Ar „Semax“ padidina BDNF lygį?
„Semax“ nuosekliai ir žymiai padidina BDNF ekspresiją bei šio baltymo koncentraciją daugelyje smegenų sričių, eksperimentiniuose modeliuose ir taikant įvairius vartojimo būdus. Dėl to BDNF padidėjimas yra vienas iš geriausiai dokumentuotų ir labiausiai pakartojamų mechanizmų, lemiančių šio peptido neuroprotektyvinius ir kognityvinius poveikius.
BDNF, kitaip tariant, smegenų kilmės neurotrofinis faktorius, yra baltymas, kurį gamina smegenys, siekdamos išlaikyti nervines ląsteles geros būklės, skatinti jų augimą, stiprinti tarpusavio ryšius bei apsaugoti nuo pažeidimų ir ligų. Jį galima laikyti vidiniu smegenų atkūrimo ir priežiūros baltymu.
Įrodymai, kad „Semax“ didina BDNF lygį, apima laboratorinius ląstelių kultūrų tyrimus, gyvą gyvūnų smegenų audinį ir klinikinius tyrimus su žmonėmis – tai sudaro vieną iš tvirčiausių įrodymų grandinių, susijusių su bet kurio sintetinio peptido veikimo mechanizmu. Per daugiau nei dešimtmetį trukusius tyrimus buvo išsamiai ištirti BDNF padidėjimo dydžiai, smegenų sritys, kuriose pasireiškia šis poveikis, ir kaip jis kinta laikui bėgant. Tolimesnės pasekmės, tokios kaip BDNF receptoriaus, vadinamo TrkB, aktyvacija, sinapsinio lankstumo pagerėjimas ir išmatuojama kognityvinė nauda, daugelyje tyrimų buvo tiesiogiai susietos su šiais neurotrofinų sukeltais pokyčiais.
Kiek Semax padidina BDNF lygį? Gyvūnų tyrimų duomenys
Semax sukelto BDNF padidėjimo dydis priklauso nuo audinio tipo, smegenų srities ir matavimo laiko momento. Tačiau gyvūnų tyrimuose užfiksuoti daugkartiniai pokyčiai yra reikšmingi ir farmakologiškai svarbūs.
Žiurkių glijos ląstelių kultūrose – laboratorijoje neaugintose smegenų atraminių ląstelių mėginiuose, paimtuose iš naujagimių priekinės smegenų dalies bazinės dalies – Semax per vos 30 minučių nuo įvedimo sukėlė 8kartus padidėjo BDNF mRNR lygis vos per 30 minučių nuo įvedimo [1]. mRNR – tai molekulinė instrukcija, kurią ląstelės naudoja baltymų gamybai. 8 kartus padidėjęs lygis reiškia, kad BDNF gamybos instrukcijos padidėjo iki aštuoniskartinio normalaus lygio. Tai yra vienas iš greičiausių ir ryškiausių neurotrofininio geno aktyvacijos efektų, kada nors užfiksuotų bet kurio sintetinio reguliuojančio peptido atveju.
Gyvoje žiurkės hipokampo audinyje – hipokampas yra smegenų sritis, labiausiai susijusi su mokymusi ir atmintimi – vienkartinė 50 mikrogramų Semax dozė, įlašinama į nosį, skaičiuojant pagal kūno svorį, sukėlė 1,4 karto didesnį BDNF baltymo koncentracijos padidėjimą. Taip pat sukėlė 1,6 karto padidėjusį TrkB tirozino fosforilinimą – cheminį pokytį, rodantį, kad BDNF receptorius buvo aktyvuotas ir aktyviai perduoda BDNF poveikį ląstelės viduje – kartu su 3kartų padidėjimu BDNF mRNR ir 2 kartų padidėjimu TrkB mRNR [2]. Molekuliniai pokyčiai buvo lydimi išmatuojamo mokymosi pagerėjimo atliekant sąlyginio vengimo – standartiniame elgsenos teste, vertinančiame gyvūnų atmintį ir mokymosi gebėjimus – o tai tiesiogiai susieja molekulinius pokyčius su realiais funkciniais rezultatais [2].
Tyrimai, kuriuose buvo stebima BDNF geno aktyvumas įvairiais laiko momentais, atskleidė sudėtingesnį ir dinamiškesnį vaizdą. Žiurkės hipokampe BDNF mRNS lygis trumpam sumažėdavo praėjus 20 minučių po vaisto įvedimo, o po 90 minučių vėl žymiai padidėdavo. Priekinėje smegenų žievėje – smegenų srityje, atsakingoje už sprendimų priėmimą ir sudėtingą mąstymą – ekspresija padidėjo anksti ir sekė kitokiu laiko modeliu. Akių tinklainėje reikšmingas BDNF ekspresijos padidėjimas buvo nustatytas būtent 90-ąją minutę [3]. BDNF mRNS lygis hipokampe pasiekdavo maksimumą maždaug po 90 minučių ir grįždavo beveik prie pradinio lygio po maždaug 8 valandų [4]. Tačiau TrkB receptoriaus aktyvacijos sukelti paskesni poveikiai trunka žymiai ilgiau dėl intracelulinių signalizacijos procesų, kurie tęsiasi ir po paties BDNF pikio.
Tyrimas, kurio metu buvo stebima BDNF ir NGF genų aktyvumas šešiuose laiko taškuose – po 20 minučių, 40 minučių, 90 minučių, 3 valandos, 8 valandos ir 24 valandos – patvirtino, kad neurotrofinų reakcija į Semax nėra paprastas, pastovus padidėjimas. Tai dinamiškas, dvikryptis reguliavimas, kuris skiriasi tarp smegenų sričių ir tarp dviejų neurotrofinų genų [3].
Žiurkių insulto modelyje – kur smegenis aprūpinantis kraujagyslių kanalas buvo nuolat užblokuotas, siekiant imituoti išeminio insulto sukeltą pažeidimą – „Semax“ sustiprino BDNF geno ir jo receptoriaus TrkC aktyvumą praėjus 3 valandoms po užblokavimo, o NGF geno aktyvumą – praėjus 24 ir 72 valandoms [5]. Šis neurotrofinų genų aktyvacijos laiko eiga buvo apibūdinta kaip selektyvi nehemoraginio konteksto atžvilgiu – „Semax“ poveikis neurotrofinų genų aktyvumui buvo ryškesnis ir nuosekliau pasireiškė insulto ištiktų gyvūnų atveju nei sveikų. Tai leidžia manyti, kad „Semax“ specifiškai stiprina natūralų smegenų neurotrofininį atsaką į traumą, o ne tiesiog sukelia vienodą poveikį nepriklausomai nuo konteksto [5].
Alzheimerio ligos pelių modelyje tiek „Semax“, tiek su juo susijęs darinys pagerino kognityvines funkcijas elgesio testuose ir sumažino amiloidinių plokštelių skaičių – nenormalių baltymų sankaupų, susidarančių smegenyse sergant Alzhaimerio liga – žievėje ir hipokampe [6]. Šie rezultatai atitinka BDNF tarpininkaujamą neuroprotekciją, nors tyrime nebuvo tiesiogiai matuojami BDNF lygiai šiame modelyje. Pelės Parkinsono ligos modelyje, kuriame buvo naudojamas neurotoksinas MPTP – kuris naikina dopaminą gaminančius neuronus būdu, primenančiu Parkinsono ligą – „Semax“, duotas prieš neurotoksiną, nežymiai, bet patikimai padidino dopamino koncentraciją striatume. Autoriai tai interpretavo kaip įrodymą, kad „Semax“ veikia pirmiausia stimuliuodamas smegenų pačių gaminamų neurotrofinių veiksnių gamybą, o ne kaip tiesioginis antioksidantas [7], o tai dar labiau patvirtina neurotrofinių veiksnių indukciją kaip pagrindinį smegenų apsaugos mechanizmą.
Ar „Semax“ padidina BDNF lygį žmonėms?
„Semax“ padidina BDNF koncentraciją plazmoje žmonėms, patyrusiems išeminį insultą – tiems, kurių insultą sukėlė užsikimšęs kraujagyslių kanalas, nutraukęs deguonies tiekimą į tam tikrą smegenų dalį. Tai yra tiesioginis klinikinis įrodymas, kad neurotrofinų kiekį didinantis mechanizmas, stebimas gyvūnuose, pasireiškia ir žmonėms.
Tyrime, kuriame dalyvavo 110 pacientų, patyrusių išeminį insultą ir suskirstytų į ankstyvosios ir vėlyvosios reabilitacijos grupes, Semax vartojimas – nepriklausomai nuo reabilitacijos pradžios laiko – žymiai padidino BDNF koncentraciją plazmoje, kuri išliko padidėjusi per visą stebėjimo laikotarpį [8]. BDNF plazmoje reiškia BDNF, išmatuotą kraujo skysčioje dalyje. Pacientams, kuriems nebuvo skiriamas „Semax“, aukštas BDNF lygis buvo susijęs su ankstyvu reabilitacijos pradėjimu. Tačiau „Semax“ savarankiškai padidindavo BDNF lygį, nepriklausomai nuo reabilitacijos laiko [8].
Svarbiausia, padidėjęs BDNF lygis buvo teigiamai susijęs su geresniais rezultatais pagal Barthel skalę – standartinį klinikinį įrankį, vertinantį asmens gebėjimą savarankiškai atlikti kasdienes veiklas, tokias kaip maudymasis, apsirengimą ir ėjimą – bei su greitesniu motorinių funkcijų atsigavimu [8]. Tai nustato tiesioginį klinikinį ryšį tarp „Semax“ sukelto BDNF padidėjimo ir reikšmingos, realios funkcinės regeneracijos žmonių pacientams.
Ankstesnis „Semax“ klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 30 pacientų, patyrusių ūminį išeminį insultą, taip pat parodė neurologinę būklės pagerėjimą ir pažeistų funkcijų atkūrimą, ką tyrėjai iš dalies priskyrė neurotrofinų tarpininkaujamiems neuroprotektyviniams mechanizmams, aprašytiems lygiagrečiuose tyrimuose su gyvūnais [9]. Nors BDNF koncentracija plazmoje yra netiesioginis smegenų vidaus BDNF aktyvumo rodiklis, koreliacija tarp jo padidėjimo ir funkcinės regeneracijos rezultatų suteikia reikšmingą klinikinį patvirtinimą BDNF mechanizmui, nustatytam ikiklinikiniuose tyrimuose.
Kaip „Semax“ veikia BDNF hipokampe?
„Semax“ veikia BDNF hipokampe per dvifazį, nuo laiko priklausantį genų reguliavimo modelį, kuris galiausiai lemia BDNF baltymo koncentracijos padidėjimą ir sustiprintą TrkB receptoriaus aktyvaciją. Kaip aprašyta aukščiau, vienkartinė intranazalinė Semax dozė sukėlė trumpą ankstyvą BDNF mRNR kiekio sumažėjimą hipokampe po 20 minučių, po kurio po 90 minučių pasireiškė reikšmingas padidėjimas, o bendras grynasis efektas – apie 1,4kartų padidėjimą hipokampo BDNF baltymo koncentracijos pikiniu momentu [2], [3].
Hipokampui būdingas BDNF reguliavimas yra ypač svarbus, atsižvelgiant į šios smegenų srities lemiamą vaidmenį mokymosi procesuose, atminties įtvirtinime, erdvinėje navigacijoje – gebėjime orientuotis ir judėti erdvėje – bei streso reguliavime. Visose šiose srityse „Semax“ parodė teigiamą poveikį. Tyrimuose, kuriuose buvo matuojami BDNF lygiai pelių hipokampo audinyje, turinčių skirtingus kognityvinius profilius, „Semax“ specifiškai padidino BDNF lygį hipokampe tų pelių, kurios iš pradžių turėjo žemus kognityvinius rezultatus, nepakeisdamas BDNF lygio pelių, turinčių aukštus rezultatus [10]. Tai rodo, kad „Semax“ poveikis, didinantis BDNF, veikia pirmiausia esant santykiniam trūkumui – tai reiškia, kad jis daro didžiausią įtaką tada, kai BDNF lygis jau yra žemas – tai turi svarbių pasekmių siekiant suprasti, kada ir kam „Semax“ greičiausiai suteiks reikšmingą kognityvinę naudą.
Ar „Semax“ didina NGF kiekį?
„Semax“ padidina nervų augimo faktoriaus (NGF) ekspresiją – baltymo, kuris yra itin svarbus nervinių ląstelių išlikimui ir palaikymui, ypač smegenų srityse, susijusiose su atmintimi ir dėmesiu. Šie poveikiai užfiksuoti daugelyje smegenų sričių ir eksperimentinių modelių, nors NGF padidėjimo mastas ir trukmė skiriasi nuo BDNF rodiklių ir žymiai kinta priklausomai nuo smegenų srities bei matavimo laiko momento.
Žiurkių glijos ląstelių kultūrose, paimtose iš priekinio smegenų skyriaus bazinės dalies, Semax per 30 minučių nuo įvedimo sukėlė 5 kartus didesnį NGF mRNR kiekį, o šis poveikis pasireiškė kartu su dar ryškesniu 8kartų BDNF padidėjimu tuo pačiu laiko momentu [1]. Gyvoje žiurkių smegenų audinyje po „Semax“ įlašinimo į nosį NGF geno aktyvumas hipokampe padidėjo po 90 minučių. Tačiau priekinėje žievėje NGF ekspresija parodė ankstyvą sumažėjimą, prieš grįžtant į normalius lygius [3]. Ši regioniniu požiūriu skirtinga NGF reakcija – padidėjimas hipokampe, bet ankstyvas sumažėjimas priekinėje žievėje – atspindi sudėtingą, regionams būdingą būdą, kuriuo „Semax“ reguliuoja neurotrofinų sistemas, ir pabrėžia, kaip svarbu analizuoti poveikį atsižvelgiant į konkrečias smegenų sritis, o ne daryti plačias, apibendrintas išvadas.
Kokie tyrimai rodo, kad „Semax“ padidina NGF ekspresiją?
Išsamiausią Semax sukeliamų NGF pokyčių apibūdinimą pateikė tyrimai, kuriuose buvo stebimas genų aktyvumas daugelyje laiko taškų ir daugelyje smegenų sričių vienu metu. Shadrino ir bendradarbių tyrimas, kuriame buvo analizuojama tiek NGF, ir BDNF, parodė, kad NGF aktyvumas tinklainėje išliko santykinai stabilus ankstyvuoju laikotarpiu po vaisto įvedimo, kol galiausiai padidėjo, o hipokampo NGF parodė panašų dvifazį modelį kaip ir BDNF [3].
Smegenų išemijos sąlygomis „Semax“ sustiprino NGF geno aktyvumą praėjus 24 ir 72 valandoms po pagrindinės smegenų arterijos ilgalaikio užblokavimo [5]. Šis uždelstas NGF padidėjimas papildė ankstesnį BDNF atsaką, kartu užtikrindamas ilgalaikį neurotrofininį palaikymo signalą kritiniu insulto po insulto regeneracijos laikotarpiu. Tai, kad BDNF reaguoja anksčiau ir ryškiau nei NGF, gali atspindėti skirtingus vidinius reguliavimo mechanizmus, kontroliuojančius kiekvieną geną, bei galimas skirtingas šių dviejų neurotrofinų funkcijas užtikrinant smegenų apsaugą ūmios ir ilgalaikės būklės atvejais.
Žiurkės priekinės smegenų dalies bazinėje srityje – pagrindiniame acetilcholiną gaminančių nervinių ląstelių šaltinyje, kurių projekcijos nukreiptos į hipokampą ir žievę – per nosį įlašintas „Semax“ 50 mikrogramų dozė, skaičiuojant pagal kūno svorį, po 3 valandų nuo įlašinimo sukėlė išmatuojamą BDNF baltymo koncentracijos padidėjimą [11]. Priekinio smegenų skyriaus bazinės dalies cholinerginiai neuronai savo išlikimui yra kritiškai priklausomi nuo NGF. Tai taip pat yra neuronai, kurie labiausiai nukenčia sergant Alzhaimerio liga. Taigi „Semax“ poveikis, didinantis NGF koncentraciją šioje srityje, yra ypač svarbus atsižvelgiant į jo potencialias kognityvines ir demencijos prevencijos savybes.
Kaip „Semax“ veikia nervų regeneraciją?
Nervų regeneracija – tai procesas, kurio metu pažeistos nervų ląstelės atsistato, ataugina savo ataugas ir atkuria prarastus ryšius. „Semax“ skatina nervų regeneraciją visų pirma didindamas tiek BDNF, tiek NGF – dviejų pagrindinių neurotrofinių veiksnių, skatinančių neuronų išlikimą, aksonų augimą (ilgų ataugų, kuriomis nervinės ląstelės tarpusavyje bendrauja, ataugimą) ir sinapsinių ryšių atkūrimą po traumos.
Nugaros smegenų traumos modelyje „Semax“ skatino funkcinę regeneraciją, veikdamas μopioidų receptorius – receptorių tipą, labiau žinomą dėl savo vaidmens skausmo apdorojime – bei per ląstelinį mechanizmą, apimantį baltymą USP18, kuris reguliuoja pažeistų ląstelių komponentų skilimą ir pašalinimą. Jis taip pat mažino lizosomų membranų pralaidumą – tai yra ląstelių vidinių atliekų apdorojimo kompartimentų apsauginių sienelių, kurių plyšimas sukelia tolesnius pažeidimus. Funkciniai rezultatai šiame modelyje apėmė motorinių gebėjimų pagerėjimą, ėjimo modelio analizės normalizavimą ir geresnius pusiausvyros bei koordinacijos testo rezultatus [12].
Ląstelių lygmenyje „Semax“ padidino proliferacijos aktyvumą – t. y. ląstelių dalijimosi ir dauginimosi tempą – neuroglialinių ląstelių, kraujagyslių endotelio ląstelių ir progenitorinių ląstelių, esančių prie skilvelių zonoje, tiek normaliuose, tiek insulto paveiktuose žiurkių smegenyse [13]. Šie poveikiai tiesiogiai skatina audinių atsinaujinimo ir regeneracijos procesus, būtinus po nervų sistemos traumos.
Klinikiniuose regos nervo ligų tyrimuose – ligų, turinčių įtakos nervui, perduodančiam regos signalus iš akies į smegenis – „Semax“ sukėlė žymų regos aštrumo pagerėjimą, regos lauko išsiplėtimą, akies elektrinį jautrumą bei elektrinių signalų perdavimo greitį regos nervu pacientams, sergantiems kraujagyslių, toksinėmis-alerginėmis ir uždegiminėmis regos nervo ligomis [14]. Šie rezultatai atitinka neurotrofinų teikiamą paramą ir dalinę regos nervo skaidulų regeneraciją. Tačiau šie klinikinių tyrimų projektai neleido padaryti galutinių išvadų dėl to, kokie konkretūs neurotrofinų mechanizmai buvo atsakingi, o norint tvirčiau nustatyti šį ryšį žmonėse, reikėtų atlikti kontroliuojamus tyrimus su tiesioginiais neurotrofinų matavimais.
Ar „Semax“ skatina neuroplastiškumą?
Semax skatina neuroplastiškumą keliais tarpusavyje susijusiais mechanizmais, įskaitant BDNF ir TrkB signalizacijos stiprinimą, glutaminaterginės sinapsinės veiklos stiprinimą, trumpalaikės sinapsinės plastikos moduliavimą bei su neurotransmisija susijusių kelių aktyvaciją genų lygmenyje. Neuroplastika – tai smegenų gebėjimas reorganizuotis: stiprinti naudingus ryšius tarp nervinių ląstelių, silpninti nenaudojamus ir kurti visiškai naujus, reaguojant į mokymąsi, patirtį ar traumą.
Šiuo atveju ypač svarbi yra Semaxo sukelta hipokampo BDNF/TrkB sistemos aktyvacija. Manoma, kad BDNF-TrkB signalizacija yra pagrindinis aktyvumu priklausančio sinapsinio plastiškumo reguliatorius – tai reiškia, kad ji kontroliuoja, kaip veiksmingai sinapsės stiprėja reaguodamos į pasikartojančią veiklą. Šis procesas, žinomas kaip ilgalaikis sinapsinis sustiprinimas, yra ląstelinis mechanizmas, kuris labiausiai lemia mokymąsi ir atminties formavimąsi.
Hipokampo audinio gabaliukuose – plonuose gyvo hipokampo audinio pjūviuose, laikomuose laboratorijoje – 1 mikromolio koncentracijos „Semax“ reikšmingai padidino spontaniškų intracelulinių kalcio svyravimų dažnį CA1 srities piramidinio sluoksnio ląstelėse [15]. Kalcio svyravimai nervinių ląstelių viduje yra tiesioginis ląstelių aktyvumo ir sinapsinio bendravimo rodiklis. Šių svyravimų padidėjimas atitinka padidėjusį hipokampo tinklo sužadinamumą, kuris yra plastinių procesų pagrindas.
Atskirų sinapsų – nervinių ląstelių jungčių – lygmenyje – ilgalaikis nervinių ląstelių auginimas su Semaxu, kurio koncentracija buvo 10 ir 100 mikromolių, padidino spontaniškų glutaminaterginių postsinapsinių srovių dažnį atitinkamai iki 71,7% ir 93,9% virš kontrolinių lygių [16]. „Semax“ taip pat padidino sinapsinių pūslelių išsiskyrimo kvantinį kiekį – o tai reiškia, kad kiekvienas nervinis signalas sukeldavo didesnį neurotransmiterio išsiskyrimą – ir pakeitė trumpalaikio plastiškumo parametrus taip, kad pagerėjo presinapsinio glutaminato išsiskyrimo efektyvumas [16]. Šie elektrofiziologiniai atradimai rodo, kad „Semax“ tiesiogiai pagerina sužadinančios sinapsinės transliacijos efektyvumą, o tai yra ląstelinis pagrindas, kuriuo remiantis smegenys stiprina jungtis mokymosi metu.
Sveikų savanorių smegenų vaizdinimo tyrimas, atliktas naudojant ramybės būsenos funkcinį MRT – metodą, kuris matuoja smegenų aktyvumą, nustatydamas su nervinių ląstelių veikla susijusius kraujo tėkmės pokyčius – parodė, kad „Semax“ sukėlė didesnį aktyvumo tūrį tam tikroje numatytosios veiklos režimo tinklo dalyje, vadinamoje rostraline komponente, esančioje vidinėje kaktinės žievės dalyje, palyginti su placebu tiek po 5, tiek po 20 minučių nuo vaisto vartojimo [17]. Numatytasis režimo tinklas – tai smegenų sričių grupė, bendradarbiaujanti vykstant į vidų nukreiptam mąstymui, savirefleksijai ir darbiniai atminties procesams. Šis atradimas pateikia tiesioginius neurovaizdinių tyrimų įrodymus, gautus iš tyrimų su žmonėmis, apie pakitusią smegenų tinklo organizaciją, atitinkančią modifikuotą sinapsinį ir grandinių lygmens plastiškumą.
Ar „Semax“ skatina neurogenezę?
Semax skatina neurogenezę; tai patvirtina ląstelių proliferacijos tyrimų duomenys ir naujagimiams skiriamo preparato modelių rezultatai, rodančios jo gebėjimą stiprinti naujų neuronų gamybą ir skatinti neuroninių progenitorinių ląstelių aktyvumą. Neurogenezė – tai procesas, kurio metu smegenys gamina visiškai naujas nervines ląsteles. Nors ilgą laiką buvo manoma, kad suaugusieji negali gaminti naujų neuronų, tyrimai parodė, kad naujos nervinės ląstelės gali susidaryti bent dviejose specifinėse suaugusiojo smegenų srityse: priešventrinėje zonoje ir hipokampo dantytojoje vingyje.
Žiurkių insulto modeliuose „Semax“ padidino ląstelių proliferacijos aktyvumą prieširdinėje zonoje, ką patvirtino histologinė analizė – mikroskopinis audinių mėginių tyrimas. Jis taip pat padidino neuroglialinių ląstelių ir kraujagyslių endotelio ląstelių proliferaciją, taip skatindamas platesnę regeneracinę aplinką pažeistame smegenų audinyje [13].
Tyrimuose su naujagimiais žiurkėnais „Semax“ injekcijos, skirtos 7–11 dieną po gimimo, sustiprino neurogenezę hipokampo dantytojo vingio srityje. Poveikis traukulių jautrumui – konkrečiai, traukulių, kuriuos sukelia garsūs garsai – stebėtas suaugusiuose gyvūnuose, buvo priskirtas bent iš dalies šiam ankstyvos hipokampo neurogenezės sustiprėjimui [18]. Tiesioginis ląstelių proliferacijos tyrimas patvirtino, kad Semax injekcija naujagimiams sukėlė išmatuojamus ląstelių proliferacijos pokyčius hipokampo dantytojo vingio srityje, o poveikio dydis priklausė nuo gyvūno genetinio pagrindo [19].
Šie neurogenezę skatinantys poveikiai mechanizmo požiūriu atitinka Semax sukeliamą BDNF padidėjimą, nes BDNF yra vienas iš galingiausių žinomų suaugusiųjų hipokampo neurogenezės skatintojų. Jis veikia aktyvuodamas TrkB receptorius neuroninėse kamieninėse ląstelėse subgranulinėje zonoje – sluoksnyje, esančiame tiesiai po dantytuoju vingiu – skatindamas jų proliferaciją, diferenciaciją į subrendusius neuronus ir ilgalaikį išlikimą.
Atliekant tyrimus su jaunų pelių katecholaminerginiais neuronais – dopaminą ir norepinefriną gaminančiais neuronais – Semax vartojimas moduliavo bendrą šių neuronų skaičių suaugusių pelių tarpsmegenyje. Tai rodo, kad ankstyvas Semax poveikis gali ilgam pakeisti tam tikrų smegenų sričių neuronų sudėtį, veikdamas vystymosi neurogenezę ir neuronų išlikimą [20].
Verta pažymėti, kad didžioji dalis įrodymų apie Semax poveikį neurogenezei yra gauta iš naujagimių ar traumų modelių, o ne iš neurogenezės tyrimų sveikame suaugusiojo smegenyse. Ar „Semax“ žymiai sustiprina hipokampo neurogenezę sveikų suaugusių žmonių smegenyse normaliomis fiziologinėmis sąlygomis, dar nebuvo tiesiogiai ištirta.
Kaip „Semax“ veikia mokymąsi ir atmintį ląstelių lygmeniu?
Ląstelių lygmenyje „Semax“ stiprina mokymąsi ir atmintį per keletą tarpusavyje susijusių mechanizmų: padidindamas BDNF ir TrkB signalizaciją hipokampe, gerindamas cholinerginių neuronų funkciją ir išgyvenimą, stiprindamas glutaminerginę sinapsinę transmisiją, moduliuodamas intracelulinius signalizacijos kelius ir aktyvuodamas genų lygmenyje su neurotransmisija susijusias programas.
Tiesioginis ryšys tarp „Semax“ sukeliamų BDNF pokyčių ir kognityvinių rezultatų buvo nustatytas įrodžius, kad gyvūnai, kurių hipokampe po Semaxo įvedimo buvo užfiksuotas didžiausias BDNF ir TrkB mRNS padidėjimas, taip pat parodė didžiausią pažangą sąlyginio vengimo užduotyje [2]. Atliekant pasyvaus vengimo užduotį – kitą standartinį atminties konsolidacijos testą – per nosį įvedus Semax pasiekta didesnė mokymosi pažanga nei injekcijos į pilvaplėvę atveju, vartojant lygiavertes dozes, kas atitinka tai, kad per nosį vartojant vaistą didesnės koncentracijos patenka tiesiai į smegenis ir skatina didesnį BDNF padidėjimą hipokampe [21].
Ląstelių vidaus signalų perdavimo lygmenyje – t. y. molekulių reakcijų grandinėje, vykstančioje ląstelių viduje – „Semax“ pakeitė genų, dalyvaujančių signalų perdavimo keliuose žiurkės hipokampe, aktyvumą, paveikdamas daugelį kinazų kaskadų – fermentų grandinių, perduodančių signalus ląstelėse – kurios reguliuoja sinapsinį stiprumą ir atminties konsolidaciją [22].
Priekinės smegenų žievės insulto modelyje ilgalaikis Semax vartojimas per nosį, skiriant 250 mikrogramų vienam kilogramui kūno svorio per dieną šešias dienas po eksperimentiniu būdu sukelto insulto, lėmė visišką erdvinio mokymosi gebėjimų atkūrimą Morriso vandens labirinte – standartiniame teste, kuriame gyvūnai turi naudotis aplinkos užuominomis, kad surastų paslėptą platformą vandens rezervuare. Svarbu tai, kad šis antiamnestinis poveikis – atminties praradimo atstatymas – išsilaikė ilgą laiką po gydymo kurso pabaigos [23]. Tai leidžia manyti, kad „Semax“ sukėlė ilgalaikę neuroplastinę pertvarką – ilgalaikius struktūrinius ir funkcinius smegenų pokyčius – o ne tik suteikė trumpalaikę kognityvinę pagalbą.
Baltyminių ekspresijos profiliavimo tyrimas – kurio metu vienu metu matuojami daugelio baltymų lygiai – žiurkių insulto modelyje parodė, kad Semax padidino CREB aktyvumą pakortiniuose struktūrose, įskaitant insulto paveiktą sritį [24]. CREB yra transkripcijos faktorius – baltymas, įjungiantis ir išjungiantis genus – ir laikomas molekuliniu jungikliu, labiausiai tiesiogiai atsakingu už sinapsinės veiklos transformavimą į ilgalaikį atminties saugojimą per genų ekspresijos pokyčius. Tuo pačiu metu „Semax“ sumažino MMP-9, c-Fos ir aktyvaus JNK aktyvumą – baltymų, susijusių su uždegimu ir ląstelių reakcijomis į stresą [24]. Šis CREB aktyvacijos ir uždegimo slopinimo derinys atspindi molekulinį modelį, kuris glaudžiai siejasi su sustiprinta atminties konsolidacija ir neuroprotektyviu plastiniu pritaikymu.
Ar „Semax“ gali pagerinti intelektą arba padidinti IQ?
Nė viename paskelbtame tyrime nebuvo vertinamas „Semax“ poveikis sveikų žmonių IQ rezultatams ar bendriems intelekto rodikliams. Tvirtinimai apie intelekto pagerėjimą viršytų tai, ką pagrindžia dabartiniai moksliniai įrodymai.
Tyrimai iš tikrųjų rodo, kad „Semax“ gerina konkrečias kognityvines sritis – įskaitant mokymosi greitį, atminties įtvirtinimą, selektyvų dėmesį ir darbinę atmintį – gyvūnų modeliuose ir žmonėms, sergantiems neurologinėmis ligomis, tokiomis kaip išeminis insultas ir smegenų kraujotakos nepakankamumas.
Sveikiems savanoriams Semax pagerino atmintį ir dėmesį esant kognityviniam krūviui. Apžvelgiant 15 metų trukmės tyrimų laikotarpį, buvo užfiksuotas darbinės atminties ir selektyvaus dėmesio pagerėjimas po Semax vartojimo per nosį tiek sveikų asmenų, patiriančių ekstremalų stresą ar kognityvinę apkrovą, tiek klinikinių pacientų grupėse [25]. Smegenų vaizdavimo pokyčiai ramybės būsenoje, stebėti sveikų asmenų atveju, rodo, kad „Semax“ moduliuoja funkcinį ryšį – tai, kaip gerai skirtingos smegenų sritys bendrauja tarpusavyje – tinkluose, svarbiuose kognityvinėms funkcijoms [17]. Stebimi pokyčiai numatytosios veiklos režimo tinkle atitinka poveikį į vidų nukreiptam mąstymui, autoreferenciniam apdorojimui ir darbinę atmintį.
Ar šie išmatuojami pagerėjimai konkrečiose pažinimo srityse lemia reikšmingus bendrųjų pažinimo gebėjimų ar intelekto pokyčius sveikų asmenų, kurių pradinė funkcija yra normali, atveju, lieka nežinoma, nes tai nebuvo oficialiai ištirta. Turimi tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad „Semax“ teikiama nauda pažinimo srityje yra ryškiausia esant pažinimo iššūkiams, stresui, traumai ar pradiniam deficito – o ne paprasčiausiai stiprinant jau optimalius pažinimo rezultatus. Tai atitinka BDNF duomenis, rodančius, kad jo koncentracija labiau padidėja pelėms, turinčioms kognityvinių sutrikimų [10]. Patikimas mokslinis atsakymas yra toks: „Semax“ turi realų ir gerai dokumentuotą poveikį mokymuisi, atmintį ir dėmesį ikiklinikiniuose modeliuose bei pacientams, sergantiems neurologinėmis ligomis – tačiau norint nustatyti, ar jis žymiai pagerina pažinimo funkcijas sveikų žmonių, turinčių normalią pradinę funkciją, reikia atlikti griežtus, placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kurių rezultatai iki šiol nebuvo paskelbti.
Atsakomybės apribojimas
Šis straipsnis skirtas tik švietimo, informaciniams ir mokslo tikslams ir neturėtų būti traktuojamas kaip medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacija ar teiginys apie „Semax“ veiksmingumą gydant bet kokią ligą. „Semax“ daugelyje šalių, įskaitant Jungtines Amerikos Valstijas ir daugumą Europos šalių, tebėra tiriamasis junginys ir nėra patvirtintas nei JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) ar Europos vaistų agentūros (EMA) patvirtintas jokios medicininės ligos gydymui. Jis yra patvirtintas ir klinikinėje praktikoje naudojamas Rusijoje bei kai kuriose Rytų Europos šalyse. Dauguma šiame straipsnyje pateiktų įrodymų yra gauti iš ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir riboto skaičiaus klinikinių tyrimų su žmonėmis. Reikalingi papildomi, gerai suplanuoti klinikiniai tyrimai, siekiant tiksliau nustatyti „Semax“ saugumą, veiksmingumą, veikimo mechanizmus ir ilgalaikius poveikius žmonėms.
Nuorodos
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Greitas neurotrofinų mRNR indukavimas žiurkių glijos ląstelių kultūrose naudojant Semaxą, adrenokortikotropinio hormono analogą. „Neuroscience Letters“, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analogas, turintis poveikį kognityviniams procesams, reguliuoja BDNF ir trkB ekspresiją žiurkių hipokampe. „Brain Research“, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF ir BDNF genų ekspresijos laikinės dinamikos palyginimas žiurkių hipokampe, priekinėje žievėje ir tinklainėje veikiant Semaxui. „Journal of Molecular Neuroscience“, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Semaxo poveikis smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus ir nervų augimo faktoriaus genų ekspresijos laikinajai dinamikai žiurkių hipokampe ir priekinėje žievėje. Molekulinė genetika, mikrobiologija ir virusologija, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., ir Dergunova, L. V. (2010). Semax ir Pro-Gly-Pro aktyvuoja neurotrofinų ir jų receptorių genų transkripciją po smegenų išemijos. „Cellular and Molecular Neurobiology“, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). Peptidinio vaisto „Semax“ ir jo darinio potencialas patologinių sutrikimų koregavimui Alzhaimerio ligos gyvūnų modelyje. „Acta Naturae“, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolacheva, A. A., ir Ugrumov, M. V. (2021). Pelės modelis, atspindintis nigrostriatinės dopaminerginės aksonų degeneraciją, kaip priemonė neuroprotektorių tyrimams. „Acta Naturae“, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., ir Bobyreva, S. N. (2018). Semaxo veiksmingumas gydant pacientus, sergančius įvairių stadijų išeminiu insultu. S. S. Korsakovo vardo neurologijos ir psichiatrijos žurnalas, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu., ir Vanichkin, A. V. (1997). „Semax“ veiksmingumas ūminio pusrutulio išeminio insulto laikotarpiu (klinikinis ir elektrofiziologinis tyrimas). S. S. Korsakovo vardo neurologijos ir psichiatrijos žurnalas, 97(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A., ir Kovalev, G. I. (2009). Nootropinių vaistų poveikis hipokampo ir žievės BDNF koncentracijoms pelėms, pasižyminčioms skirtingu tyrinėjimo elgesio veiksmingumu. „Eksperimentinė ir klinikinė farmakologija“, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semaxas, adrenokortikotropino (4-10) analogas, specifiškai jungiasi prie smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus baltymo ir padidina jo koncentraciją žiurkių baziniame priekinės smegenų dalyje. „Journal of Neurochemistry“, 97(1 priedas), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., ir Ni, W. (2025). Semax peptidas veikia μ opioidų receptoriaus geną Oprm1, skatindamas deubikvitinaciją ir funkcinį atsigavimą po nugaros smegenų traumos patyrusių patelių pelių. „British Journal of Pharmacology“, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., ir Dergunova, L. V. (2011). Semax ir jo C-galinio peptido PGP poveikis žiurkių smegenų ląstelių morfologijai ir proliferacijai eksperimentinės išemijos metu: preliminarus tyrimas. „Journal of Molecular Neuroscience“, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., ir Andreeva, L. A. (2000). Naujojo rusiško vaisto „Semax“ terapinio poveikio vertinimas regos nervo ligų atveju. „Oftalmologijos biuletenis“, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N., ir Skrebitsky, V. G. (2025). Peptido „Semax“ (ACTH(4-10) analogas) poveikis žiurkių smegenų neuronų ląstelių vidaus kalcio dinamikai. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I., ir Fedulova, S. A. (2015). Peptido „Semax“ poveikis sinapsiniam aktyvumui ir glutamaterginių sinapsų trumpalaikiam plastiškumui bendrai kultivuojamų nugaros šaknies ganglionų ir nugaros rago neuronų. „Fiziologichnyi Zhurnal“, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., ir Myasoedov, N. F. (2018). Semax poveikis smegenų numatytam režimo tinklui. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Audiogeninė epilepsija pelių, turinčių skirtingus genotipus, po naujagimių gydymo, skatinančio neurogenezę dantytame gyruse. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V., ir Revishchin, A. V. (2009). Neuropeptido „Semax“ injekcijų naujagimiams poveikis ląstelių proliferacijai dviejų genotipų žiurkių hipokampo dantytame plote. „Doklady Biological Sciences“, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Boyarshinova, O. S., Revishchin, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkin, L. I. (2004). ACTH4-10 ir jo analogo Semax skyrimas naujagimiams laboratorinėms pelėms reguliuoja katecholaminerginių neuronų skaičių suaugusių gyvūnų tarpinėje smegenyse. „Doklady Biological Sciences“, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropinis ir analgetinis „Semax“ poveikis, vartojant skirtingais būdais. I. M. Sechenovo vardo Rusijos fiziologijos žurnalas, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Peptido „semax“ sukelti ekspresijos pokyčiai žiurkių hipokampo ląstelių vidaus signalų perdavimo kelio genuose. „Doklady Biochemistry and Biophysics“, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Erdvinės atminties formavimasis žiurkėse su išeminiu priekinės smegenų žievės pažeidimu; sintetinio ACTH(4-7) analogo poveikis. „Neuroscience and Behavioral Physiology“, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., ir Dergunova, L. V. (2021). Smegenų baltymų ekspresijos profilis patvirtina ACTH(4-7)PGP peptido (Semax) apsauginį poveikį žiurkių smegenų išemijos-reperfuzijos modelyje. „International Journal of Molecular Sciences“, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., ir Riasina, T. V. (1997). Nootropinis adrenokortikotropino analogas 4-10-semax (15 metų patirtis jo kūrimo ir tyrimų srityje). I. P. Pavlovo vardo „Aukštesniosios nervinės veiklos žurnalas“, 47(2), 420–430. PMID: 9173745