a megoszlási térfogat – amely azt mérte, milyen széles körben terjed szét az anyag a test szöveteiben – ismeretlenek maradtak.

Harmadik ok, hogy mivel a Semax lebomlási termékei – a HFPGP és a PGP – saját biológiai aktivitással rendelkeznek, a kizárólag az anyamolekula koncentrációján alapuló hagyományos farmakokinetikai értékelések jelentősen alábecsülik a tényleges biológiai hatásidőt. Kizárólag a Semax vérben történő mérése nem ad teljes képet a farmakológiai hatások tényleges tartamáról.

Negyedikként, a beadási útvonaltól függően a Semax hatásaiban megfigyelhető eltérések arra utalnak, hogy farmakokinetikai viselkedése szignifikánsan eltér orron át, intraperitoneálisan és szubkután alkalmazva. Ezeket a különbségeket a publikált szakirodalomban még nem jellemezték teljes mértékben.

A Semax farmakokinetikájának tudományos megértését jelentősen bővítenék a jövőbeli, modern analitikai technikákkal – mint például az LC-MS/MS, amely a biológiai folyadékokban lévő specifikus molekulák nagymértékben érzékeny mérési módszere – végzett, különböző bevitelű emberek bevonásával zajló kutatások.

Jogi nyilatkozat

Jelen cikk kizárólag oktatási, tájékoztató és tudományos célokat szolgál, és nem értelmezhető orvosi tanácsadásként, diagnózisként, terápiás ajánlásként, illetve a Semax bármely betegség kezelésében való hatékonyságára vonatkozó állításként. A Semax a legtöbb országban, többek között az Egyesült Államokban és a legtöbb európai országban, továbbra is kísérleti gyógyszernek minősül, és sem az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) vagy az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) által semmilyen orvosi betegség kezelésére. Oroszországban és néhány kelet-európai országban engedélyezett és klinikailag alkalmazzák. A cikkben bemutatott bizonyítékok többsége állatkísérletekből és korlátozott számú, embereken végzett klinikai vizsgálatból származik. További, jól megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség a Semax biztonságosságának, hatékonyságának, hatásmechanizmusainak és hosszú távú hatásainak pontosabb meghatározásához emberekben. Mindenkinek, aki bármilyen kísérleti peptid alkalmazását fontolgatja, konzultálnia kell egy képzett egészségügyi szakemberrel.

Hivatkozások

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). A szemax agyba és patkányvérbe való behatolásának kinetikája intranazális beadás után. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Az NGF és BDNF génexpresszió ideiglenes dinamikájának összehasonlítása patkány hippokampuszában, frontális kéregében és retinájában a Semax hatása alatt. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Agy alapértelmezett hálózati állapota és a Szemax hatása. Kísérletes Biológiai és Orvosi Értesítő, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). A Semax, ACTH 4-10 heptapeptid kötődése a patkány elülső agyi bazális magjainak plazmamembránjához és lebomlása. Bioorganikus kémia, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). Az ACTH(4-10) és annak szintetikus analógja, a semax N-terminális degradációja patkány vér enzimek által. Biokémiai és Biofizikai Kutatási Közlemények, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Egyenletesen tríciummal jelölt peptidek, valamint in vivo és in vitro lebomlásuk. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Egyszerű gliprolinok proteolízise leucin-aminopeptidázzal és orrnyálkahártyából, agyhártyákból és patkányvérből származó enzimekkel. Bioorganicheskaya Khimiya, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). SzeMax analógok proteolízise különböző N-terminális aminosavakkal, aminopeptidázok által. Bioorganicsheskaya Khimiya, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Az N-terminális acetilezés hatása a Szemax, az ACTH(4-10) szintetikus analógjának réz(II) és cink(II) koordinációjára és biológiai tulajdonságaira. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Szynakton és szintetikus, valamint természetes kortikotropinok egyéni aktivitása. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). A szeduxon nootróp és fájdalomcsillapító hatása különböző alkalmazási módok után. Rossijszkij Fiziologicseszkij Zsurnyal im. I.M. Secsenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Természetes és hibrid („kimé­rai”) stabil szabályozó gliprolin peptidek. Patofiziológia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). A nootropikus tulajdonságokkal rendelkező ACTH(4-10) analóg Semax aktiválja a dopaminerg és szerotoninerg agyi rendszereket rágcsálóknál. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). A szemax hatékonysága az iszkémiás stroke különböző stádiumaiban lévő betegek kezelésében. A Sz. Sz. Korsakovról elnevezett Neurológiai és Pszichiátriai Zsebkönyv, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Egy nootropikum adrenokortikotropin analóg 4-10-szemax (tervezésének és tanulmányozásának 15 éves tapasztalata). A Legfelsőbb Idegrendszeri Tevékenység Zurnálja I. P. Pavlov nevére, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Krónikus Szemaks adagolás hatásai patkányok explorációs aktivitására és érzelmi reakcióira. Rosszijszkij Fiziologicseszkij Zsurnal imeni I.M. Secsenova, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). Foszfolipid nanorészecskék felhasználása a Szemax rezisztencia növelésére különböző proteolitikus biológiai közegekben. Doklady Biológiai Tudományok, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076