Kokia yra „Semax“ farmakokinetika?: pusinės eliminacijos laikas, biologinis prieinamumas ir veikimo trukmė

Farmakokinetika – tai mokslo sritis, tirianti, kas vyksta su medžiaga organizme: kaip ji absorbuojama, kur patenka, kaip skaidosi ir kiek laiko išlieka aktyvi. „Semax“ atveju šis vaizdas yra sudėtingesnis nei paprastas veikimo trukmės kraujyje matavimas.

Semax yra sintetinis heptapeptidas – dirbtinai sukurtas septynių aminorūgščių grandinė. Jo struktūra buvo sąmoningai suprojektuota taip, kad jis būtų atsparesnis skilimui nei natūralus hormono fragmentas, kuriuo jis buvo pagrįstas. Molekulės gale buvo pridėta trumpa trijų aminorūgščių uodega, vadinama „Pro-Gly-Pro“, būtent tam, kad būtų prailgintas peptido biologinio aktyvumo laikas organizme.

Norėdami visapusiškai suprasti Semax veikimą laikui bėgant, mokslininkai analizavo jo absorbciją, patekimo į smegenis greitį, skilimo mechanizmus, metabolinių produktų aktyvumą bei faktinę poveikio trukmę. Kiekvienas iš šių elementų sudaro farmakokinetinį profilį, kuris yra žymiai sudėtingesnis, nei galėtų rodyti vienas skaičius, apibūdinantis pusinės eliminacijos laiką.

Reikia pažymėti, kad beveik visi turimi farmakokinetiniai duomenys gauti iš tyrimų su gyvūnais – daugiausia su žiurkėmis – naudojant radioaktyviai pažymėtus peptido variantus, kad būtų galima stebėti jo kelią organizme. Tiesioginiai farmakokinetiniai matavimai žmonėms yra labai riboti.

Kaip Semax absorbuojamas ir kaip greitai pasiekia smegenis?

Semax ypač greitai pasiekia smegenis po įlašinimo į nosį. Tyrimuose su žiurkėmis, kuriuose buvo naudojama radioaktyviai pažymėta šio peptido versija, įlašinus į nosį 50 mikrogramų dozę vienam kilogramui kūno svorio, Semax buvo aptiktas smegenų audinyje jau po 2 minučių [1]. Apie 80% medžiagos, pasiekusios smegenis per tokį trumpą laiką, sudarė nepakitęs, pirminis „Semax“, o ne jo metaboliniai fragmentai [1]. Tai patvirtina, kad pati motininė molekulė – o ne tik jos skilimo produktai – greitai ir dideliais kiekiais pasiekia smegenis.

Toks greitas patekimas į smegenis įmanomas dėl to, kad nosis užtikrina tiesioginį kelią į smegenis per uoslės taką – nervų tinklą, atsakingą už uoslės pojūtį. Šis takas visiškai apeina kraujotaką ir kraujo-smegenų barjerą, todėl per nosį įvedami peptidai pasiekia smegenų audinį žymiai efektyviau nei kitais vartojimo būdais.

„Semax“ biologinių poveikių greitis atitinka šį žaibišką įsiskverbimą į smegenis. Neurotrofinų genų – genų, atsakingų už baltymų, skatinančių smegenų ląstelių augimą ir išlikimą, gamybą – aktyvumo pokyčiai buvo aptikti žiurkių hipokampe ir priekinėje smegenų žievėje jau po 20 minučių nuo vienkartinės intranazalinės dozės [2]. Sveikiems savanoriams atlikus smegenų vaizdinimo tyrimą naudojant ramybės būsenos funkcinį MRT – techniką, matuojančią smegenų aktyvumą pagal kraujo tėkmės pokyčius – jau po 5 ir 20 minučių nuo „Semax“ įlašinimo į nosį buvo nustatyti išmatuojami smegenų tinklų aktyvumo pokyčiai [3]. Tai yra tiesioginis įrodymas, gautas iš tyrimų su žmonėmis, kad „Semax“ veikia centrinę nervų sistemą per kelias minutes po įkvėpimo per nosį.

Koks yra Semax pusinės eliminacijos laikas?

Semax pusinės eliminacijos laikas kaip nepakitusios molekulės biologiniuose skysčiuose yra palyginti trumpas – kaip ir daugelio peptidų atveju – tačiau bendras biologinio aktyvumo laikas gerokai viršija šį rodiklį. Pusinės eliminacijos laikas – tai laikas, per kurį pusė medžiagos suskaidoma arba pašalinama iš organizmo.

Laboratoriniuose tyrimuose, kuriuose buvo analizuojamas Semax skilimas esant žiurkės smegenų ląstelių membranų medžiagai, nesuskaidyta molekulė pasižymėjo pusinės eliminacijos laikotarpiu, viršijančiu vieną valandą [4]. Tai akivaizdžiai ilgiau nei daugelio natūralių smegenų signalinių peptidų, kurie gali būti suskaidomi per kelias sekundes ar minutes.

Tyrėjai žiurkių kraujyje ir serume nustatė fermentus, atsakingus už Semax skilimą. Pagrindiniai iš jų yra aminopeptidazės – ypač jautrios junginiui, vadinamam bestatinei – bei fermentas, vadinamas angiotenzino konvertaze (ACE). Šie fermentai lemia didžiąją dalį Semax skilimo aktyvumo kraujyje [5]. Procesas prasideda nuo molekulės N-terminalinio galo – aminorūgščių grandinės pradžios – kur pirmosios dvi aminorūgštys, metioninas ir glutaminatas, yra atskiriamos pirmiausia, sudarydamos tarpinės grandis, kurios pačios išlieka biologiškai aktyvios [5].

Verta aiškiai pabrėžti vieną esminį faktą: nė viename paskelbtame farmakokinetiniame tyrime su žmonėmis nebuvo nustatyta tiksli „Semax“ pusinės eliminacijos trukmė žmogaus plazmoje. Ne specializuotuose internetiniuose šaltiniuose pateikiami duomenys nėra pagrįsti recenzuojamais moksliniais tyrimais, todėl į juos reikėtų žiūrėti atsargiai. Mokslinėje literatūroje patvirtinta, kad nesuskaidyta molekulė biologiniuose skysčiuose suskaidoma palyginti greitai, o pagrindiniai jos skilimo produktai išlaiko savo biologinį aktyvumą, o bendras „Semax“ farmakologinio poveikio laikas yra žymiai ilgesnis, nei galima būtų spręsti vien pagal pradinės molekulės pašalinimą.

Kaip metabolizuojamas „Semax“?

Semax metabolizuojamas – skaidomas – daugiausia palaipsniui, kai fermentai paeiliui atskiria aminorūgštis nuo grandinės N-terminalinio galo. Svarbu pažymėti, kad šis skilimas nereiškia paprasčiausios „Semax“ deaktyvacijos. Vietoj to susidaro serija mažesnių fragmentų, kurių kiekvienas išlaiko savo biologinį aktyvumą.

Pagrindinis metabolizmo kelias yra toks: fermentai, vadinami dipeptidilaminopeptidazėmis ir aminopeptidazėmis, pirmiausia atskiria du N-terminalius aminorūgštis – metioniną ir glutaminatą – nuo Semax molekulės. Tokiu būdu susidaro penkių aminorūgščių fragmentas HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), kuris yra pagrindinis tarpinis skilimo produktas. HFPGP vėliau toliau skaidomas į trijų aminorūgščių fragmentą PGP (Pro-Gly-Pro), kuris yra pagrindinis galutinis metabolizmo produktas [4], [6].

Tyrimai, kuriuose buvo naudojamas radioaktyviai pažymėtas Semax, patvirtino, kad HFPGP ir PGP yra pagrindiniai skilimo produktai. Metabolitų susidarymo modelis šiek tiek skyrėsi tarp glijos ląstelių – smegenų atraminių ląstelių – ir neuronų, o tai leidžia manyti, kad skirtingi ląstelių tipai Semaxą apdoroja šiek tiek skirtingai [6].

Lyginamieji tyrimai, kuriuose buvo tiriamas šio junginio pasiskirstymas žiurkių nosies audiniuose, smegenų mikrosomų frakcijose ir kraujyje, parodė, kad C-terminalinis PGP fragmentas – molekulės uodega – yra žymiai atsparesnis fermentiniam skilimui nei N-terminalinis fragmentas, kilęs iš ACTH. Tai reiškia, kad fermentiniai procesai vyksta daugiausia molekulės priekinėje dalyje, o jos galinė dalis išlieka santykinai stabili [7].

Mokslininkai taip pat tyrė modifikuotas „Semax“ versijas, siekdami suprasti, kas lemia jo jautrumą metaboliniam skilimui. Pakeitus N-terminalinę metioniną alaninu, glicinu arba treoninu, buvo gauti Semax analogai, kurie buvo atsparesni fermentų veikimui nei originalas [8]. Be to, „Semax“ versija su cheminiu modifikavimu, vadinamu N-terminalo galo acetilinimu – žinoma kaip „Ac-Semax“ – pasižymėjo pasikeitusiu skilimo modeliu ir kitomis biologinėmis savybėmis, nors ir nepagerino ląstelių apsaugos nuo vario sukelto toksiškumo [9].

Sinaktono sąvoka yra būtina norint suprasti, kodėl Semax metabolizmas turi farmakologinę reikšmę. Metabolinė grandinė nuo Semax per HFPGP iki PGP nereiškia paprasto deaktyvavimo – ji sukuria biologiškai aktyvių molekulių seką. Kiekviena iš jų sąveikauja su persidengiančiomis, tačiau atskiromis jungimosi vietomis nervinių ląstelių paviršiuje [10]. Iš visų tiriamų skilimo produktų HFPGP – pirmasis ir pagrindinis skilimo produktas – parodė stipriausią gebėjimą konkuruoti dėl tų pačių prisijungimo vietų kaip ir originalus „Semax“ molekulė [10]. Tai reiškia, kad, kai „Semax“ pašalinamas iš organizmo, jo pirmasis skilimo produktas veiksmingai perima jo veikimą, taip prailgindamas bendrą farmakologinio poveikio trukmę.

Koks yra „Semax“ biologinis prieinamumas, kai vaistas vartojamas skirtingais būdais?

Biologinis prieinamumas apibrėžia, koks suvartotos medžiagos kiekis iš tiesų pasiekia tikslą aktyvioje formoje. Semax atveju vartojimo būdas turi didelę reikšmę – ne tik dėl į smegenis patenkančio kiekio, bet ir dėl to, kokie poveikiai sukeliami.

Intranasalinis būdas – vartojimas per nosį – yra tiek klinikinis standartas, tiek farmakokinetiniu požiūriu efektyviausias būdas Semaxui patekti į smegenis. Kaip aprašyta aukščiau, šis būdas užtikrina, kad „Semax“ patenka tiesiai į smegenis per uoslės takus, visiškai apeinant kraujotaką.

Literatūroje yra nedaug tiesioginių farmakokinetinių palyginimų tarp intranazalinio ir poodinio vartojimo, atliktų kontroliuojamuose tyrimuose. Tačiau elgsenos ir farmakodinaminiai tyrimai – kuriuose vertinami realūs poveikiai, o ne koncentracijos kraujyje – suteikia netiesioginės informacijos. Tyrimai, kuriuose buvo lyginamas intraperitoninis injekcijos būdas su intranaziniu vartojimu, parodė, kad intranazinis vartojimo būdas buvo veiksmingesnis gerinant mokymąsi atliekant atminties užduotis, o intraperitoninė injekcija buvo reikalinga norint sukelti skausmą malšinančius poveikius, kurių intranazinis vartojimas nesukeldavo [11].

Šis nuo vartojimo būdo priklausantis poveikio skirtumas leidžia manyti, kad abu metodai sukelia skirtingus pasiskirstymo organizme modelius. Intranazinis vartojimas skatina didelę koncentraciją smegenyse, o injekcija užtikrina platesnį sisteminį pasiskirstymą, pasiekiantį taip pat periferinius audinius ir receptorius už smegenų ribų [11]. Geresni „Semax“ vartojimo per nosį kognityviniai efektai, palyginti su injekcijomis, atitinka duomenis apie greitą įsiskverbimą į smegenis, patvirtinančius, kad aptinkami koncentracijos lygiai smegenyse pasiekiami jau po 2 minučių nuo vartojimo per nosį [1].

Vartojant per burną – nurijus „Semax“ – nė viename paskelbtame farmakokinetiniame tyrime nebuvo tiriamas jo įsisavinimas iš virškinamojo trakto. Atsižvelgiant į tai, kad peptidai paprastai greitai suskaidomi virškinimo fermentų skrandyje ir žarnyne, dar nespėjęs būti absorbuoti, nepažeistos „Semax“ molekulės biologinis prieinamumas vartojant per burną, greičiausiai, yra nežymus be specialių apsauginių pristatymo sistemų. PGP C-terminalinis fragmentas gali pasižymėti tam tikru atsparumu virškinimui dėl žinomo šios klasės peptidų stabilumo, tačiau tai nebuvo tiesiogiai patvirtinta paskelbtuose tyrimuose [12].

Kiek laiko išlieka „Semax“ poveikis?

Semax poveikio trukmė labai skiriasi priklausomai nuo vertinamo poveikio. Ji svyruoja nuo kelių valandų, kai stebimi staigūs neurotransmiterių aktyvumo pokyčiai, iki kelių dienų ar net savaičių, kai poveikis pasireiškia per neurotrofinų signalizacijos sistemą ir genų ekspresijos pokyčius.

Kalbant apie neurotransmiterių poveikį, ekstraląsteliniai 5-HIAA – serotonino skilimo produkto, atspindinčio serotonininės sistemos aktyvumą – išliko padidėję iki maždaug 180% pradinės vertės 1–4 valandas po vienkartinės Semax injekcijos žiurkėms [13]. Tai rodo ilgalaikį neurocheminį poveikį, išliekantį keletą valandų po vienkartinės dozės.

Kalbant apie neurotrofinų poveikį – susijusį su BDNF ir NGF, baltymais, skatinančiais smegenų ląstelių augimą ir išlikimą – vaizdas yra dinamiškesnis. BDNF geno aktyvumo pokyčiai žiurkių hipokampe pasireiškė jau po 20 minučių nuo intranazalinio įvedimo, reikšmingą lygį pasiekė po 90 minučių, o po maždaug 8 valandų nuo įvedimo grįžo beveik prie pradinio lygio. Priekinė smegenų žievė rodė šiek tiek kitokį laiko modelį [2].

Tačiau BDNF poveikis nesibaigia, kai BDNF lygis grįžta į pradinę vertę. BDNF veikia aktyvuodamas savo receptorių – TrkB – kuris vėliau sukelia signalų perdavimo kaskadą ląstelės viduje. Šie tolesnio signalų perdavimo procesai trunka žymiai ilgiau nei pats padidėjusio BDNF lygio laikotarpis.

Pacientams, patyrusiems išeminį insultą ir gydytiems Semaxu, BDNF koncentracija plazmoje išliko padidėjusi per visą tyrimo stebėjimo laikotarpį, o tai leidžia manyti, kad pakartotinis vaisto vartojimas sukelia ilgalaikį neurotrofinų kiekio padidėjimą, o ne trumpalaikių pikų seriją [14]. Ankstesnėje Rusijos klinikinėje literatūroje taip pat buvo nurodyta, kad „Semax“ poveikis žmonių kognityvinėms funkcijoms ir atsparumui mažos deguonies koncentracijos sąlygoms išsilaikė 20–24 valandas po vienkartinės 0,0,015–0,050 mg/kg [15]. Šis veikimo laikas gerokai viršija tai, ko būtų galima tikėtis remiantis nepakitusių molekulių farmakokinetika kraujyje, ir atspindi neurotrofininius bei geninius mechanizmus, kurie išlieka po tiesioginių peptido sąveikų su receptoriais.

Ar Semax kaupiasi organizme, jei jį vartojama reguliariai?

Nė viename paskelbtame tyrime nebuvo tiesiogiai ištirta, ar Semax kaupiasi audiniuose arba ar jo receptoriai, reguliariai vartojant šį vaistą, tampa nejautrūs – t. y. laikui bėgant tampa mažiau reaktyvūs. Tačiau remiantis turimais duomenimis, neatrodo, kad „Semax“ sukeltų progresyvų kaupimąsi, kuris būdingas daugeliui mažos molekulinės masės vaistų, kurie iš organizmo šalinami lėtai.

Kaip peptidas, „Semax“ greitai suskaidomas fermentų veikimu biologiniuose skysčiuose. Dėl šio skilimo profilio farmakokinetiniu požiūriu mažai tikėtina, kad reguliariai vartojant šis preparatas žymiai kaupiasi audiniuose. Tyrimuose, kuriuose žiurkėms preparatas buvo skiriamas nuolat 10–14 dienų, buvo stebimi ilgalaikiai ir progresuojantys elgesio pokyčiai – įskaitant nerimo sumažėjimą ir antidepresantams būdingą poveikį – be jokių tolerancijos požymių ar laiko bėgant silpnėjančio atsako. Autoriai šiuos išliekančius poveikius priskyrė progresuojančiai serotonininės sistemos aktyvacijai ir ilgalaikiam BDNF padidėjimui [16].

Klinikiniuose tyrimuose, susijusiuose su insultu, pakartotinis „Semax“ vartojimas per du dešimties dienų gydymo kursus išlaikė padidėjusį BDNF lygį plazmoje per visą stebėjimo laikotarpį, o tai atitinka ilgalaikį farmakologinį poveikį, o ne su receptorių desensibilizacija ar trofiniu išsekimu [14].

Taip pat buvo tiriamas „Semax“ preparatas, pagrįstas fosfolipidų nanodalelėmis – pristatymo sistema, kuri apgaubia peptidą mažomis riebalų dalelėmis, apsaugodama jį nuo skilimo – kaip strategija, skirta dar labiau prailginti atsparumą fermentiniam skilimui [17]. Teoriškai šis metodas galėtų pakeisti farmakokinetinį profilį, sulėtindamas skilimą ir ilgiau išlaikydamas aktyvų „Semax“ audiniuose. Tačiau iki šiol nebuvo paskelbta jokių klinikinių farmakokinetinių duomenų apie šią formuluotę.

Apskritai, nors oficialių tyrimų dėl kaupimosi trūkumas yra pripažintas trūkumas, turimi funkciniai duomenys neleidžia daryti išvados apie progresyvų kaupimąsi ar tolerancijos išsivystymą trumpalaikio reguliaraus vartojimo atveju.

Pagrindiniai „Semax“ farmakokinetinių tyrimų apribojimai

Aiškinant turimus „Semax“ farmakokinetinius duomenis, reikia atsižvelgti į keletą svarbių apribojimų.

Pirma, praktiškai visi tiesioginiai farmakokinetiniai matavimai – įskaitant įsiskverbimo į smegenis greitį, apytikrius pusinės eliminacijos laikotarpius ir metabolitų identifikavimą – yra gauti iš tyrimų su žiurkėmis, kuriuose buvo naudojami radioaktyviai pažymėti peptidai. Tiesioginis šių rezultatų perkėlimas į žmonių farmakokinetiką yra susijęs su didele neapibrėžtimi, nes žmonės ir žiurkės gali skirtingai metabolizuoti junginius.

Antra, nė viename paskelbtame farmakokinetiniame tyrime su žmonėmis nebuvo matuojamos Semax koncentracijos kraujyje kontroliuojamomis sąlygomis. Tai reiškia, kad tikslios pusinės eliminacijos trukmės, biologinio prieinamumo procentinės dalies ir pasiskirstymo tūrio – rodiklio, parodančio, kaip plačiai medžiaga pasiskirsto organizmo audiniuose – vertės žmonėms lieka nežinomos.

Trečia, kadangi „Semax“ skilimo produktai – HFPGP ir PGP – išlaiko savo biologinį aktyvumą, įprasti farmakokinetiniai vertinimai, grindžiami vien tik motininės molekulės koncentracijomis, žymiai sumažina tikrąjį biologinį veikimo laiką. Tik Semax kiekio matavimas kraujyje suteikia neišsamų vaizdą apie tikrąjį farmakologinio poveikio trukmę.

Ketvirta, Semax poveikio skirtumai, priklausantys nuo vartojimo būdo, rodo, kad jo farmakokinetinis elgesys žymiai skiriasi, kai vaistas vartojamas per nosį, į pilvo ertmę ir po oda. Šie skirtumai dar nėra išsamiai aprašyti paskelbtoje literatūroje.

Būsimi tyrimai, kuriuose bus naudojamos šiuolaikinės analitinės technikos – tokios kaip LC-MS/MS, labai jautrus metodas, leidžiantis matuoti specifines molekules biologiniuose skysčiuose – atliekami su žmonėmis, taikant įvairius vartojimo būdus, žymiai praplėstų mokslinį supratimą apie Semax farmakokinetiką.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis skirtas tik švietimo, informaciniams ir mokslo tikslams ir neturėtų būti traktuojamas kaip medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacija ar teiginys apie „Semax“ veiksmingumą gydant bet kokią ligą. „Semax“ daugelyje šalių, įskaitant Jungtines Amerikos Valstijas ir daugumą Europos šalių, tebėra tiriamasis junginys ir nėra patvirtintas nei JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) ar Europos vaistų agentūros (EMA) patvirtintas jokios medicininės ligos gydymui. Jis yra patvirtintas ir klinikinėje praktikoje naudojamas Rusijoje bei kai kuriose Rytų Europos šalyse. Dauguma šiame straipsnyje pateiktų įrodymų yra gauti iš ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir riboto skaičiaus klinikinių tyrimų su žmonėmis. Reikalingi papildomi, gerai suplanuoti klinikiniai tyrimai, siekiant tiksliau nustatyti „Semax“ saugumą, veiksmingumą, veikimo mechanizmus ir ilgalaikius poveikius žmonėms. Kiekvienas asmuo, svarstantis galimybę vartoti bet kokius tiriamuosius peptidus, turėtų pasikonsultuoti su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., ir Miasoedov, N. F. (2006). Semaxo patekimo į žiurkių smegenis ir kraują kinetika po jo intranazalinio įvedimo. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF ir BDNF genų ekspresijos laikinės dinamikos palyginimas žiurkių hipokampe, priekinėje smegenų žievėje ir tinklainėje veikiant Semaxui. „Journal of Molecular Neuroscience“, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., ir Myasoedov, N. F. (2018). Semax poveikis smegenų numatytam režimo tinklui. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxo, ACTH 4–10 heptapeptido, prisijungimas prie žiurkių priekinio smegenų bazinių branduolių plazminių membranų ir jo biologinis skilimas. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). ACTH(4-10) ir jo sintetinio analogo semaxo N-terminalinis skilimas žiurkių kraujo fermentų veikimu. „Biochemical and Biophysical Research Communications“, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., ir Miasoedov, N. F. (2006). Vienodai triciu pažymėti peptidai ir jų biologinis skilimas in vivo bei in vitro. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A. ir Miasoedov, N. F. (2013). Paprastųjų gliprolinų proteolizė, kurią vykdo leucino aminopeptidazė ir fermentai iš nosies gleivių, smegenų membranų bei žiurkių kraujo. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., ir Miasoedov, N. F. (2011). Aminopeptidazės sukeliamas semakso analogų, turinčių skirtingas N-terminalo aminorūgštis, proteolizė. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., ir Attanasio, F. (2016). Semax, sintetinio ACTH(4-10) analogo, N-galinio galo acetilinimo įtaka vario(II) ir cinko(II) koordinacijai bei biologinėms savybėms. „Journal of Inorganic Biochemistry“, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V. ir Myasoedov, N. F. (2017). Sintaktonas ir sintetinių bei natūralių kortikotropinų individuali veikla. „Journal of Molecular Recognition“, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Mančenko, D. M., Glazova, N. Ju., Levitskaja, N. G., Andrejeva, L. A., Kamenskis, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropinis ir analgetinis „Semax“ poveikis, vartojant skirtingais būdais. I. M. Sechenovo vardo Rusijos fiziologijos žurnalas, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Natūralūs ir hibridiniai („chimeriniai”) stabilūs reguliuojantys gliprolino peptidai. Patofiziologija, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, ACTH(4-10) analogas, turintis nootropines savybes, aktyvuoja dopaminergines ir serotoninergines smegenų sistemas graužikams. „Neurochemical Research“, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., ir Bobyreva, S. N. (2018). Semaxo veiksmingumas gydant pacientus, sergančius įvairių stadijų išeminiu insultu. S. S. Korsakovo vardo neurologijos ir psichiatrijos žurnalas, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropinis adrenokortikotropino analogas 4-10-semax (15 metų patirtis jo kūrimo ir tyrimų srityje). I. P. Pavlovo vardo „Aukštesniosios nervinės veiklos žurnalas“, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., ir Miasoedov, N. F. (2007). Lėtinio „Semax“ vartojimo poveikis baltųjų žiurkių tyrinėjimo veiklai ir emocinėms reakcijoms. I. M. Sechenovo vardo Rusijos fiziologijos žurnalas, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., ir Myasoyedov, N. F. (2009). Fosfolipidinių nanodalelių naudojimas Semax atsparumui didinti įvairiose proteolitinėse biologinėse terpėse. „Doklady Biological Sciences“, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076