Vai Semax palielina BDNF?
Semax konsekventi un ievērojami palielina BDNF ekspresiju un šī proteīna līmeni daudzos smadzeņu apgabalos, eksperimentālos modeļos un ar dažādām ievadīšanas metodēm. Tas padara BDNF pieaugumu par vienu no vislabāk dokumentētajiem un atkārtojamākajiem mehānismiem, kas pamato šī peptīda neiroprotektīvo un prokognitīvo iedarbību.
BDNF, jeb smadzeņu izcelsmes neirotrofiskais faktors, ir smadzeņu ražots proteīns, kas palīdz uzturēt neironus labā stāvoklī, atbalsta to augšanu, stiprina savstarpējos savienojumus un aizsargā pret bojājumiem un slimībām. To var uzskatīt par smadzeņu iekšējo remontējošo un uzturošo proteīnu.
Pierādījumi par Semax ietekmi, kas palielina BDNF, ietver šūnu audzētavas laboratorijā, dzīvus dzīvnieku smadzeņu audus un klīniskus pētījumus ar cilvēkiem, veidojot vienu no spēcīgākajām pierādījumu ķēdēm, kas pieejama jebkura sintētiska peptīda darbības mehānismam. Detalizēti ir izpētīts BDNF pieauguma apjoms, kuras smadzeņu apgabali tiek ietekmēti un kā tas mainās laika gaitā – vairāk nekā desmit gadu pētījumos. Turpmākās sekas, piemēram, ar BDNF saistītā receptora TrkB aktivizācija, sinaptiskās plastiskuma uzlabošana un mērāmi kognitīvi ieguvumi, ir tieši saistīti ar šīm neirotrofiskajām izmaiņām daudzos pētījumos.
Cik daudz Semax palielina BDNF? Pierādījumi no dzīvnieku pētījumiem
BDNF līmeņu pieaugums, ko izraisa Semax, ir atkarīgs no audu veida, smadzeņu apgabala un izmērītā laika. Tomēr dzīvnieku pētījumos dokumentētās reizes izmaiņas ir ievērojamas un farmakoloģiski nozīmīgas.
Žurku smadzeņu glijas šūnu kultūrās – laboratoriski audzētās šūnu paraugos, kas iegūti no jaundzimušu žurku priekšsmadzeņu bazālās daļas – Semax izraisīja BDNF mRNA līmeņa 8-kārtīgu pieaugumu tikai 30 minūšu laikā pēc ievadīšanas [1]. mRNA ir molekulāra instrukcija, ko šūnas izmanto proteīnu ražošanai. 8-kārtīgs pieaugums nozīmē, ka BDNF ražošanas instrukcijas pieauga līdz astoņām reizēm augstākam līmenim nekā parasti. Tas ir viens no ātrākajiem un visspilgtākajiem neirotrofiskā gēna aktivācijas efektiem, kas jebkad dokumentēti jebkādām sintētiskām regulējošām peptīdu vielām.
Žurkas hipokampa dzīvajos audos – hipokamps ir smadzeņu apgabals, kas visvairāk saistīts ar mācīšanos un atmiņu – viena intranazāla Semax deva 50 mikrogramu uz ķermeņa masas kilogramu izraisīja maksimālu BDNF proteīna līmeņa 1,4 reizes pieaugumu. Tāpat tika novērots TrkB tirozīna fosforilēšanās līmeņa pieaugums 1,6 reizes – ķīmiska izmaiņa, kas norāda, ka BDNF receptors tika aktivizēts un aktīvi nodod BDNF efektus šūnas iekšienē – kopā ar BDNF mRNA pieaugumu 3 reizes un TrkB mRNA pieaugumu 2 reizes [2]. Molekulārajām izmaiņām sekoja izmērāms uzlabojums nosacītās izvairīšanās apmācībā – standarta uzvedības testā, kas novērtē atmiņu un dzīvnieku mācīšanās spējas – tieši sasaistot molekulārās izmaiņas ar reāliem funkcionāliem rezultātiem [2].
BDNF gēna aktivitātes izpēte vairākos laika punktos atklāja sarežģītāku un dinamiskāku ainu. Žurku hipokampā BDNF mRNS līmenis īsi samazinājās 20 minūtes pēc ievadīšanas, pēc tam ievērojami pieauga 90 minūšu laikā. Pieres smadzeņu garozā, kas ir smadzeņu apgabals, kas atbild par lēmumu pieņemšanu un sarežģītu domāšanu, ekspresija agri palielinājās un sekoja citam laika modelim. Acs tīklenē būtisks BDNF ekspresijas pieaugums tika konstatēts tieši 90 minūšu punktā [3]. BDNF mRNS līmenis hipokampā sasniedza maksimumu apmēram 90 minūšu laikā un apmēram 8 stundu laikā atgriezās tuvu sākotnējām vērtībām [4]. Tomēr TrkB receptora aktivizēšanas izraisītās turpmākās sekas turpinās daudz ilgāk, izmantojot intracelulārus signālu ceļus, kas pārdzīvo pašu BDNF maksimumu.
Pētījums, kas sekoja BDNF un NGF gēnu aktivitātei sešos laika punktos – 20 minūtes, 40 minūtes, 90 minūtes, 3 stundas, 8 stundas un 24 stundas – apstiprināja, ka neirotrofīna atbilde uz Semax nav vienkāršs, pastāvīgs pieaugums. Tas ir dinamisks, divvirzienu regulējums, kas atšķiras starp smadzeņu reģioniem un starp abiem neirotrofīna gēniem [3].
Lapas traumu modelī — kur smadzenes apgādājošais asinsvads tika neatgriezeniski nosprostots, lai simulētu išēmisku insultu, — Semax pastiprināja BDNF gēna un tā receptora TrkC aktivitāti 3 stundas pēc nosprostošanās, bet NGF gēna aktivitāti 24 un 72 stundas pēc tam [5]. Šo neirotrofisko gēnu aktivācijas laika gaitas attīstību aprakstīja kā selektīvu išēmiskam kontekstam — Semax ietekme uz neirotrofisko gēnu aktivitāti bija izteiktāka un konsekventāk izraisīta insulta skartajiem dzīvniekiem nekā veseliem. Tas liecina, ka Semax specifiski pastiprina smadzeņu dabisko neirotrofisko atbildi uz traumu, nevis vienkārši izraisa vienotu efektu neatkarīgi no konteksta [5].
Savā Alcheimera slimības peles modelī gan Semax, gan saistītā atvasinātā viela uzlaboja kognitīvās funkcijas uzvedības testos un samazināja amiloida plākšņu skaitu – nepareizus proteīnu nogulsnes, kas uzkrājas smadzenēs Alcheimera slimības gadījumā – garozā un hipokampā [6]. Šie efekti ir saskaņā ar BDNF mediētu neiroprotekciju, lai arī šajā modelī netika tieši mērīti BDNF līmeņi. Parkinsona slimības peles modelī, izmantojot neirotoksīnu MPTP – kas iznīcina dopamīnu ražojošus neironus, radot Parkinsona slimībai līdzīgus stāvokļus –, Semax, ko ievadīja pirms neirotoksīna, mazliet, bet ticami palielināja dopamīna koncentrāciju striātā. Autori to interpretēja kā pierādījumu, ka Semax darbojas galvenokārt, stimulējot smadzenes pašas radīt neirotrofiskus faktorus, nevis kā tiešs antioksidants [7], kas vēl vairāk atbalsta neirotrofisku faktoru indukciju kā primāro mehānismu smadzeņu aizsardzībai.
Vai Semax palielina cilvēka BDNF?
Semax paaugstina BDNF līmeni plazmā pacientiem pēc išēmiska insulta — cilvēkiem, kuriem ir bijis insults, ko izraisījis nosprostots asinsvads, kas pārtrauc skābekļa piegādi smadzeņu daļai. Tas ir viskonkrētākais klīniskais pierādījums tam, ka pie dzīvniekiem novērotais neirotrofīnu līmeņa paaugstināšanās mehānisms notiek arī cilvēkiem.
Aptaujas, kurā tika pētīti 110 pacienti pēc išēmiska insulta, sadalīti agrīnās un vēlīnās rehabilitācijas grupās, rezultāti liecināja, ka Semax lietošana – neatkarīgi no rehabilitācijas uzsākšanas laika – būtiski palielināja plazmas BDNF līmeni, kas saglabājās paaugstināts visā novērošanas periodā [8]. Plazmas BDNF attiecas uz BDNF, ko mēra asins šķidrajā daļā. Pacientiem, kuri nesaņēma Semax, augsts BDNF līmenis bija saistīts ar agrīnu rehabilitācijas uzsākšanu. Tomēr Semax neatkarīgi paaugstināja BDNF neatkarīgi no rehabilitācijas laika [8].
Kopš tā laika, paaugstināts BDNF līmenis pozitīvi korelēja ar uzlabojušos rezultātu Bārthela skalā - standarta klīniskā instrumenta mērīšanai spēju veikt ikdienas dzīves aktivitātes, piemēram, peldēšanos, ģērbšanos un iešanu - un ātrāku motorisko funkciju atgūšanos [8]. Tas rada tiešu klīnisku saikni starp Semax izraisīto BDNF pieaugumu un nozīmīgu, reālu funkcionālu atjaunošanos cilvēku pacientiem.
Iepriekekšējais Semax klīniskais pētījums ar 30 pacientiem ar akūtu išēmisku insultu arī parādīja neiroloģisku uzlabošanos un bojāto funkciju atjaunošanos, ko pētnieki daļēji attiecināja uz neirotrofīnu mediētiem neiroprotektīviem mehānismiem, kas raksturoti paralēlos dzīvnieku pētījumos [9]. Lai gan plazmas BDNF ir netiešs BDNF aktivitātes mērījums pašās smadzenēs, korelācija starp tā pieaugumu un funkcionālās atveseļošanās rezultātiem sniedz ievērojamu klīnisko validāciju BDNF mehānismam, kas identificēts preklīniskajos pētījumos.
Kā Semax ietekmē BDNF hipokampā?
Semax ietekmē BDNF hipokampā, izmantojot divfāžu, laika atkarīgu gēnu regulācijas modeli, kas galu galā noved pie BDNF proteīna līmeņa paaugstināšanās un pastiprinātas TrkB receptora aktivācijas. Kā aprakstīts iepriekš, viena intranazālā Semax deva izraisīja īslaicīgu BDNF mRNA pazemināšanos hipokampā 20 minūšu laikā, kam sekoja būtisks pieaugums 90 minūšu laikā, kopējam neto efektam palielinot BDNF proteīna līmeni hipokampā apmēram 1,4 reizes pie maksimālā [2], [3].
BDNF regulācija, kas ir specifiska hipokampam, ir īpaši svarīga, ņemot vērā šīs smadzeņu daļas galveno lomu mācīšanās procesā, atmiņas konsolidācijā, telpiskajā navigācijā – spējā orientēties un pārvietoties telpā – un stresa regulācijā. Visās šajās jomās Semax ir parādījis labvēlīgu ietekmi. Pētījumos, kas mērīja BDNF līmeni dažādu kognitīvo spēju peļu hipokampa audos, Semax specifiski palielināja BDNF līmeni hipokampā pelēm, kurām sākotnēji bija zemi kognitīvie rādītāji, nemainot BDNF līmeni pelēm ar augstiem rādītājiem [10]. Tas liecina, ka Semax BDNF līmeni paaugstinošā ietekme darbojas preferenciāli uz relatīva trūkuma apstākļiem – tas ir, tai ir vislielākā ietekme, kad BDNF līmenis jau ir zems – kam ir būtiskas sekas izpratnei par to, kad un kam Semax visdrīzāk dos ievērojamu kognitīvu labumu.
Vai Semax palielina NGF?
Semax palielina nervu augšanas faktora (NGF) ekspresiju – proteīnu, kas ir būtisks nervu šūnu izdzīvošanai un uzturēšanai, īpaši smadzeņu apgabalos, kas saistīti ar atmiņu un uzmanību. Sekas ir dokumentētas daudzos smadzeņu apgabalos un eksperimentālos modeļos, lai gan NGF pieauguma apmērs un laiks atšķiras no BDNF un būtiski mainās atkarībā no smadzeņu apgabala un mērītā laika punkta.
Šūnu kultūrās no žurkas prosencefāla bazālās daivas Semax izraisīja NGF mRNA pieaugumu 5 reizes 30 minūšu laikā pēc ievadīšanas, un šis efekts sakrita ar dramatiskāku BDNF pieaugumu 8 reizes tajā pašā laika punktā [1]. Dzīvos žurku smadzeņu audos pēc Semax deguna ievadīšanas, NGF gēna aktivitāte hipokampā pieauga 90 minūšu punktā. Toties frontālajā garozā NGF ekspresija uzrādīja agrīnu kritumu pirms atgriešanās normālā līmenī [3]. Šī reģionāli atšķirīgā NGF atbildes reakcija – pieaugums hipokampā, bet agrīns kritums frontālajā garozā – atspoguļo Semax sarežģīto, reģionāli specifisko veidu, kādā tas regulē neirotrofiskās sistēmas, un uzsver, cik svarīgi ir analizēt efektus attiecībā uz konkrētiem smadzeņu apgabaliem, nevis izdarīt plašus, vispārīgus secinājumus.
Kādas pētījumi parāda, ka Semax palielina NGF ekspresiju?
Visdetalizētāko Semax izraisīto NGF izmaiņu raksturojumu sniedza pētījumi, kas vienlaikus vairākos laika punktos un vairākos smadzeņu apgabalos izsekoja gēnu aktivitāti. Shadrina un kolēģu pētījums, analizējot gan NGF, gan BDNF laika dinamiku, parādīja, ka NGF aktivitāte tīklenē saglabājās relatīvi stabila agrīnā periodā pēc ievadīšanas, pirms galu galā tika novērots pieaugums, savukārt hipokampālais NGF parādīja līdzīgu divfāzu modeli kā BDNF [3].
Smagas smadzeņu išēmijas gadījumā Semax pastiprināja NGF gēna aktivitāti 24 un 72 stundas pēc pastāvīgas galvenās smadzeņu artērijas bloķēšanas [5]. Šis aizkavētais NGF pieaugums papildināja agrāko BDNF atbildi, kopā nodrošinot ilgstošu neirotrofisko atbalsta signālu insulta atjaunošanās kritisko periodu laikā. Fakts, ka BDNF reaģē agrāk un dramatiskāk nekā NGF, varētu atspoguļot dažādus regulējošos mehānismus, kas kontrolē katru gēnu, un potenciāli dažādas funkcijas, ko abas neirotrofīnas pilda akūtas un ilgtermiņa smadzeņu aizsardzības gadījumā.
Žurkas priekšsmadzeņu pamata daļā – galvenajā avotā neirošūnu, kas ražo acetilholīnu un projicē uz hipokampu un garozu – deguna Semax 50 mikrogramu uz kilogramu ķermeņa masas izraisīja izmērāmu BDNF proteīna līmeņa pieaugumu 3 stundas pēc lietošanas [11]. Priekšsmadzeņu pamata daļas holinerģiskie neironi kritiski ir atkarīgi no NGF savai izdzīvošanai. Tie ir arī visvairāk skartie neironi Alcheimera slimībā. Tādējādi Semax efekts, kas palielina NGF šajā apgabalā, ir īpaši nozīmīgs tā potenciālo prokotognitīvo un pret demenci izraisošo īpašību dēļ.
Kā Semax ietekmē nervu atjaunošanos?
Nerve regeneration is a process in which damaged nerve cells repair themselves, regrow their extensions, and rebuild lost connections. Semax supports nerve regeneration primarily by increasing both BDNF and NGF – two major neurotrophic factors driving neuron survival, axon growth (regrowth of long extensions by which nerve cells communicate), and synaptic reconnection after injury.
Semax modelī ar ievainotu muguras smadzeni traumu veicināja funkcionālu atveseļošanos, iedarbojoties uz μ-opioīdu receptoriem – receptoru veidu, kas vairāk pazīstams savas lomas sāpju apstrādē –, un caur šūnu mehānismu, kurā iesaistīts proteīns USP18, kas regulē bojāto šūnu sastāvdaļu sadalīšanas un noņemšanas veidu. Tas arī samazināja lizosomālo membrānu caurlaidību – šūnu iekšējo atkritumu apstrādes nodalījumu aizsargājošās sienas, kuru plīsums rada turpmākus bojājumus. Funkcionālie rezultāti šajā modelī ietvēra kustību rādītāju uzlabošanos, spējas analizēt gaitas modeli normalizāciju un labākus rezultātus līdzsvara un koordinācijas testā [12].
Semaks šūnu līmenī palielināja neiroglijas šūnu, asinsvadu endotēlija šūnu un priekšējo šūnu proliferatīvo aktivitāti – tātad šūnu dalīšanās un pavairošanās ātrumu – gan normālos, gan insulta skartos žurku subventrikulārajā zonā [13]. Šie efekti tieši atbalsta audu atjaunošanās un reģenerācijas procesus, kas nepieciešami pēc nervu traumām.
Klīniskajos pētījumos par redzes nervu slimībām – stāvokļiem, kas ietekmē nervu, kurš pārraida redzes signālus no acs uz smadzenēm – Semax izraisīja ievērojamu redzes asuma uzlabošanos, redzes lauka paplašināšanos, acs elektrisko jutību un elektrisko signālu vadīšanas ātrumu pa redzes nervu pacientiem ar asinsvadu, toksiski alerģiskām un iekaisīgām redzes nervu slimībām [14]. Šie rezultāti ir saskaņā ar neirotrofisku atbalstu un daļēju redzes nerva šķiedru reģenerāciju. Tomēr šie klīnisko pētījumu projekti neļāva izdarīt galīgus secinājumus par to, kuri konkrētie neirotrofiskie mehānismi bija atbildīgi, un, lai stiprinātu šo saikni cilvēkiem, būtu nepieciešami kontrolēti pētījumi ar tiešiem neirotrofinu mērījumiem.
Vai Semax veicina neiroplastiskumu?
Semax veicina neiroplastiskumu, izmantojot vairākus savstarpēji saistītus mehānismus, tostarp palielinot BDNF un TrkB signalizāciju, stiprinot glutamaterģisko sinaptisko aktivitāti, modulējot īstermiņa sinaptisko plastiskumu un aktivizējot ar neirotransmisiju saistītos ceļus gēnu līmenī. Neiroplastiskums ir smadzeņu reorganizācijas spēja – efektīvu savienojumu stiprināšana starp nervu šūnām, neizmantoto savienojumu vājināšana un pilnīgi jaunu savienojumu veidošana atbildē uz mācīšanos, pieredzi vai traumu.
Šeit īpaši svarīga ir hipokampa BDNF/TrkB sistēmas aktivizācija ar Semax. BDNF-TrkB signalizācija tiek uzskatīta par galveno aktivitātē balstītas sinaptiskās plastiskuma regulatoru – tas nozīmē, ka tā kontrolē, cik efektīvi sinapses pastiprinās atbildes reakcijā uz atkārtotu darbību. Šis process, kas pazīstams kā ilgstoša sinaptiskā pastiprināšanās, ir šūnu mehānisms, kas visprecīzāk ir mācīšanās un atmiņas veidošanās pamatā.
Hipokampa audu paraugu šķēlumos – plānos dzīva hipokampa audu griezumos, kas uzturēti laboratorijā – 1 mikromola koncentrācijā Semax būtiski palielināja spontānu intrašūnu kalcija svārstību biežumu CA1 lauka piramidālās šūnu slānī [15]. Kalcija svārstības nervu šūnās ir tiešs šūnu aktivitātes un sinaptiskās komunikācijas rādītājs. Šo svārstību pieaugums atbilst hipokampa tīkla palielinātai uzbudināmībai, kas ir plastiskuma procesu pamatā.
Atsevišķu sinapšu līmenī – savienojuma vietās starp nervu šūnām – ilgstoša nervu šūnu kultivēšana ar Semax koncentrācijās 10 un 100 mikromoli palielināja spontāno glutamīnergisko postsinaptisko strāvu biežumu attiecīgi līdz 71,7% un 93,9% virs kontroles līmeņiem [16]. Semax palielināja arī sinaptisko pūslīšu izdalīšanās kvantu saturu — kas nozīmē, ka katrs nervu signāls izraisīja lielāka neirotransmitera daudzuma atbrīvošanu — un mainīja īstermiņa plastiskuma parametrus tādā veidā, kas atbilst presinaptiskās glutamāta atbrīvošanas efektivitātes uzlabojumam [16]. Šie elektrofizioloģiskie atklājumi liecina, ka Semax tieši uzlabo ekscitatoriskās sinaptiskās pārraides efektivitāti, kas ir smadzeņu savienojumu stiprināšanas šūnu līmeņa pamats mācīšanās procesā.
Veseliem brīvprātīgajiem, izmantojot atpūtas funkcionālo MRI smadzeņu attēlveidošanas pētījumus – metodi, kas mēra smadzeņu aktivitāti, nosakot neironu darbībai saistītās asins plūsmas izmaiņas – tika konstatēts, ka Semax izraisīja lielāku aktivitātes apjomu konkrētā smadzeņu noklusējuma tīkla daļā, ko sauc par rostrālo komponenti, kas atrodas mediālajā prefrontālajā garozā, salīdzinot ar placebo gan 5, gan 20 minūšu laikā pēc ievadīšanas [17]. Noklusējuma tīkls ir smadzeņu apgabalu grupa, kas sadarbojas iekšēji orientētas domāšanas, pašrefleksijas un darba atmiņas laikā. Šis atklājums sniedz tiešus neiroattēlveidošanas pierādījumus no cilvēku pētījumiem par izmainītu smadzeņu tīkla organizāciju, kas atbilst modificētai sinaptiskajai un shēmas līmeņa plastiskumam.
Vai Semax veicina neirogēzi?
Semax veicina neirogēzi, ko apliecina šūnu proliferācijas pētījumi un modeļi, kuros zāles tika ievadītas jaundzimušajiem, norādot uz tā spēju uzlabot jaunu neironu veidošanos un atbalstīt neironu priekšteču šūnu aktivitāti. Neirogēze ir process, kurā smadzenes rada pilnīgi jaunas nervu šūnas. Lai gan ilgu laiku tika uzskatīts, ka pieaugušie nevar veidot jaunus neironus, pētījumi ir parādījuši, ka jaunas nervu šūnas var veidoties vismaz divos specifiskos pieaugušo smadzeņu apgabalos: subventrikulārajā zonā un hipokampa dentātajā krokā.
Strokesettings modeļos Semax palielināja šūnu proliferācijas aktivitāti subventrikulārajā zonā, ko apstiprināja histoloģiskā analīze – audu paraugu mikroskopiskā izmeklēšana. Tas arī palielināja neirogliālo šūnu un asinsvadu endotēlija šūnu proliferāciju, veicinot plašāku reģeneratīvu vidi bojātās smadzenēs [13].
Žurku jaundzimuši pētījumos saņēma Semax injekcijas 7.–11. dienā pēc piedzimšanas, kas pastiprināja neirogēzi hipokampa zobainajā krokā. Efekti uz krampju jutīgumu – īpaši uz skaļu skaņu izraisītajiem krampjiem – pieaugušiem dzīvniekiem tika saistīti vismaz daļēji ar šo agrīnās hipokampa neirogēzes pastiprinājumu [18]. Tiešs šūnu proliferācijas pētījums apstiprināja, ka Semax jaundzimušajiem injicēšana izraisīja izmērāmas izmaiņas šūnu proliferācijā hipokampa zobainās krokas reģionā, turklāt efekta lielums atkarīgs no dzīvnieka ģenētiskās pamatnes [19].
Šie neiroģenēzi veicinošie efekti mehāniski atbilst Semax izraisītajam BDNF līmeņa paaugstinājumam, jo BDNF ir viens no spēcīgākajiem zināmajiem pieaugušo hipokampālās neiroģenēzes veicinātājiem. Tas darbojas, aktivizējot TrkB receptorus neironu cilmes šūnās subgranulārajā zonā – slānī tieši zem zobainā girusa – stimulējot to proliferāciju, diferenciāciju nobriestošos neironos un ilgtermiņa izdzīvošanu.
Pētījumos par kateholamīnerģiskajiem neironiem jaunām pelēm – neironiem, kas ražo dopamīnu un norepinefrīnu – Semax ievadīšana modulēja šo neironu kopējo skaitu pieaugušu vidussmadzeņu. Tas norāda, ka agrīna iedarbība uz Semax var pastāvīgi mainīt noteiktu smadzeņu apgabalu neironu sastāvu, ietekmējot attīstības neiroģenēzi un neironu izdzīvošanu [20].
Ir vērts atzīmēt, ka lielākā daļa pierādījumu par neirogēzi Semax attiecas uz jaunpienācējiem vai traumatiskiem modeļiem, nevis uz neirogēzes pētījumiem veselās pieaugušajās smadzenēs. Vai Semax būtiski pastiprina hipokampālo neirogēzi veseliem pieaugušiem cilvēkiem normālos fizioloģiskos apstākļos, vēl nav tieši pētīts.
Kā Semax ietekmē mācīšanos un atmiņu šūnu līmenī?
Šūnu līmenī Semax uzlabo mācīšanos un atmiņu, izmantojot vairākus vienotības mehānismus: hipokampālā BDNF un TrkB signālu pastiprināšanu, holīnerģisko neironu funkcijas un izdzīvošanas uzlabošanu, glutamaterģiskās sinaptiskās pārraides pastiprināšanu, intracelulāro signālu ceļu modulēšanu un gēnu līmenī saistīto neirotransmitēšanas programmu aktivizēšanu.
Tiešā saikne starp Semax izraisītajām BDNF izmaiņām un kognitīvajiem rezultātiem tika konstatēta, parādot, ka dzīvnieki ar vislielāko BDNF un TrkB mRNA pieaugumu hipokampā pēc Semax ievadīšanas arī uzrādīja vislielāko uzlabojumu pasīvajā izvairīšanās apmācībā [2]. Pasīvās izvairīšanās uzdevumā – citā standarta atmiņas konsolidācijas testā – deguna Semax izraisīja spēcīgāku apmācības uzlabošanos nekā intraperitoneāla injekcija līdzvērtīgās devās, kas atbilst tam, ka deguna ceļš nodrošina augstāku koncentrāciju tieši uz smadzenēm un stimulē lielāku BDNF pieaugumu hipokampā [21].
Šūnu iekšējās signālu pārraides līmenī – proti, molekulāro notikumu virknē, kas notiek šūnu iekšienē – Semax mainīja gēnu aktivitāti, kas iesaistīti žurku hipokampa signālu transdukcijas ceļos, ietekmējot daudzas kināžu kaskādes – enzīmu virknes, kas pārraida signālus šūnu iekšienē –, kas regulē sinaptisko stiprumu un atmiņas konsolidāciju [22].
Pri modeļos ar išemisko insultu garozā, hroniska deguna Semax deva 250 mikrogrami uz kilogramu ķermeņa masas dienā sešas dienas pēc eksperimentāli izraisīta insulta izraisīja pilnīgu telpiskās mācīšanās spēju atjaunošanos Morisa ūdens labirintā – standarta testā, kurā dzīvniekiem ir jāizmanto vides norādes, lai atrastu slēptu platformu ūdenī. Būtiski, ka šis pretamnestiskais efekts – atmiņas zuduma atgriešana – saglabājās ilgi pēc ārstēšanas kursa beigām [23]. Tas liecina, ka Semax izraisīja noturīgu neiroplastisku pārveidošanu – ilgstošas strukturālas un funkcionālas izmaiņas smadzenēs – nevis tikai īslaicīgu kognitīvu atbalstu.
Proteīnu ekspresijas profilēšanas pētījums – mērījums, kas vienlaicīgi nosaka daudzu proteīnu līmeni – insultu imitējošā modelī žurkām atklāja, ka Semax palielināja CREB aktivitāti subkortikālās struktūrās, tostarp insulta skartajā apgabalā [24]. CREB ir transkripcijas faktors – proteīns, kas ieslēdz un izslēdz gēnus – un to uzskata par molekulāro slēdzi, kas visvairāk tieši atbild par sinaptiskās aktivitātes pārveidošanu ilgtermiņa atmiņas uzglabāšanā, mainot gēnu ekspresiju. Tajā pašā laikā Semax samazināja MMP-9, c-Fos un aktīvā JNK aktivitāti – proteīnus, kas saistīti ar iekaisumu un šūnu reakcijām uz stresu [24]. Šī CREB aktivācijas kombinācija kopā ar iekaisuma supresiju veido molekulāro modeli, kas spēcīgi atbilst uzlabotai atmiņas konsolidācijai un neiroprotektīvajai plastiskumam.
Vai Semax var uzlabot intelektu vai palielināt IQ?
Nav publicētu pētījumu, kas būtu novērtējuši Semax ietekmi uz IQ rezultātiem vai vispārīgiem intelektuālo spēju mērījumiem veseliem cilvēkiem. Apgalvojumi par intelektuālo spēju uzlabošanos pārsniegtu to, ko attaisno pašreizējie zinātniskie pierādījumi.
Tas, ko pētījumi faktiski parāda, ir Semax uzlabojums konkrētās kognitīvās jomās – tostarp mācīšanās ātrumā, atmiņas konsolidācijā, selektīvajā uzmanībā un darba atmiņā – dzīvnieku modeļos un cilvēkiem ar neiroloģiskām slimībām, piemēram, išēmisku insultu un cerebrovaskulāru mazspēju.
Veseliem brīvprātīgajiem Semax uzlaboja atmiņu un uzmanību kognitīvās slodzes apstākļos. Pārskatā par 15 gadus ilgu attīstības periodu tika atzīmēta darba atmiņas un selektīvās uzmanības uzlabošanās pēc deguna Semax gan veseliem cilvēkiem ekstremāla stresa vai kognitīvās slodzes apstākļos, gan klīniskās pacientu populācijās [25]. Izmaiņas smadzeņu attēdos miera stāvoklī, kas novērotas veseliem cilvēkiem, liecina, ka Semax modulē funkcionālo savienojamību – cik labi dažādas smadzeņu daļas sazinās savā starpā – tīklos, kas ir svarīgi kognitīvajām funkcijām [17]. Novērotās izmaiņas noklusējuma režīma tīklā ir saskaņā ar efektiem uz iekšēji vērstu domāšanu, autoreferenciālu apstrādi un darba atmiņu.
Vai šie mērāmie uzlabojumi konkrētās kognitīvajās jomās rada nozīmīgas izmaiņas vispārējās kognitīvās spējās vai intelektā veseliem cilvēkiem ar normālu sākotnējo funkcionēšanu, joprojām nav zināms, jo tas nav oficiāli pētīts. Pieejamie dati dzīvnieku pētījumos liecina, ka Semax kognitīvie ieguvumi ir visizteiktākie kognitīvu izaicinājumu, stresa, traumu vai sākotnēju deficītu apstākļos, nevis vienkārši uzlabojot jau optimālus kognitīvos rezultātus. Tas ir saskaņā ar BDNF datiem, kas parāda priekšrocību palielināšanos kognitīvi deficītām pelēm [10]. Tomēr ticama zinātniska atbilde ir tāda, ka Semax parāda reālus un labi dokumentētus efektus uz mācīšanos, atmiņu un uzmanību preklīniskos modeļos un pacientiem ar neiroloģiskām slimībām – bet tas, vai tas būtiski uzlabo kognitīvos rezultātus veseliem cilvēkiem ar normālu sākotnējo funkcionēšanu, prasa stingrus, placebo kontrolētus klīniskos pētījumus, kas līdz šim nav publicēti.
Atruna
Šis raksts ir tikai didaktiskos un zinātniski informatīvos nolūkos, un to nedrīkst interpretēt kā medicīnisku padomu, diagnozi, ārstēšanas ieteikumu vai apgalvojumu par Semax efektivitāti jebkura stāvokļa ārstēšanā. Semax lielākajā daļā valstu, tostarp ASV un lielākajā daļā Eiropas valstu, joprojām ir pētniecības savienojums, un to nav apstiprinājusi Amerikas Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) vai Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) jebkura medicīniska stāvokļa ārstēšanai. Tas ir apstiprināts un klīniski lietošanā Krievijā un dažās Austrumeiropas valstīs. Lielākā daļa šajā rakstā sniegtās informācijas ir balstīta uz preklīniskiem dzīvnieku pētījumiem un ierobežotu skaitu klīnisko pētījumu ar cilvēkiem. Ir nepieciešami papildu, labi izstrādāti klīniskie pētījumi, lai precīzāk noteiktu Semax drošumu, efektivitāti, darbības mehānismus un ilgtermiņa ietekmi cilvēkiem.
Atsauces
[1] Šadrina, M. I., Doļotovs, O. V., Grivennikovs, I. A., Slominskis, P. A., Andrejeva, L. A., Inozemceva, L. S., Limborska, S. A., & Mjasojedovs, N. F. (2001). Ātra neirotrofisko mRNS indukcija žurku glia šūnu kultūrās ar Semax, adrenokortikotropā hormona analogu. Neirozinnes vēstules, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotovs, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analogs ar kognitīviem efektiem, regulē BDNF un trkB ekspresiju žurku hipokampā. Smadzeņu izpēte, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Šadrina, M., Kolomins, T., Agapova, T., Agniullins, J., Šrams, S., Slominskis, P., Lymborska, S., & Mjasoedovs, N. (2010). NGF un BDNF gēnu ekspresijas pagaidu dinamikas salīdzinājums žurku hipokampā, frontālajā garozā un tīklenē pēc Semax iedarbības. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Semaksa ietekme uz smadzeņu neirotrofiskā faktora un nervu augšanas faktora gēnu ekspresijas pagaidu dinamiku žurku hipokampā un frontālajā smadzeņu garozā. Molekulārā ģenētika, mikrobioloģija un virusoloģija, (3), 28.–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax un Pro-Gly-Pro aktivē neirotrofīnu un to receptoru gēnu transkripciju pēc cerebrālās išēmijas. Šūnu un molekulārā neirobioloģija, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radčenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostols, A. A., Mitkeviča, V. A., Andrejeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, J. V., Šmigerova, V. S., Solins, A. V., Korokins, M. V., Pokrovskis, M. V., Mjasojedovs, N. F., & Makarovs, A. A. (2025). Peptīdu zāļu Semax un tās atvasinājuma potenciāls patoloģisku traucējumu korekcijā Alcheimera slimības dzīvnieku modelī. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
Kolacheva, A. A., & Ugrumov, M. V. (2021). Peļu modelis nigrostriatalās dopamīnerģiskās aksonu deģenerācijas testēšanai. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusevs, E. I., Martynovs, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Semaksa efektivitāte ārstējot pacientus dažādos išēmiskā insulta posmos. Žurnāls "Nestervu slimību un psihiatrijas žurnāls", veltīts S.S. Korsakovam, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusevs, E. I., Skvorcova, V. I., Mjasoedovs, N. F., Nezavibatko, V. N., Žuravļeva, E. Ju., & Vaničkins, A. V. (1997). Semaksa efektivitāte išēmiskā hemisfēriskā insulta akūtajā periodā (klīnisks un elektrofizioloģisks pētījums). Žurnāls Neiroloģijas un psihiatrijas, 97. sējums(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A., & Kovalev, G. I. (2009). Nootropisko zāļu ietekme uz hipokampa un kortikālajiem BDNF līmeņiem pelēm ar atšķirīgu izziņas uzvedības efektivitāti. Eksperimentālā un klīniskā farmakoloģija, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotovs, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarevs, Yu. A., Kamenskis, A. A., Grivennikovs, I. A., Engele, J., & Mjasoedovs, N. F. (2006). Semax, adrenokortikotropā hormona (4-10) analogs, specifiski saistās un paaugstina uz smadzeņu atvasinātu neirotrofisko faktoru proteīna līmeni žurku bazālajā priekšējā smadzeņu daļā. Journal of Neurochemistry, 97(Suppl 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax peptīds mērķē uz μ opioīdu receptora gēnu Oprm1, lai veicinātu deubikvitināciju un funkcionālo atjaunošanos pēc muguras smadzeņu traumas žurķenēm. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavčanskis, V. V., Južakovs, V. V., Bocina, A. Ju., Skvorcova, V. I., Bonduko, L. N., Ciganova, M. G., Limborska, S. A., Mjasojedovs, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Semaksa un tā C-gala peptīda PGP ietekme uz žurku smadzeņu šūnu morfoloģiju un proliferācijas aktivitāti eksperimentālas išēmijas laikā: pilotpētījums. Molekulārās neirozinātnes žurnāls, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Poļunins, G. S., Nurijeva, S. M., Baiandins, D. L., Šeremets, N. L., & Andrejeva, L. A. (2000). Jauno Krievijas zāļu Semax terapeitiskā efekta novērtējums acu nervu slimībās. Vestnik Oftalmologii, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaevs, S. N., Šaronova, I. N., & Skrebickis, V. G. (2025).Introducing the effect of the peptide Semax, an ACTH(4-10) analogue, on intracellular calcium dynamics in rat brain neurons. INTRODUCING THE EFFECT OF PEPTIDE SEMAX, AN ACTH(4-10) ANALOGUE, ON INTRACELLULAR CALCIUM DYNAMICS IN RAT BRAIN NEURONS. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālā bioloģija un medicīna, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Šipšīna, M. S., Veselovskis, N. S., Mjasojedovs, N. F., Šrams, S. I., & Fedulova, S. A. (2015). Peptīda Semax ietekme uz sinaptisko aktivitāti un īstermiņa plastiskumu glutamaterģiskos sinapsēs kopkultūrās audzētos muguras sakņu gangliju un muguras smadzeņu aizmugurējo ragu neironos. Fiziologichnyi Zhurnal, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Semaksa ietekme uz smadzeņu noklusējuma tīklu. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālā biļetens, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Audiogēnā epilepsija pelēm ar atšķirīgiem genotipiem pēc neonatālām procedūrām, kas pastiprina neiroģenēzi dentāta girusā. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālās pārbaudes biļetens, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
Timosenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V., & Revishchin, A. V. (2009). Neiropeptīda Semax injekciju ietekme uz šūnu proliferāciju hipokampa dentate girusā divu genotipu žurkām. Doklady Bioloģiskās Zinātnes, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Bojaršinova, O. S., Reviščins, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkins, L. I. (2004). ACTH4-10 un tā analogu Semax lietošana jaundzimušiem peles kucēniem modē satur katekolaaminerģisko neironu skaitu pieaugušo dzīvnieku diencefālā. Doklady Bioloģijas Zinātnēs, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Mančenko, D. M., Glazova, N. Yu., Ļevickaja, N. G., Andrejeva, L. A., Kamentevs, A. A., & Mjasoedovs, N. F. (2010). Semaksa nootropiskā un pretsāpju iedarbība, ko novēro dažādos ievadīšanas veidos. Rossiyskij fiziologiskij žurnal imeni I.M. Sečenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Gēnu ekspresijas izmaiņas peļu hipokampā, ko izraisa peptīds semaks, kas iesaistīts intracelulārās signālmolekulu ceļā. Doklady Bioķīmijai un Biofizikai, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachevs, D. N., Šrams, S. I., Šakova, F. M., Romanova, G. A., & Mjasoedovs, N. F. (2009). Telpu atmiņas veidošanās peļu ar išēmiskiem bojājumiem prefrontālajā garozā; sintētiskā ACTH(4-7) analogu ietekme. Neirozinces un uzvedības fizioloģija, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchanskis, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakovs, V. V., Sevan'kajeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubskis, L. V., Myasoedovs, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Smadzeņu proteīnu ekspresijas profils apstiprina ACTH(4-7)PGP peptīda (Semax) aizsargājošo iedarbību cerebrālās išēmijas-reperfūzijas žurku modelī. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ašmarins, I. P., Nezavibat'ko, V. N., Miasoedovs, N. F., Kamenskis, A. A., Grivenņikovs, I. A., Ponomareva-Stepnaja, M. A., Andreeva, L. A., Kaplans, A. Ia., Košeļevs, V. B., & Rjasina, T. V. (1997). Nootropisks adrenokortikotropīna analogs 4-10-semax (15 gadu pieredze tā izstrādē un pētījumos). Žurnāls augstākās nervu darbības. I. P. Pavlova vārdā, 47(2), 420–430. PMID: 9173745