Wat is de farmacokinetiek van Semax?: halfwaardetijd, biologische beschikbaarheid en werkingsduur

Farmacokinetiek is het wetenschapsgebied dat onderzoekt wat er met een stof in het lichaam gebeurt – hoe het wordt opgenomen, waar het naartoe gaat, hoe het wordt afgebroken en hoe lang het actief blijft. Voor Semax is dit beeld complexer dan een eenvoudige meting van de werkingstijd in het bloed.

Semax is een synthetisch heptapeptide – een kunstmatig geproduceerde keten van zeven aminozuren. De structuur ervan is opzettelijk zo ontworpen dat het beter bestand is tegen afbraak dan het natuurlijke hormoonfragment waarop het is gebaseerd. Een korte staart van drie aminozuren, Pro-Gly-Pro genaamd, is aan het einde van het molecuul toegevoegd, juist om de biologische activiteitstijd van het peptide in het lichaam te verlengen.

Om het gedrag van Semax volledig te begrijpen over tijd, analyseerden onderzoekers de manier waarop het wordt opgenomen, hoe snel het de hersenen bereikt, de afbraakmechanismen, de activiteit van de metabolische producten en de werkelijke duur van de effecten. Elk van deze elementen draagt bij aan een farmacokinetisch profiel dat aanzienlijk complexer is dan wat een enkele getal voor halfwaardetijd zou suggereren.

Het moet worden opgemerkt dat bijna alle beschikbare farmacokinetische gegevens afkomstig zijn van dierstudies – voornamelijk bij ratten – met behulp van radioactief gelabelde versies van het peptide om de weg ervan in het lichaam te volgen. Directe farmacokinetische metingen bij mensen zijn zeer beperkt.

Hoe wordt Semax geabsorbeerd en hoe snel bereikt het de hersenen?

Semax bereikt de hersenen buitengewoon snel na intranasale toediening. In onderzoeken bij ratten met behulp van een radioactief gemerkte versie van het peptide kon bij intranasale toediening in een dosis van 50 microgram per kilogram lichaamsgewicht al na 2 minuten Semax in het hersenweefsel worden gedetecteerd [1]. Ongeveer 80% van de stof die in dit vroege stadium de hersenen bereikte, bestond uit ongeschonden, oorspronkelijk Semax, en niet uit metabolische fragmenten ervan [1]. Dit bevestigt dat het moedermolecuul zelf – en niet alleen de afbraakproducten ervan – snel en in aanzienlijke hoeveelheden de hersenen bereikt.

Snelle toegang tot de hersenen is mogelijk dankzij het feit dat de neus een directe route naar de hersenen biedt via het olfactorische pad – het neurale netwerk dat verantwoordelijk is voor de reukzin. Dit pad omzeilt de bloedsomloop en de bloed-hersenbarrière volledig, waardoor intranasaal toegediende peptiden aanzienlijk efficiënter dan via andere toedieningsroutes het hersenweefsel kunnen bereiken.

De snelheid van de biologische effecten van Semax komt overeen met deze razendsnelle hersenpenetratie. Veranderingen in de genexpressie van neurotrofische genen – genen die verantwoordelijk zijn voor de productie van eiwitten die de groei en het voortbestaan van hersencellen ondersteunen – waren detecteerbaar in de hippocampus en de frontale cortex van ratten binnen 20 minuten na een enkele intranasale dosis [2]. Bij gezonde vrijwilligers vertoonden hersenscans met rusttoestand functionele MRI – een techniek die hersenactiviteit meet aan de hand van veranderingen in de bloedtoevoer –meetbare veranderingen in de activiteit van hersennetwerken al 5 en 20 minuten na intranasaal Semax [3]. Dit vormt direct bewijs uit menselijke studies dat Semax de centrale zenuwstelsel binnen enkele minuten na intranasale toediening beïnvloedt.

Wat is de halfwaardetijd van Semax?

De halfwaardetijd van Semax als intact molecuul in lichaamsvloeistoffen is relatief kort – zoals bij de meeste peptiden – maar de totale biologische activiteitstijd gaat dit punt aanzienlijk te boven. De halfwaardetijd is de tijd waarna de helft van een stof wordt afgebroken of uit het lichaam wordt verwijderd.

In laboratoriumonderzoek dat de afbraak van Semax in de aanwezigheid van rattenhersencelmembraanmateriaal analyseerde, had het intacte molecuul een halfwaardetijd van meer dan één uur [4]. Dit is aanzienlijk langer dan bij veel natuurlijke hersenseinen peptiden, die binnen seconden tot minuten afgebroken kunnen worden.

In het bloed en serum van ratten hebben onderzoekers enzymen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van Semax. De belangrijkste hiervan zijn aminopeptidasen – vooral gevoelig voor een verbinding genaamd bestatine – en een enzym genaamd angiotensine-converterend enzym (ACE). Deze enzymen zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de Semax-afbrekende activiteit in het bloed [5]. Het proces begint aan het N-terminale uiteinde van het molecuul – het begin van de aminozuurketen – waar de eerste twee aminozuren, methionine en glutamaat, als eerste worden afgesplitst, waardoor intermediaire fragmenten ontstaan die zelf biologisch actief blijven [5].

Het is belangrijk om één cruciaal feit te benadrukken: er is geen gepubliceerde farmacokinetische studie bij mensen die de exacte halfwaardetijd van Semax in het menselijke plasma heeft vastgesteld. De waarden die in niet-specialistische internetbronnen worden genoemd, zijn niet afkomstig uit peer-reviewed wetenschappelijk onderzoek en moeten met voorzichtigheid worden benaderd. Wat de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur wel bevestigt, is dat het intacte molecuul relatief snel wordt afgebroken in biologische vloeistoffen, dat de belangrijkste afbraakproducten hun eigen biologische activiteit behouden, en dat de totale farmacologische werkingsduur van Semax aanzienlijk langer is dan wat de eliminatie van het moedermolecuul op zichzelf zou suggereren.

Hoe wordt Semax gemetaboliseerd?

Semax wordt gemetaboliseerd – afgebroken – voornamelijk via een stapsgewijs proces waarbij enzymen opeenvolgend aminozuren van het N-terminale uiteinde van de keten verwijderen. Belangrijk is dat deze afbraak niet simpelweg de deactivering van Semax betekent. In plaats daarvan ontstaat er een reeks kleinere fragmenten, die elk hun eigen biologische activiteit behouden.

Het belangrijkste metabole route verloopt als volgt: enzymen die dipeptidylaminopeptidasen en aminopeptidasen worden genoemd, breken eerst de twee N-terminale aminozuren - methionine en glutamaat - van het Semax-molecuul. Dit produceert een pentapeptide fragment HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), dat het belangrijkste tussenproduct van de afbraak is. HFPGP wordt vervolgens verder afgebroken tot een tripeptide fragment PGP (Pro-Gly-Pro), dat het belangrijkste eindproduct van het metabolisme is [4], [6].

Onderzoek met radioactief gelabeld Semax heeft bevestigd dat HFPGP en PGP de belangrijkste afbraakproducten zijn. Het patroon van metabolietvorming verschilde enigszins tussen gliacellen – de steuncellen van de hersenen – en neuronen, wat suggereert dat verschillende celtypen Semax enigszins anders verwerken [6].

Vergelijkende studies van de verdeling in neusweefsel, hersenmicrosomale fracties en bloed van ratten hebben aangetoond dat het C-terminale fragment van PGP – de staart van het molecuul – aanzienlijk resistenter is tegen enzymatische afbraak dan het N-terminale fragment afkomstig van ACTH. Dit impliceert dat enzymatische aanvallen voornamelijk aan de voorkant van het molecuul plaatsvinden, terwijl het achterste deel relatief stabiel blijft [7].

Onderzoekers hebben ook gemodificeerde versies van Semax gecontroleerd om te begrijpen wat het vatbaar maakt voor metabolische afbraak. Het vervangen van de N-terminale methionine door alanine, glycine of threonine leverde Semax-analogen op die resistenter waren tegen enzymatische afbraak dan het origineel [8]. Bovendien vertoonde een Semax-versie met een chemische modificatie die bekend staat als acetylering aan het N-terminale uiteinde – bekend als Ac-Semax – een veranderd afbraakpatroon en andere biologische eigenschappen, hoewel het de bescherming van cellen tegen koper-geïnduceerde toxiciteit niet verbeterde [9].

Het concept van de synakton is essentieel om te begrijpen waarom de stofwisseling van Semax farmacologisch relevant is. De metabole cascade van Semax naar HFPGP en vervolgens naar PGP betekent geen eenvoudige deactivatie - het genereert een reeks biologisch actieve moleculen. Elk van hen interageert met overlappende, maar verschillende bindingsplaatsen op het oppervlak van zenuwcellen [10]. Van alle onderzochte afbraakfragmenten vertoonde HFPGP - het eerste en belangrijkste afbraakproduct - de sterkste affiniteit om te concurreren om dezelfde bindingsplaatsen als het oorspronkelijke Semax-molecuul [10]. Dit betekent dat wanneer Semax uit het systeem wordt verwijderd, het eerste afbraakproduct effectief de rol ervan overneemt, waardoor de totale werkingsduur wordt verlengd.

Wat is de biologische beschikbaarheid van Semax bij verschillende toedieningsroutes?

Biobeschikbaarheid bepaalt hoeveel van een toegediende stof daadwerkelijk in actieve vorm op de bestemming aankomt. Bij Semax is de toedieningsweg van cruciaal belang – niet alleen voor de hoeveelheid die de hersenen bereikt, maar ook voor de effecten die worden veroorzaakt.

Neusdruppels – to dienend via de neus – zijn zowel klinisch standaard als farmacokinetisch de meest effectieve methode om Semax aan de hersenen toe te dienen. Zoals hierboven beschreven, levert deze route Semax rechtstreeks aan de hersenen via de olfactorische zenuwen, waarbij het bloedvatensysteem volledig wordt omzeild.

Directe farmacokinetische vergelijkingen tussen nasale en subcutane toediening in gecontroleerde onderzoeken zijn schaars in de beschikbare literatuur. Gedrags- en farmacodynamische studies – die de daadwerkelijke effecten meten, in plaats van bloedspiegels – bieden echter indirecte informatie. Studies waarin intraperitoneale injectie werd vergeleken met nasale toediening, toonden aan dat de nasale route effectiever was in het verbeteren van het leren bij geheugentaken, terwijl intraperitoneale injectie nodig was om pijnstillende effecten te induceren die met nasale toediening niet werden bereikt [11].

Het door de toedieningsroute bepaalde verschil in effecten suggereert dat beide methoden verschillende distributiepatronen in het lichaam opleveren. Nasale toediening bevordert hoge concentraties in de hersenen, terwijl injectie een bredere systemische distributie geeft die ook perifere weefsels en receptoren buiten de hersenen bereikt [11]. De betere cognitieve effecten van nasale Semax in vergelijking met injectie komen overeen met gegevens over snelle hersenpenetratie, die detecteerbare niveaus in de hersenen aantonen al 2 minuten na nasale toediening [1].

Bij orale inname – het doorslikken van Semax – zijn geen gepubliceerde farmacokinetische studies die de absorptie ervan uit het maagdarmkanaal hebben onderzocht. Gezien het feit dat peptiden over het algemeen snel worden afgebroken door spijsverteringsenzymen in de maag en darmen voordat ze kunnen worden geabsorbeerd, is de biologische beschikbaarheid van een intact Semax-molecuul na orale toediening waarschijnlijk verwaarloosbaar zonder gespecialiseerde beschermende afgiftesystemen. Het C-terminale fragment van PGP kan een zekere mate van overleving van de spijsvertering vertonen vanwege de bekende stabiliteit van deze klasse peptiden, hoewel dit niet direct is bevestigd in gepubliceerde onderzoeken [12].

Hoe lang duren de effecten van Semax?

De duur van de effecten van Semax varieert sterk, afhankelijk van het gemeten effect. Het varieert van enkele uren voor acute veranderingen in de neurotransmitteractiviteit tot enkele dagen of zelfs weken voor effecten gemedieerd door neurotrofine-signalering en veranderingen in genexpressie.

Wat de neurotransmittereffecten betreft, bleven de extracellulaire concentraties van 5-HIAA – een afbraakproduct van serotonine dat de activiteit van het serotoninesysteem weerspiegelt – bleven gedurende 1–4 uur na een eenmalige injectie met Semax bij ratten verhoogd tot ongeveer 180% van de uitgangswaarde [13]. Dit wijst op een blijvend neurochemisch effect dat enkele uren na een eenmalige toediening aanhoudt.

Bij neurotrofische effecten – betreffende BDNF en NGF, eiwitten die de groei en overleving van hersencellen ondersteunen – is het beeld dynamischer. Veranderingen in de genactiviteit van BDNF verschenen al 20 minuten na intranasale toediening bij ratten, bereikten significante niveaus na 90 minuten en keerden terug naar de buurt van de uitgangswaarden ongeveer 8 uur na toediening in de hippocampus. De prefrontale cortex vertoonde een enigszins ander tijdsverloop [2].

Maar de effecten van BDNF eindigen niet als de BDNF-niveaus terugkeren naar hun uitgangswaarde. BDNF werkt door zijn receptor, TrkB, te activeren, die vervolgens een reeks signaalprocessen binnen de cel initieert. Deze verdere signaaloverdrachtsprocessen duren aanzienlijk langer dan de periode van verhoogde BDNF-niveaus zelf.

Bij patiënten die een ischemische beroerte hebben gehad en met Semax werden behandeld, bleven de BDNF-spiegels in het plasma gedurende de gehele onderzoeksperiode verhoogd, wat suggereert dat herhaalde dosering zorgt voor een aanhoudende neurotrofe verhoging en geen reeks kortstondige pieken [14]. Eerdere Russische klinische literatuur rapporteerde ook dat de effecten van Semax op cognitieve functies en weerstand tegen hypoxische omstandigheden bij mensen 20–24 uur aanhielden na een enkele intranasale dosis van 0,015–0,050 mg/kg [15]. Deze werkingsduur overschrijdt aanzienlijk wat men zou verwachten op basis van de farmacokinetiek van het intacte molecuul in het bloed, en weerspiegelt neurotrofe en gen-gebaseerde mechanismen die de directe receptorinteracties van het peptide overleven.

Hoopt Semax zich op in het lichaam bij regelmatig gebruik?

Geen gepubliceerde onderzoeken hebben rechtstreeks onderzocht of Semax zich ophoopt in weefsels of dat de receptoren ervan ongevoelig worden - wat betekent dat ze na verloop van tijd minder reactief worden - bij regelmatig gebruik. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt Semax echter niet de progressieve cumulatieve ophoping te veroorzaken die wordt waargenomen bij veel kleine molecuulgeneesmiddelen die langzaam worden uitgescheiden.

Als peptide ondergaat Semax een snelle enzymatische afbraak in biologische vloeistoffen. Dit afbraakprofiel maakt het farmacokinetisch onwaarschijnlijk dat het bij regelmatig gebruik significant ophoopt in weefsels. In studies met chronische toediening aan ratten gedurende 10-14 dagen werden aanhoudende en progressieve gedragseffecten waargenomen – waaronder angstvermindering en een antidepressivum-achtig effect – zonder tekenen van tolerantie of verminderde respons over tijd. De auteurs schreven deze aanhoudende effecten toe aan de progressieve activatie van het serotonerge systeem en een aanhoudende toename van BDNF [16].

In klinische studies naar beroertes handhaafde herhaalde toediening van Semax via twee tiendaagse behandelingscycli verhoogde BDNF-plasmaspiegels gedurende de hele observatieperiode, wat overeenkomt met een aanhoudende farmacologische betrokkenheid en niet met receptor-desensibilisatie of trofische uitputting [14].

Ook werd de formulering van Semax op basis van fosfolipidennanodeeltjes onderzocht – een toedieningssysteem dat het peptide omhult met kleine vetmoleculen, waardoor het wordt beschermd tegen afbraak – als een strategie om de weerstand tegen enzymatische afbraak verder te verlengen [17]. Deze aanpak zou theoretisch het farmacokinetische profiel kunnen veranderen door de afbraak te vertragen en actief Semax langer in de weefsels te houden. Er zijn tot op heden echter geen klinische farmacokinetische gegevens over deze formulering gepubliceerd.

Over het algemeen, hoewel een gebrek aan formele onderzoek naar accumulatie een erkende beperking is, suggereren de beschikbare functionele gegevens geen progressieve accumulatie of tolerantieontwikkeling bij kortdurende regelmatige toediening.

Belangrijke beperkingen van farmacokinetisch onderzoek naar Semax

Bij het interpreteren van de beschikbare farmacokinetische gegevens van Semax is het belangrijk om rekening te houden met een aantal belangrijke beperkingen.

Ten eerste, vrijwel alle directe farmacokinetische metingen - waaronder de snelheid van hersenpenetratie, geschatte halfwaardetijden en de identificatie van metabolieten - zijn afkomstig uit studies bij ratten met behulp van radioactief gemerkte peptiden. Het directe extrapoleren van deze bevindingen naar de farmacokinetiek bij mensen brengt aanzienlijke onzekerheid met zich mee, aangezien mensen en ratten verbindingen anders kunnen verwerken.

Ten tweede, zijn er geen gepubliceerde farmacokinetische onderzoeken bij mensen uitgevoerd die de bloedspiegels van Semax in de tijd onder gecontroleerde omstandigheden hebben gemeten. Dit betekent dat de exacte waarden voor de halfwaardetijd bij mensen, de biologische beschikbaarheid en het distributievolume – een maat voor hoe wijd een stof zich door de weefsels van het lichaam verspreidt – onbekend blijven.

Ten derde, aangezien de afbraakproducten van Semax – HFPGP en PGP – zelf biologisch actief blijven, onderschatten conventionele farmacokinetische beoordelingen die uitsluitend gebaseerd zijn op de concentraties van de moedermolecuul, de werkelijke biologische werkingsduur aanzienlijk. Alleen Semax in het bloed meten geeft een onvolledig beeld van de werkelijke duur van de farmacologische effecten.

Ten semantically, differences in the effects of Semax dependent on the route of administration suggest that its pharmacokinetic behavior differs significantly between intranasal, intraperitoneal, and subcutaneous administration. These differences have not yet been fully characterized in the published literature.

Toekomstig onderzoek met behulp van moderne analytische technieken – zoals LC-MS/MS, een zeer gevoelige methode voor het meten van specifieke moleculen in biologische vloeistoffen – uitgevoerd bij mensen met verschillende toedieningswegen, zou de wetenschappelijke kennis over de farmacokinetiek van Semax aanzienlijk vergroten.

Disclaimer

Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve, informatieve en wetenschappelijke doeleinden en mag niet worden geïnterpreteerd als medisch advies, diagnose, therapeutische aanbeveling of claim betreffende de werkzaamheid van Semax voor de behandeling van een aandoening. Semax blijft in de meeste landen, waaronder de Verenigde Staten en de meeste Europese landen, een onderzoekssamenstelling en is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) of door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van enige medische aandoening. Het is goedgekeurd en klinisch gebruikt in Rusland en sommige Oost-Europese landen. Het grootste deel van het bewijs in dit artikel is afkomstig van preklinische dierstudies en een beperkt aantal klinische studies bij mensen. Extra, goed opgezette klinische studies zijn noodzakelijk om de veiligheid, werkzaamheid, werkingsmechanismen en langetermijneffecten van Semax bij mensen nauwkeuriger vast te stellen. Iedereen die overweegt om onderzoekspeptiden te gebruiken, dient een gekwalificeerde gezondheidswerker te raadplegen.

Referenties

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetiek van de penetratie van Semax in de hersenen en het bloed van ratten na intranasale toediening. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Vergelijking van de tijdelijke dynamiek van NGF- en BDNF-genexpressie in de hippocampus, frontale cortex en retina van ratten onder invloed van Semax. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Effecten van Semax op het default mode network van de hersenen. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). De binding van Semax, ACTH 4-10 heptapeptide, aan plasmamembranen van de basale kernen van de voorhersenen van ratten en de afbraak ervan. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). N-terminale afbraak van ACTH(4-10) en het synthetische analoog semax door rattenbloedenzymen. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Gelijkmatig met tritium gelabelde peptiden en hun in vivo en in vitro afbraak. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Proteolyse van simpele glyprolinen door leucine aminopeptidase en enzymen uit neusslijm, hersenmembranen en rattenbloed. Bioorganische Chemie, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). Proteolyse van semax-analogen met verschillende N-terminale aminozuren door aminopeptidasen. Biologische Chemie, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Invloed van de N-terminusacetylering van Semax, een synthetisch analoog van ACTH(4-10), op de coördinatie- en biologische eigenschappen van koper(II) en zink(II). Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton en individuele activiteit van synthetische en natuurlijke corticotropines. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Noötrope en pijnstillende effecten van Semax na verschillende toedieningsroutes. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I. M. Sechenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Natuurlijke en hybride („chimere”) stabiele regulatoire glyproline peptiden. Pathofysiologie, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, een ACTH(4-10) analoog met noötropische eigenschappen, activeert dopaminerge en serotonerge hersensystemen bij knaagdieren. Neurochemisch Onderzoek, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). De werkzaamheid van semax bij de behandeling van patiënten in verschillende stadia van ischemische beroerte. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Een nootropisch adrenocorticotroop analoog 4-10-semax (15 jaar ervaring met het ontwerp en de studie ervan). Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Effecten van chronische Semax toediening op exploratief gedrag en emotionele reactie bij witte ratten. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). Het gebruik van fosfolipide nanodeeltjes voor het verhogen van Semax-resistentie in verschillende proteolytische biologische media. Doklady Biologische Wetenschappen, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076