Növeli a Semax a BDNF-et?
A Semax következetesen és jelentősen növeli a BDNF expresszióját és ennek a fehérjének szintjét számos agyi régióban, kísérleti modellben és különböző beadási módokon keresztül. Ez teszi a BDNF növekedését az egyik legjobban dokumentált és leginkább megismételhető mechanizmusnak, amely a peptid neuroprotektív és pro-kognitív hatásai mögött áll.
Az agyi eredetű BDNF (brain-derived neurotrophic factor) egy olyan fehérje, amelyet az agy termel az idegsejtek jó állapotban tartása, növekedésük támogatása, az közöttük lévő kapcsolatok erősítése, valamint a károsodások és betegségek elleni védelem céljából. Az agy belső javító- és karbantartó fehérjéjeként gondolhatunk rá.
A Semax BDNF-et növelő hatásaira vonatkozó bizonyítékok magukban foglalnak laboratóriumi sejtkultúrákat, élő állati agyszövetet és klinikai emberi vizsgálatokat – így jön létre az egyik legerősebb bizonyítéklánc, amely bármely szintetikus peptid hatásmechanizmusához rendelkezésre áll. Részletesen vizsgálták a BDNF-növekedés nagyságát, az agy mely területeit érinti a hatás, és hogyan változik az idő múlásával – több mint egy évtizedes kutatás során. További következmények, mint például a TrkB nevű BDNF-receptor aktiválása, a szinaptikus plaszticitás javulása és mérhető kognitív előnyök, számos vizsgálatban közvetlenül kapcsolódtak ezekhez a neurotrófiai változásokhoz.
Mennyivel növeli a BDNF-et a Semax? Állatkísérletek bizonyítékai
A Semax által kiváltott BDNF-szint emelkedésének mértéke a szövet típusától, az agy területétől és a mért időponttól függ. Az állatkísérletekben dokumentált többszörös változások azonban jelentősek és farmakológiailag relevánsak.
Patkány gliasejt-tenyészetekben – az újszülött patkányok elülső agyának bazális részéből vett agyi támasztósejtek laboratóriumi kultúráiban – a Semax mindössze 30 perccel a beadást követően 8-szoros növekedést váltott ki a BDNF mRNS szintjében [1]. Ez az mRNS egy molekuláris utasítás, amelyet a sejtek fehérjék előállítására használnak. A 8-szoros növekedés azt jelenti, hogy a BDNF előállítására vonatkozó utasítások a normál szint nyolcszorosára nőttek. Ez az egyik leggyorsabb és legkifejezettebb hatás a neurotrófin gén aktiválására, amelyet valaha dokumentáltak bármilyen szintetikus szabályozó peptid esetében.
Patkányok élő hippokampusz-szövetében – a hippokampusz az agy tanulással és memóriával leginkább összefüggő területe – a testtömeg kilogrammonkénti 50 mikrogrammos Semax egyszeri intranazális adagja 1,4-szeres csúcsnövekedést váltott ki a BDNF fehérjeszintben. Ezenkívül 1,6-szeres növekedést eredményezett a TrkB tirozinfoszforilációban – egy kémiai módosulás, amely arra utal, hogy a BDNF-receptor aktiválódott és aktívan továbbítja a BDNF hatásait a sejten belül –, valamint a BDNF mRNS 3-szoros és a TrkB mRNS 2-szeres növekedését [2]. A molekuláris változásokat mérhető javulás kísérte a kondicionált elkerülő tanulásban – egy standard viselkedési teszt, amely az állatok memóriáját és tanulási képességét értékeli –, ami közvetlen kapcsolatot teremt a molekuláris változások és a tényleges funkcionális eredmények között [2].
A BDNF gén aktivitását több időponton követő kutatások összetettebb és dinamikusabb képet tártak fel. Patkó hipokampuszában a BDNF mRNS szintje az adagolás után 20 perccel rövid ideig csökkent, majd 90 perc után szignifikánsan emelkedett. A döntéshozatalért és az összetett gondolkodásért felelős agyi területen, a prefrontális kéregben az expresszió korán emelkedett, és ettől eltérő időbeli mintázatot követett. A szem hártyájában a BDNF expressziójának szignifikáns növekedését kifejezetten a 90 perces pontban figyelték meg [3]. A BDNF mRNS szintje a hipokampuszban körülbelül 90 perc után érte el a csúcsot, és körülbelül 8 óra elteltével tért vissza a kiindulási érték közelébe [4]. Azonban a TrkB receptor aktiválása által elindított utóhatások sokkal tovább tartanak a sejten belüli jelátviteli folyamatok révén, amelyek magát a BDNF-csúcsot is túlélik.
Az a vizsgálat, amely hat időpontban – 20 perc, 40 perc, 90 perc, 3 óra, 8 óra és 24 óra – követte a BDNF és NGF gének aktivitását, megerősítette, hogy a Semaxra adott neurotróf válasz nem egyszerű, állandó növekedés. Ez egy dinamikus, kétirányú szabályozás, amely eltér az agy különböző régiói és a két neurotróf gén között [3].
Patkányok sztrapacskaként modelben – ahol az agyat ellátó ér összehúzódott, hogy az iszkémiás stroke által okozott károsodást szimulálja – a szexmegerősítette a BDNF gén és annak TrkC receptorának aktivitását a blokkolás után 3 órával, valamint az NGF gén aktivitását 24 és 72 óra elteltével [5]. Ez a neurotrófin gének aktiválásának időbeli lefolyása az iszkémiás kontextusra szelektívként írható le – a szex hatása a neurotrófin gének aktivitására egyértelműbb és következetesebb volt a stroke-ban szenvedő állatoknál, mint az egészségeseknél. Ez azt sugallja, hogy a szex specifikusan erősíti az agy természetes neurotrófin válaszát sérülésre, ahelyett, hogy egyszerűen egy egyenletes, kontextustól független hatást váltana ki [5].
Alzheimer-kórkórkórmodellünkben a Semax és egy kapcsolódó származékja is javította a kognitív funkciókat viselkedéses tesztekben, és csökkentette az amiloid plakkok – az Alzheimer-kórban az agyban felhalmozódó rendellenes fehérje-lerakódások – számát a kéregben és a hippokampuszban [6]. Ezek a hatások összhangban vannak a BDNF által közvetített neuroprotekcióval, bár a vizsgálat nem mérte közvetlenül a BDNF-szinteket ebben a modellben. Parkinson-kór egérmodelljében MPTP neurotoxinnal – amely a Parkinson-kórra jellemzően elpusztítja a dopamintermelő neuronokat – a neurotoxin előtt beadott Semax csekély, de megbízható mértékben növelte a dopaminszinteket a striátumban. A szerzők ezt úgy értelmezték, hogy a Semax elsősorban az agy saját neurotróf faktorainak termelésének serkentésével hat, nem pedig közvetlen antioxidánsként [7], ami tovább támasztja alá a neurotróf faktorok indukcióját, mint az agy védelmének elsődleges mechanizmusát.
Növeli a Semax az emberi BDNF-et?
A Semax növeli a plazma BDNF szintjét stroke-os emberi betegeknél – azoknál, akiknél az agy vérellátását megzavaró, elzáródott ér okozott stroke-ot. Ez a legközvetlenebb klinikai bizonyíték arra, hogy az állatoknál megfigyelt neurotrphin-növelő mechanizmus embereknél is működik.
Egy agyi keringési zavar utáni 110 beteget bevonó vizsgálatban, akiket korai és késői rehabilitációs csoportokra osztottak, a Semax adagolása – a rehabilitáció megkezdésének időpontjától függetlenül – szignifikánsan növelte a plazma BDNF-szintjét, amely a megfigyelési időszak végéig emelkedett maradt [8]. A plazma BDNF a vér folyékony részében mért BDNF-re utal. A Semax-ot nem kapó betegeknél a magas BDNF-szint a rehabilitáció korai megkezdéséhez társult. A Semax azonban függetlenül emelte a BDNF-et, függetlenül a rehabilitáció idejétől [8].
Kulcsfontosságú, hogy a megemelkedett BDNF-szint pozitívan korrelált a Barthel-index pontszámának javulásával – ez az a standard klinikai eszköz, amellyel mérik, hogy egy személy képes-e önállóan elvégezni a mindennapi tevékenységeket, mint például a fürdés, öltözködés és járás –, valamint a motoros funkciók gyorsabb helyreállásával [8]. Ez közvetlen klinikai kapcsolatot teremt a Szemax által kiváltott BDNF-növekedés és az emberi betegeknél tapasztalható jelentős, valós funkcionális regeneráció között.
A Semax korábbi, 30 akut iszkémiás stroke-os betegnél végzett klinikai vizsgálata is neurológiai javulást és a sérült funkciók helyreállását mutatta, amit a kutatók részben az állatkutatásokban párhuzamosan bemutatott neurotrófok által közvetített neuroprotektív mechanizmusoknak tulajdonítottak [9]. Bár a plazma BDNF a BDNF agyi aktivitásának közvetett mérőszáma, annak növekedése és a funkcionális regeneráció eredményei közötti korreláció jelentős klinikai érvényességet biztosít az előzetes klinikai vizsgálatokban azonosított BDNF mechanizmusnak.
Hogyan befolyásolja a Semax az agyi BDNF-et a hippocampusban?
A Semax az agyi BDNF-re a génekre gyakorolt, időfüggő, kétfázisú szabályozási mintázaton keresztül hat, ami végül a BDNF fehérjeszint növekedéséhez és a TrkB receptor fokozott aktivációjához vezet. Amint fentebb leírtuk, a Semax egyszeri orrba történő adagolása 20 perc elteltével a BDNF mRNS korai, rövid csökkenését váltotta ki a hippokampuszban, amelyet 90 perc elteltével jelentős növekedés követett, az összhatás pedig a BDNF fehérjeszint mintegy 1,4-szeres növekedését eredményezte a hippokampuszban a csúcsponton [2], [3].
Az agyalapi mirigy specifikus BDNF szabályozása különösen fontos, tekintettel ezen agyi terület kulcsfontosságú szerepére a tanulásban, a memória konszolidációjában, a térbeli tájékozódásban – a térbeli tájékozódás és mozgás képessége –, valamint a stressz szabályozásában. E területeken a Semax kedvező hatásokat mutatott. Olyan egerek agyalapi mirigyének szöveteiben mért BDNF-szintek vizsgálatában, amelyek különböző kognitív profilokkal rendelkeztek, a Semax specifikusan növelte a BDNF-szinteket az agyalapi mirigyben azoknál az egereknél, amelyek kezdetben alacsony kognitív teljesítményt mutattak, míg a magas eredményeket elért egereknél nem változtatta meg a BDNF-szinteket [10]. Ez arra utal, hogy a Semax BDNF-növelő hatása előnyben részesíti a viszonylagos hiányállapotokat – ami azt jelenti, hogy akkor a legerősebb, ha a BDNF-szintek már alacsonyak –, ami jelentős következményekkel jár annak megértésére, hogy mikor és kinek valószínűsíthető leginkább a Semax által jelentős kognitív előnyök elérése.
Növeli a Semax az NGF-et?
A Semax növeli az idegnövekedési faktor (NGF) expresszióját – egy olyan fehérjét, amely kulcsfontosságú az idegsejtek túléléséhez és fenntartásához, különösen az agy memóriával és figyelemmel kapcsolatos területein. Hatásait számos agyi területen és kísérleti modellben dokumentálták, bár az NGF-szintek emelkedésének mértéke és időzítése eltér a BDNF-hez képest, és jelentősen változik az agyterület és a mért időpont függvényében.
Patkány proszocelulásos gliasejt-tenyészetekben a Semax 30 percen belül 5-szeresére növelte az NGF mRNS expresszióját, ami ezzel egyidejűleg egy drámaibb, 8-szoros BDNF-növekedéssel járt [1]. Patkányok élő agyszövetében, orr-nyálkahártyán keresztül történő Semax adagolást követően az NGF génexpresszió a hippokampuszban 90 perc alatt nőtt. A frontális kéregben azonban az NGF expresszió kezdetben csökkent, mielőtt visszatért volna a normál szintre [3]. Az NGF-re adott ez a regionálisan eltérő válasz – növekedés a hippokampuszban, de kezdeti csökkenés a frontális kéregben – tükrözi azt a komplex, regionálisan specifikus módot, ahogyan a Semax szabályozza a neurotróf rendszereket, és hangsúlyozza annak fontosságát, hogy a hatásokat az agy specifikus területeire vonatkoztatva elemezzük, ahelyett, hogy általános következtetéseket vonnánk le.
Melyik vizsgálatok mutatják, hogy a Semax növeli az NGF expresszióját?
A Semax által kiváltott NGF-változások legkidolgozottabb jellemzését olyan vizsgálatok nyújtották, amelyek több időponton és több agyterületen egyidejűleg követték a génexpressziót. Shadrin és munkatársai, az NGF és a BDNF időbeli dinamikáját elemző vizsgálata kimutatta, hogy a szemhártyaból származó NGF aktivitása viszonylag stabil maradt az alkalmazást követő korai időszakban, mielőtt végül növekedést mutatott volna, míg a hippocampális NGF, az eddigiekhez hasonlóan, kétszakaszos mintázatot mutatott a BDNF-hez képest [3].
Az agyi iszkémia kontextusában a Semax 24 és 72 órával az agy fő artériájának tartós elzáródása után fokozta az NGF gén aktivitását [5]. Ez a késleltetett NGF-válasz kiegészítette a korábbi BDNF-választ, és együtt tartós neurotrófikus támogatást nyújtott a kritikus stroke-regenerációs ablakban. Az a tény, hogy a BDNF korábban és drámaibban reagál, mint az NGF, tükrözheti az egyes géneket szabályozó eltérő belső mechanizmusokat, valamint a két neurotrófin potenciálisan eltérő funkcióit, amelyeket az agy akut, illetve hosszú távú védelmében töltenek be.
Patkány elülső agykamrájának bázikus részén – az acetilkolint termelő idegsejtek fő forrásán, amelyek a hippokampuszba és a kéregbe vetülnek – az orrba adott 50 mikrogramm/testsúlykilogramm dózisú Semax mérhető BDNF fehérjeszint-emelkedést váltott ki az adagolást követő 3 órán belül [11]. Az elülső agykamrák bázikus részének kolinerg neuronjai kritikus mértékben függenek az NGF-től a túlélésük érdekében. Ezek a neuronok is szenvedik a leginkább az Alzheimer-kórban. A Semax NGF-növelő hatása ezen a területen ezért különösen fontos a lehetséges pro-kognitív és demenciaellenes tulajdonságai szempontjából.
Hogyan hat a Semax az idegregenerációra?
Az idegregeneráció az a folyamat, amely során a sérült idegsejtek megjavulnak, regenerálják nyúlványaikat és újjáépítik elvesztett kapcsolataikat. A Semax elsősorban a BDNF és az NGF szintjének növelésével támogatja az idegregenerációt – ez a két fő neurotróf faktor, amelyek elősegítik a neuronok túlélését, az axonok növekedését (az idegsejtek kommunikációjára szolgáló hosszú nyúlványok regenerálódását) és a szinaptikus újrakapcsolódást sérülés után.
A gerincvelősérülés modelljében a Semax a funkcionális regenerációt támogatta a μ-opioid receptorokon – az olyan receptorokon, amelyekről ismertebb, hogy szerepet játszanak a fájdalomfeldolgozásban – keresztül, és az USP18 fehérjét magában foglaló celluláris mechanizmus révén, amely szabályozza a sérült sejtalkotórészek lebomlását és eltávolítását. Csökkentette a lizoszomális membránok – a sejt belső hulladékfeldolgozó rekeszeinek védő falai, amelyeknek a megrepedése további károsodást okoz – áteresztőképességét is. A funkcionális eredmények ebben a modellben javuló mozgási eredményeket, az elemzett járásminta normalizálódását, valamint jobb eredményeket a kiegyensúlyozó és koordinációs tesztekben foglaltak magukban [12].
SeMax sejt szinten növelte a neuroglia sejtek, az érbelleket alkotó sejtek és az őssejtek proliferációs aktivitását – azaz a sejtek osztódási és szaporodási ütemét – az agykamrák környékén, mind normál, mind pedig agyvérzés által érintett patkányokban [13]. Ezek a hatások közvetlenül támogatják az idegsérülést követő szövetjavító és regenerációs folyamatokat.
A látóideg betegségekkel – azokkal a rendellenességekkel, amelyek befolyásolják a látóideget, amely a szemtől az agyba továbbítja a vizuális jeleket – kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a Szemax jelentős javulást eredményezett a látásélességben, a látómező kiterjedésében, a szem elektromos érzékenységében és a látóideg mentén az elektromos jelek vezetésének sebességében az érbetegek, toxikus-allergiás és gyulladásos látóideg-betegségben szenvedő betegeknél [14]. Ezek az eredmények összhangban vannak a neurotrófiás támogatással és a látóideg rostjainak részleges regenerációjával. Ezek a klinikai vizsgálati tervek azonban nem tették lehetővé a végleges következtetéseket arról, hogy mely specifikus neurotrófiás mechanizmusok voltak felelősek, és az emberekben történő erősebb meghatározáshoz közvetlen neurotrófiás mérésekkel végzett kontrollált vizsgálatokra lenne szükség.
Támogatja a Semax a neuroplaszticitást?
A Semax több összehangolt mechanizmus révén serkenti a neuroplaszticitást, beleértve a BDNF és TrkB jelátvitel fokozását, a glutamaterg szinaptikus aktivitás erősítését, a rövidtávú szinaptikus plaszticitás modulációját és a neurotranszmisszióval kapcsolatos útvonalak génszintű aktiválását. A neuroplaszticitás az agy azon képessége, hogy átalakuljon – megerősítse az idegsejtek közötti hasznos kapcsolatokat, gyengítse a nem használt kapcsolatokat, és teljesen újakat hozzon létre válaszul a tanulásra, tapasztalatra vagy sérülésre.
A Semax által kiváltott BDNF/TrkB hippokampális rendszer aktiválása különösen fontos itt. A BDNF-TrkB jelzést az aktivitásfüggő szinaptikus plaszticitás fő szabályozójának tekintik – ami azt jelenti, hogy szabályozza, milyen hatékonyan erősödnek a szinapszisok ismétlődő aktivitásra válaszul. Ez a folyamat, amely hosszú távú szinaptikus potenciációnak (*long-term potentiation*, LTP) ismeretes, a tanulás és a memória kialakulásának alapjául szolgáló sejtes mechanizmus.
A hippocampus-szövetdarabokban – laboratóriumban tartott, élő hippocampus-szövet vékony metszeteiben – a Semax 1 mikromoláros koncentrációban szignifikánsan növelte a spontán intracelluláris kalcium-ingadozások gyakoriságát a CA1 mező piramissejtjeiben [15]. Az idegsejtek intracelluláris kalcium-ingadozásai a sejtes aktivitás és a szinaptikus kommunikáció közvetlen mutatói. E ingadozások növekedése összhangban van a hippocampus-hálózat fokozott izgathatóságával, ami a plaszticitási folyamatok alapját képezi.
Az egyes szinapszisok – az idegsejtek közötti kapcsolódási pontok – szintjén – az idegsejtek hosszú távú tenyésztése 10 és 100 mikromol koncentrációjú Semax-szal a spontán glutaminerg posztszinaptikus áramok gyakoriságát a kontrollszintekhez képest rendre 71,7%-re és 93,9%-re emelte a kontrollszintekhez képest [16]. A Semax emellett növelte a szinaptikus vezikulák felszabadulásának kvantitatív tartalmát – ami azt jelenti, hogy minden idegjel nagyobb mennyiségű neurotranszmitter felszabadulását eredményezte –, és a rövid távú plaszticitás paramétereit a preszinaptikus glutamát-felszabadulás hatékonyságának javulásával összhangban módosította [16]. Ezek az elektrofiziológiai felfedezések arra utalnak, hogy a Semax közvetlenül javítja az excitátoros szinaptikus átvitel hatékonyságát, ami az agy által a tanulás során végzett kapcsolatok megerősítésének sejtszintű alapját képezi.
Egészséges önkénteseken végzett szunnyadó funkcionális MRI agyi képalkotó vizsgálatok – amely a neuronális aktivitáshoz kapcsolódó véráramlás változásainak kimutatásával méri az agyi aktivitást – kimutatták, hogy a Semax, a placebohoz képest, mind 5, mind 20 perccel a bevétel után nagyobb aktivitás volumet eredményezett az alapértelmezett Mód Hálózat egy specifikus részén, az úgynevezett rostralis komponensben, amely a mediális prefrontális kéregben található [17]. Az alapértelmezett Mód Hálózat olyan agyi területek csoportja, amelyek belsőleg irányuló gondolkodás, önreflexió és a munkamemória során működnek együtt. Ez az eredmény közvetlen, emberi agyi képalkotó bizonyítékot szolgáltat a megváltozott agyi hálózat szervezettségére, amely a szinaptikus plaszticitás és az áramkörök szintjének módosulásával összhangban van.
Elősegíti a Semax az idegsejtek újraképződését (neurogenezist)?
A Semax promója a neurogenezist, a sejtproliferációs vizsgálatokból és újszülötteknek adott patkánymodellekből származó bizonyítékok alapján, amelyek a növekvő új neuronok termelését és az idegsejtek őssejtjeinek tevékenységének támogatását mutatják. A neurogenezis az az folyamat, amelyben az agy teljesen új idegsejteket termel. Bár sokáig azt hitték, hogy a felnőttek nem tudnak új neuronokat termelni, a kutatások kimutatták, hogy legalább két specifikus területen, a kamra melletti zónában és a hippocampus fogazott tekervényében új idegsejtek keletkezhetnek a felnőtt agyban.
Patkány agyvérzés modelljeiben a Semax fokozta a sejtproliferáció aktivitását a periventrikuláris zónában, amit hisztológiai – szövetminták mikroszkópos vizsgálata – elemzés is megerősített. Növelte a neuroglia sejtek és az éren belüli hámsejtek proliferációját is, támogatva ezzel a tágabb regeneratív környezetet a sérült agyban [13].
Patkány újszülötteken végzett kutatásokban a születést követő 7-11. napon beadott Semax injekciók fokozták az idegsejtek képződését a hippocampus fogazott tekervényében. A kifejlett állatokban megfigyelt, görcsre való hajlamosságra – pontosabban a hangos zajok által kiváltott rohamokra – gyakorolt hatás legalább részben ennek a korai hippocampális idegsejt képződésnek a fokozódásának volt tulajdonítható [18]. A sejtszaporodás közvetlen vizsgálata megerősítette, hogy az újszülöttkori Semax injekció mérhető változásokat okozott a sejtszaporodásban a hippocampus fogazott tekervényének régiójában, a hatás nagysága az állat genetikai hátterétől függően változott [19].
Ezek a neurogenezist elősegítő hatások mechanisztikusan megegyeznek a Semax által kiváltott BDNF-szint emelkedéssel, mivel a BDNF az egyik legerősebb ismert promótere a felnőttkori hippokampális neurogenezisnek. Ez a szubgranuláris zónában – a gyrus dentatus alatti rétegben – lévő neuronális őssejtek TrkB receptorainak aktiválásával fejti ki hatását, ami elősegíti azok szaporodását, érett neuronokká differenciálódását és hosszú távú túlélését.
Fiatal egerek katekolaminerg neuronjainak – a dopamint és norepinefrint termelő neuronoknak – vizsgálatában a Semax beadása modulálta ezeknek a neuronoknak a teljes számát a felnőtt köztiagyban. Ez arra utal, hogy a Semax korai expozíciója tartósan megváltoztathatja az agy bizonyos területeinek neuronális összetételét a fejlődési idegsejt-képződésre és a neuron túlélésére gyakorolt hatása révén [20].
Érdemes megjegyezni, hogy a Szeimaxszal kapcsolatos bizonyítékok többsége újszülött vagy traumás modellekből származik, nem pedig az egészséges felnőtt agy neurogenezisével kapcsolatos kutatásokból. Azt, hogy a Szeimax jelentősen fokozza-e az egészséges felnőtt emberek hippocampális neurogenezisét normál fiziológiai körülmények között, még nem vizsgálták közvetlenül.
Hogyan befolyásolja a Semax a tanulást és a memóriát sejtszinten?
SeMax sejt szinten több összehangolt mechanizmuson keresztül erősíti a tanulást és a memóriát: fokozza a hipokampális BDNF és TrkB jelzést, javítja a kolinerg neuronok működését és túlélését, erősíti a glutamaterg szinaptikus transzmissziót, modulálja a intracelluláris jelátviteli útvonalakat, valamint génexpressziós szinten aktiválja a neurokémiai átvitelhez kapcsolódó programokat.
A Semax által kiváltott BDNF-szint-változások és a kognitív eredmények közötti közvetlen összefüggést az mutatta ki, hogy azok az állatok, amelyek a legmagasabb BDNF és TrkB mRNS-szint emelkedést mutatták a hippokampuszban a Semax adagolása után, jelentősebb javulást mutattak a feltételes kerülő tanulásban is [2]. A passzív elkerülő teszten – egy másik standard memóriakonidazolációs teszten – az orrba adott Semax erősebb tanulási javulást váltott ki, mint a intraperitoneális injekció, azonos dózisok mellett. Ez összhangban van azzal, hogy az orrba adott gyógyszer magasabb koncentrációt juttat közvetlenül az agyba, és nagyobb BDNF-emelkedést vált ki a hippokampuszban [21].
A intracelluláris jelátvitel – vagyis a sejteken belüli molekuláris események láncolata – szintjén a Szemax megváltoztatta patkányok hippokampuszában a jelátviteli útvonalakban részt vevő gének aktivitását, befolyásolva számos kináz kaszkádot – a szinaptikus erősséget és a memóriakonszolidációt szabályozó intracelluláris jelátvivő enzimek láncolatát [22].
Prefrontális kéreg stroke modelli esetében a Semax krónikus orrspray-ben történő, napi 250 mikrogramm/testtömegkilogramm dózisban, hat napon át történő alkalmazása a kísérletileg kiváltott stroke után teljes mértékben visszaállította a térbeli tanulási képességet a Morris-féle vízilabirintusban – egy standard teszt, amelyben az állatoknak a környezeti jelzéseket kell használniuk egy rejtett platform megtalálásához egy víztartályban. Fontos, hogy ez az amnéziaellenes hatás – az emlékezethiány visszafordítása – a kezelés befejezése után is fennmaradt [23]. Ez arra utal, hogy a Semax tartós neuroplasztikus átalakulást – hosszan tartó strukturális és funkcionális változásokat az agyban – váltott ki, nem csupán rövid távú kognitív támogatást nyújtott.
A fehérjekifejezés-profilalkotási tanulmány – amely sok fehérje szintjét mérte egyszerre – patkány agyvérzés modelljében kimutatta, hogy a Semax fokozta a CREB aktivitását a subkortikális struktúrákban, beleértve az agyvérzés által érintett területet is [24]. A CREB egy transzkripciós faktor – egy fehérje, amely be- és kikapcsolja a géneket – és az a molekuláris kapcsolóként tartják számon, amely a legközvetlenebbül felelős a szinaptikus aktivitás memóriafoglalattá alakításáért a génexpresszió változtatásain keresztül. Ezzel egyidejűleg a Semax csökkentette az MMP-9, a c-Fos és az aktív JNK aktivitását – ezek gyulladással és sejtes stresszválaszokkal kapcsolatos fehérjék [24]. Ez a CREB aktiváció és a gyulladáscsökkentés kombinációja olyan molekuláris mintázatot mutat, amely erősen összhangban van a memóriakonszolidáció fokozásával és a neuroprotektív plaszticitással.
Feltehetőleg a Semax nem növeli az intelligenciát vagy az IQ-t.
Egyetlen publikált kutatás sem értékelte a Szemax hatását az IQ-eredményekre vagy az általános intelligenciát mérő mutatókra egészséges embereknél. Az intelligencia javítására vonatkozó állítások túlmutatnának a jelenlegi tudományos bizonyítékokon.
A kutatások valójában azt mutatják, hogy a Semax a kognitív funkciók konkrét területein javulást eredményez – beleértve a tanulási sebességet, a memóriakonszolidációt, a szelektív figyelmet és a munkamemóriát – állatmodellekben, valamint neurológiai betegségekben, mint például ischaemiás stroke és cerebrovaszkuláris elégtelenség esetén.
Egészséges önkénteseknél a Semax javította a memóriát és a figyelmet kognitív terhelés mellett. Egy 15 éves fejlődési időszakot felölelő áttekintés a nazális Semax szedése után javuló munkamemóriát és szelektív figyelmet mutatott mind egészséges egyéneknél extrém stressz vagy kognitív terhelés mellett, mind klinikai betegpopulációkban [25]. Egészséges egyéneknél megfigyelt nyugvó agyi képalkotó változások arra utalnak, hogy a Semax modulálja a funkcionális kapcsolódást – hogy az agy különböző területei milyen jól kommunikálnak egymással – a kognitív funkció szempontjából releváns hálózatokban [17]. A nyugalmi üzemmód hálózatában megfigyelt változások összhangban vannak a belső irányultságú gondolkodásra, az önmagával kapcsolatos feldolgozásra és a munkamemóriára gyakorolt hatásokkal.
Az, hogy ezek a mérhető javulások a specifikus kognitív területeken jelentős változásokkal járnak-e az általános kognitív képességekben vagy intelligenciában egészséges, normál kiindulási funkcióval rendelkező személyeknél, ismeretlen maradt, mivel ezt nem vizsgálták formálisan. Az állatokból származó rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a Semax kognitív előnyei leginkább kognitív kihívás, stressz, sérülés vagy kezdeti deficit esetén nyilvánvalóak – nem pedig a már optimális kognitív teljesítmény egyszerű fokozása révén. Ez összhangban van a BDNF-adatokkal, amelyek a kognitív deficitben szenvedő egereknél mutatnak preferenciális növekedést [10]. A megbízható tudományos válasz az, hogy a Semax valós és jól dokumentált hatást mutat a tanulásra, memóriára és figyelemre preklinikai modellekben és neurológiai betegségben szenvedő betegeknél – míg az, hogy szignifikánsan javítja-e a kognitív teljesítményt egészséges embereknél, normál kiindulási funkcióval, szigorú, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokat igényel, amelyek eddig nem jelentek meg.
Jogi nyilatkozat
Ez a cikk kizárólag oktatási, információs és tudományos jellegű, és nem minősül orvosi tanácsnak, diagnózisnak, terápiás ajánlásnak vagy a Szemax bármely állapot kezelésében való hatékonyságára vonatkozó állításnak. A Szemax a legtöbb országban, beleértve az Egyesült Államokat és a legtöbb európai országot, kutatási vegyületnek számít, és nem hagyta jóvá az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) vagy az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) semmilyen betegség kezelésére. Oroszországban és néhány kelet-európai országban engedélyezett és klinikailag alkalmazott. A cikkben bemutatott bizonyítékok többsége preklinikai állatkísérletekből, valamint korlátozott számú emberi klinikai vizsgálatból származik. További, jól megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség a Szemax biztonságosságának, hatékonyságának, hatásmechanizmusának és hosszú távú hatásainak pontosabb meghatározásához embereknél.
Hivatkozások
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Neurotrófin mRNS-ek gyors indukciója patkány gliasejt kultúrákban Semax, egy adrenokortikotrop hormon analóg által. Idegtudományi Levelek, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). A kognitív hatásokkal rendelkező ACTH(4-10) analóg Semax szabályozza a BDNF és trkB expresszióját a patkány hippokampuszában. Agykutatás, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Az NGF és BDNF génexpresszió átmeneti dinamikájának összehasonlítása patkány hippokampuszában, frontális kérgében és retinájában Szemax hatása alatt. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). A szemax hatása az agyból származó neurotróf faktor és az idegnövekedési faktor génexpressziójának átmeneti dinamikájára a patkány hippocampusában és frontális kérgében. Molekuláris Genetika, Mikrobiológia és Virológia, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). A Semax és a Pro-Gly-Pro aktiválja a neurotrófinok és receptor génjeik transzkripcióját az agyi ischaemia után. Sejt- és molekuláris neurobiológia, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). A Szemax peptid gyógyszer és származékának potenciálja a patológiás károsodások korrigálásában az Alzheimer-kór állatmodelljében. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolacheva, A. A., & Ugrumov, M. V. (2021). Egy nigrosztriatális dopaminerg axon degeneráció egérmodellje, mint eszköz a neuroprotektorok tesztelésére. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). A szemax hatékonysága az iszkémiás stroke különböző stádiumaiban szenvedő betegek kezelésében. A Sz. Sz. Korsakovról elnevezett Neurológiai és Pszichiátriai Zsebkönyv, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibatko, V. N., Zhuravleva, E. Yu., & Vanichkin, A. V. (1997). A szemax hatékonysága az agyi iszkémiás stroke akut szakaszában (klinikai és elektrofiziológiai vizsgálat). A Sz. Sz. Korsakovról elnevezett Neurológiai és Pszichiátriai folyóirat, 97(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A., & Kovalev, G. I. (2009). Nootropikumok hatása az egerek hippokampális és kortikális BDNF-szintjére, eltérő explorációs viselkedési hatékonyság mellett. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). A Semax, az adrenokortikotropin (4-10) analógja, specifikusan kötődik és növeli az agyból származó neurotróf faktor fehérje szintjét a patkányok bazális elülső agyában. Journal of Neurochemistry, 97(Suppl 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). A Semax peptid a μ-opioid receptor gén Oprm1-t célozza, hogy elősegítse a deubikvitinációt és a funkcionális helyreállítást nőstény egerekben gerincvelősérülés után. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). A Szemax és C-végi PGP peptidjének hatása patkány agysejtek morfológiájára és proliferációs aktivitására kísérletes iszkémia során: Pilot tanulmány. A Molekuláris Idegtudományok Folyóirata, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Új orosz gyógyszer, a Szemax terápiás hatásának értékelése látóideg-betegségekben. Vestnik Oftalmologii, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N. és Skrebitsky, V. G. (2025). A Szemax peptid, az ACTH(4-10) analóg hatása a patkány agyidegsejtek intracelluláris kalciumdinamikájára. Kísérletes Biológia és Orvostudomány Közleményei, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I., & Fedulova, S. A. (2015). A Semax peptid hatása az idegsejtek glutamáterg szinapszisainak szinaptikus aktivitására és rövid távú plaszticitására a dorsal gyökér dúct és a dorsal szarv neuronok együttes kultúrájában. Fiziologichnyi Zhurnal, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Agy alapértelmezett üzemmódú hálózatára gyakorolt hatások. Kísérletes Biológiai és Orvosi Értesítő, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timosenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revissin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., és Sukhih, G. T. (2009). Audiogén epilepszia egerekben különböző genotípusokkal, neonatális kezelések után, amelyek fokozzák az idegsejtek képződését a gyrus dentatusban. Kísérletes Biológiai és Orvosi Közlemények, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V. és Revishchin, A. V. (2009). A neuropeptid Szemax neonatális injekcióinak hatása a hippokampusz gyrus dentatus sejtproliferációjára két genotípusú patkányokban. Doklady Biológiai Tudományok, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Boyarshinova, O. S., Revishchin, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkin, L. I. (2004). Újszülött korban ACTH4-10 és annak származéka Semax adagolása fiatal laboratóriumi egereknél a felnőtt állatok diencephalonjában lévő katekolaminerg neuronok számának modulációját idézi elő. Doklady Biológiai Tudományok, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). A Szemax nootropikus és fájdalomcsillapító hatásai különböző beadási módok után. Rossijszkij Fiziologicseszkij Zsurnyal im. I.M. Secsenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). A szemax peptid által okozott expresszióváltozások a patkány hippocampuszon belüli intracelluláris jelátviteli útvonal génjeiben. Doklady Biokémia és Biofizika, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Szilacsev, D. N., Sram, Sz. I., Sakova, F. M., Romanova, G. A., & Mjaszedov, N. F. (2009). Térbeli emlékek kialakulása patkányoknál prefrontális kéreg iszkémiás károsodásával; ACTH(4-7) szintetikus analóg hatása. Idegtudomány és viselkedés-élettan, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A. & Dergunova, L. V. (2021). Az agyi fehérje expressziós profil megerősíti az ACTH(4-7)PGP peptid (Semax) protektív hatását egérkísérletekben agyi iszkémia-reperfúziós modellben. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Egy nootropikum adrenokortikotropin analóg, a 4-10-szemax (15 éves tervezési és kutatási tapasztalat). A Legfelsőbb Idegrendszeri Tevékenység Zurnálja I. P. Pavlov nevére, 47(2), 420–430. PMID: 9173745