Czym jest farmakokinetyka Semax?: okres poltrwania, biodostepnosc i czas dzialania

Farmakokinetyka to dziedzina nauki badająca, co dzieje się z substancją w organizmie – jak jest wchłaniana, dokąd trafia, jak się rozkłada i jak długo pozostaje aktywna. W przypadku Semax obraz ten jest bardziej złożony niż prosta miara czasu działania we krwi.

Semax to syntetyczny heptapeptyd – sztucznie wytworzony łańcuch siedmiu aminokwasów. Jego struktura była celowo zaprojektowana tak, aby był bardziej odporny na rozkład niż naturalny fragment hormonu, na którym go oparowano. Na końcu cząsteczki dodano krótki trójaminokwasowy ogon, zwany Pro-Gly-Pro, właśnie po to, aby wydłużyć czas biologicznej aktywności peptydu w organizmie.

Aby w pełni zrozumieć zachowanie Semax w czasie, badacze analizowali sposób jego wchłaniania, szybkość dotarcia do mózgu, mechanizmy rozkładu, aktywność produktów metabolicznych oraz rzeczywisty czas trwania efektów. Każdy z tych elementów składa się na profil farmakokinetyczny znacznie bardziej złożony, niż sugerowałaby jedna liczba określająca okres półtrwania.

Należy zaznaczyć, że niemal wszystkie dostępne dane farmakokinetyczne pochodzą z badań na zwierzętach – głównie na szczurach – z użyciem radioaktywnie znakowanych wersji peptydu do śledzenia jego drogi w organizmie. Bezpośrednie pomiary farmakokinetyczne u ludzi są bardzo ograniczone.

Jak Semax jest wchłaniany i jak szybko dociera do mozgu?

Semax dociera do mózgu wyjątkowo szybko po podaniu donosowym. W badaniach na szczurach z użyciem radioaktywnie znakowanej wersji peptydu podanie donosowe w dawce 50 mikrogramów na kilogram masy ciała pozwoliło wykryć Semax w tkance mózgowej już po 2 minutach [1]. Około 80% substancji docierającej do mózgu w tym wczesnym czasie stanowił nienaruszony, oryginalny Semax, a nie jego fragmenty metaboliczne [1]. Potwierdza to, że sama cząsteczka macierzysta – a nie tylko jej produkty rozkładu – szybko i w znaczących ilościach dociera do mózgu.

Tak szybkie dotarcie do mózgu jest możliwe dzięki temu, że nos zapewnia bezpośrednią drogę do mózgu przez szlak węchowy – sieć nerwową odpowiedzialną za zmysł węchu. Szlak ten całkowicie omija krwioobieg i barierę krew–mózg, umożliwiając peptydom podawanym donosowo dotarcie do tkanki mózgowej znacznie efektywniej niż innymi drogami podania.

Szybkość biologicznych efektów Semax odpowiada tej błyskawicznej penetracji mózgu. Zmiany w aktywności genów neurotrofinowych – genów odpowiedzialnych za produkcję białek wspierających wzrost i przeżycie komórek mózgowych – były wykrywalne w hipokampie i korze czołowej szczura już 20 minut po pojedynczej dawce donosowej [2]. U zdrowych ochotników badania obrazowania mózgu metodą spoczynkowego funkcjonalnego MRI – techniki mierzącej aktywność mózgu poprzez zmiany przepływu krwi – wykazały mierzalne zmiany w aktywności sieci mózgowych już po 5 i 20 minutach od donosowego podania Semax [3]. Stanowi to bezpośredni dowód z badań na ludziach, że Semax angażuje ośrodkowy układ nerwowy w ciągu kilku minut od podania donosowego.

Jaki jest okres półtrwania Semax?

Okres półtrwania Semax jako nietkniętej cząsteczki w płynach biologicznych jest stosunkowo krótki – jak w przypadku większości peptydów – jednak całkowity czas biologicznej aktywności znacznie wykracza poza ten punkt. Okres półtrwania to czas, po którym połowa substancji ulega rozkładowi lub jest usunięta z organizmu.

W badaniach laboratoryjnych analizujących rozkład Semax w obecności materiału błon komórkowych mózgu szczura nienaruszona cząsteczka wykazywała okres półtrwania przekraczający jedną godzinę [4]. Jest to wyraźnie dłużej niż w przypadku wielu naturalnych peptydów sygnałowych mózgu, które mogą być rozkładane w ciągu sekund do minut.

We krwi i surowicy szczurów badacze zidentyfikowali enzymy odpowiedzialne za rozkład Semax. Głównymi z nich są aminopeptydazy – szczególnie wrażliwe na związek zwany bestatynę – oraz enzym zwany konwertazą angiotensyny (ACE). Enzymy te odpowiadają za większość aktywności rozkładającej Semax we krwi [5]. Proces rozpoczyna się od końca N-terminalnego cząsteczki – początku łańcucha aminokwasowego – gdzie pierwsze dwa aminokwasy, metionina i glutaminian, są odrywane jako pierwsze, tworząc fragmenty pośrednie, które same pozostają biologicznie aktywne [5].

Warto wyraźnie podkreślić jeden kluczowy fakt: żadne opublikowane badania farmakokinetyczne na ludziach nie ustaliły dokładnej wartości okresu półtrwania Semax w osoczu u człowieka. Wartości podawane w niespecjalistycznych źródłach internetowych nie pochodzą z recenzowanych badań naukowych i należy podchodzić do nich z ostrożnością. To, co potwierdza opublikowana literatura naukowa, to fakt, że nienaruszona cząsteczka stosunkowo szybko ulega rozkładowi w płynach biologicznych, jej główne produkty rozkładu zachowują własną aktywność biologiczną, a łączny czas farmakologicznego działania Semax jest znacznie dłuższy, niż sugerowałoby samo usunięcie cząsteczki macierzystej.

Jak Semax jest metabolizowany?

Semax jest metabolizowany – rozkładany – głównie w procesie stopniowym, w którym enzymy kolejno odrywają aminokwasy od końca N-terminalnego łańcucha. Co istotne, ten rozkład nie oznacza po prostu dezaktywacji Semax. Zamiast tego powstaje seria mniejszych fragmentów, z których każdy zachowuje własną aktywność biologiczną.

Główny szlak metaboliczny przebiega następująco: enzymy zwane dipeptydyloaminopeptydazami i aminopeptydazami najpierw odrywają dwa N-terminalne aminokwasy – metioninę i glutaminian – od cząsteczki Semax. Powstaje w ten sposób pięcioaminokwasowy fragment HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), będący głównym pośrednim produktem rozkładu. HFPGP jest następnie dalej rozkładany do trójaminokwasowego fragmentu PGP (Pro-Gly-Pro), który stanowi główny końcowy produkt metaboliczny [4], [6].

Badania z użyciem radioaktywnie znakowanego Semax potwierdziły, że HFPGP i PGP są głównymi produktami rozkładu. Wzorzec powstawania metabolitów różnił się nieznacznie między komórkami glejowymi – komórkami podporowymi mózgu – a neuronami, co sugeruje, że różne typy komórek przetwarzają Semax nieco inaczej [6].

Badania porównawcze rozkładu w tkance nosowej, frakcjach mikrosomów mózgowych i we krwi szczurów wykazały, że C-terminalny fragment PGP – ogon cząsteczki – jest znacznie bardziej odporny na rozkład enzymatyczny niż N-terminalny fragment pochodzący z ACTH. Oznacza to, że ataki enzymatyczne zachodzą głównie od przodu cząsteczki, podczas gdy jej tylna część pozostaje stosunkowo stabilna [7].

Badacze sprawdzali również zmodyfikowane wersje Semax, aby zrozumieć, co czyni go podatnym na rozkład metaboliczny. Zastąpienie N-terminalnej metioniny alaniną, glicyną lub treoniną dało analogi Semax bardziej odporne na działanie enzymów niż oryginał [8]. Ponadto wersja Semax z modyfikacją chemiczną zwaną acetylacją na końcu N-terminalnym – znana jako Ac-Semax – wykazywała zmieniony wzorzec rozkładu i inne właściwości biologiczne, choć nie poprawiała ochrony komórek przed toksycznością wywołaną miedzią [9].

Koncepcja synaktonu jest niezbędna do zrozumienia, dlaczego metabolizm Semax ma znaczenie farmakologiczne. Kaskada metaboliczna od Semax do HFPGP do PGP nie oznacza prostej dezaktywacji – generuje sekwencję biologicznie aktywnych cząsteczek. Każda z nich oddziałuje z nakładającymi się, lecz odrębnymi miejscami wiązania na powierzchni komórek nerwowych [10]. Spośród wszystkich badanych fragmentów rozkładu, HFPGP – pierwszy i główny produkt rozkładu – wykazał najsilniejszą zdolność do rywalizacji o te same miejsca wiązania co oryginalna cząsteczka Semax [10]. Oznacza to, że gdy Semax jest usuwany z układu, jego pierwszy produkt rozkładu skutecznie przejmuje jego działanie, przedłużając łączny czas działania farmakologicznego.

Jaka jest biodostępność Semax przy różnych drogach podania?

Biodostępność określa, jaka ilość podanej substancji rzeczywiście dociera do celu w aktywnej formie. W przypadku Semax droga podania ma istotne znaczenie – nie tylko dla ilości docierającej do mózgu, ale też dla tego, jakie efekty są wywoływane.

Droga donosowa – podanie przez nos – jest zarówno klinicznie standardową, jak i farmakokinetycznie najefektywniejszą metodą dostarczania Semax do mózgu. Jak opisano powyżej, szlak ten dostarcza Semax bezpośrednio do mózgu przez drogi węchowe, całkowicie omijając krwioobieg.

Bezpośrednie porównania farmakokinetyczne między podaniem donosowym a podskórnym w kontrolowanych badaniach są w dostępnej literaturze ograniczone. Jednak badania behawioralne i farmakodynamiczne – mierzące rzeczywiste efekty, a nie poziomy we krwi – dostarczają pośrednich informacji. Badania porównujące iniekcję dootrzewnową z podaniem donosowym wykazały, że droga donosowa była skuteczniejsza w poprawie uczenia się w zadaniach pamięciowych, podczas gdy iniekcja dootrzewnowa była potrzebna do wywołania efektów przeciwbólowych, których podanie donosowe nie osiągało [11].

Ta zależna od drogi podania różnica w efektach sugeruje, że obie metody dają różne wzorce dystrybucji w organizmie. Podanie donosowe sprzyja wysokim stężeniom w mózgu, podczas gdy iniekcja daje szerszą dystrybucję ogólnoustrojową, docierającą również do tkanek obwodowych i receptorów poza mózgiem [11]. Lepsze efekty poznawcze donosowego Semax w porównaniu z iniekcją są zgodne z danymi o szybkiej penetracji mózgu, potwierdzającymi wykrywalne poziomy w mózgu już po 2 minutach od podania donosowego [1].

W przypadku podania doustnego – połknięcia Semax – żadne opublikowane badania farmakokinetyczne nie zbadały jego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Biorąc pod uwagę, że peptydy są na ogół szybko rozkładane przez enzymy trawienne w żołądku i jelitach, zanim zdążą zostać wchłonięte, biodostępność nietkniętej cząsteczki Semax po podaniu doustnym jest prawdopodobnie znikoma bez wyspecjalizowanych systemów ochronnej dostawy. Fragment C-terminalny PGP może wykazywać pewną zdolność do przeżycia trawienia ze względu na znaną stabilność tej klasy peptydów, jednak nie zostało to bezpośrednio potwierdzone w opublikowanych badaniach [12].

Jak długo utrzymują się efekty Semax?

Czas trwania efektów Semax znacznie różni się w zależności od mierzonego efektu. Waha się od kilku godzin w przypadku ostrych zmian w aktywności neuroprzekaźników, do kilku dni, a nawet tygodni w przypadku efektów mediowanych przez sygnalizację neurotrofinową i zmiany ekspresji genów.

W przypadku efektów neuroprzekaźnikowych zewnątrzkomórkowe poziomy 5-HIAA – produktu rozkładu serotoniny odzwierciedlającego aktywność układu serotoninowego – pozostawały podwyższone do około 180% wartości wyjściowej przez 1–4 godziny po pojedynczej iniekcji Semax u szczurów [13]. Wskazuje to na trwały efekt neurochemiczny utrzymujący się przez kilka godzin po pojedynczej dawce.

W przypadku efektów neurotrofinowych – dotyczących BDNF i NGF, białek wspierających wzrost i przeżycie komórek mózgowych – obraz jest bardziej dynamiczny. Zmiany w aktywności genu BDNF pojawiały się już 20 minut po podaniu donosowym u szczurów, osiągały istotne poziomy po 90 minutach i powracały w pobliże wartości wyjściowej po około 8 godzinach od podania w hipokampie. Kora czołowa wykazywała nieco inny wzorzec czasowy [2].

Jednak efekty BDNF nie kończą się, gdy poziomy BDNF wracają do wartości wyjściowej. BDNF działa poprzez aktywację swojego receptora – TrkB – który następnie uruchamia kaskadę procesów sygnałowych wewnątrz komórki. Te procesy dalszego przekazywania sygnału trwają znacznie dłużej niż sam okres podwyższonych poziomów BDNF.

U pacjentów po udarze niedokrwiennym leczonych Semax poziomy BDNF w osoczu pozostawały podwyższone przez cały okres obserwacji badania, co sugeruje, że powtarzane dawkowanie daje trwałe podwyższenie neurotrofinowe, a nie serię krótkotrwałych szczytów [14]. Wcześniejsza rosyjska literatura kliniczna podawała również, że efekty Semax na funkcje poznawcze i odporność na warunki niskiego stężenia tlenu u ludzi utrzymywały się przez 20–24 godziny po pojedynczej dawce donosowej w ilości 0,015–0,050 mg/kg [15]. Ten czas działania znacznie przekracza to, czego można by oczekiwać na podstawie farmakokinetyki nietkniętej cząsteczki we krwi, i odzwierciedla mechanizmy neurotrofinowe i genowe, które przeżywają bezpośrednie interakcje receptorowe peptydu.

Czy Semax kumuluje się w organizmie przy regularnym stosowaniu?

Żadne opublikowane badania nie zbadały bezpośrednio, czy Semax gromadzi się w tkankach lub czy jego receptory ulegają desensytyzacji – czyli stają się mniej reaktywne z czasem – przy regularnym stosowaniu. Na podstawie dostępnych dowodów Semax nie wydaje się jednak powodować progresywnej kumulacji obserwowanej przy wielu lekach małocząsteczkowych, które są powoli eliminowane.

Jako peptyd, Semax podlega szybkiemu rozkładowi enzymatycznemu w płynach biologicznych. Ten profil degradacji sprawia, że farmakokinetycznie mało prawdopodobna jest jego istotna kumulacja w tkankach przy regularnym stosowaniu. W badaniach przewlekłego podawania u szczurów przez 10–14 dni obserwowano trwałe i postępujące efekty behawioralne – w tym zmniejszenie lęku i działanie zbliżone do antydepresantów – bez żadnych oznak tolerancji ani słabnącej odpowiedzi w czasie. Autorzy przypisali te utrzymujące się efekty postępującej aktywacji układu serotoninowego i trwałemu wzrostowi BDNF [16].

W klinicznych badaniach dotyczących udaru powtarzane podawanie Semax przez dwa dziesięciodniowe kursy leczenia utrzymywało podwyższone poziomy BDNF w osoczu przez cały okres obserwacji, co jest zgodne z trwałym zaangażowaniem farmakologicznym, a nie desensytyzacją receptorów czy wyczerpaniem troficznym [14].

Badano również formulację Semax opartą na nanocząstkach fosfolipidowych – system dostarczania, który otacza peptyd małymi cząsteczkami tłuszczowymi, chroniąc go przed rozkładem – jako strategię dalszego wydłużenia odporności na degradację enzymatyczną [17]. Podejście to mogłoby teoretycznie zmienić profil farmakokinetyczny poprzez spowolnienie rozkładu i utrzymanie aktywnego Semax w tkankach przez dłuższy czas. Żadne kliniczne dane farmakokinetyczne dotyczące tej formulacji nie zostały jednak dotychczas opublikowane.

Ogólnie rzecz biorąc, choć brak formalnych badań dotyczących kumulacji jest uznanym ograniczeniem, dostępne dane funkcjonalne nie sugerują progresywnej kumulacji ani rozwoju tolerancji przy krótkotrwałym regularnym podawaniu.

Kluczowe ograniczenia badań farmakokinetycznych Semax

Interpretując dostępne dane farmakokinetyczne Semax, należy mieć na uwadze kilka istotnych ograniczeń.

Po pierwsze, praktycznie wszystkie bezpośrednie pomiary farmakokinetyczne – w tym szybkość penetracji mózgu, szacunkowe okresy półtrwania i identyfikacja metabolitów – pochodzą z badań na szczurach z użyciem radioaktywnie znakowanych peptydów. Bezpośrednie przenoszenie tych wyników na farmakokinetykę u ludzi obarczone jest istotną niepewnością, ponieważ ludzie i szczury mogą przetwarzać związki inaczej.

Po drugie, żadne opublikowane badania farmakokinetyczne na ludziach nie mierzyły stężeń Semax we krwi w czasie w kontrolowanych warunkach. Oznacza to, że dokładne wartości okresu półtrwania u ludzi, procent biodostępności i objętość dystrybucji – miara tego, jak szeroko substancja rozprzestrzenia się w tkankach organizmu – pozostają nieznane.

Po trzecie, ponieważ produkty rozkładu Semax – HFPGP i PGP – zachowują własną aktywność biologiczną, konwencjonalne oceny farmakokinetyczne oparte wyłącznie na stężeniach cząsteczki macierzystej znacznie zaniżają rzeczywisty biologiczny czas działania. Mierzenie wyłącznie Semax we krwi daje niepełny obraz rzeczywistego czasu trwania efektów farmakologicznych.

Po czwarte, zależne od drogi podania różnice w efektach Semax sugerują, że jego zachowanie farmakokinetyczne różni się istotnie między podaniem donosowym, dootrzewnowym i podskórnym. Różnice te nie zostały jeszcze w pełni scharakteryzowane w opublikowanej literaturze.

Przyszłe badania z użyciem nowoczesnych technik analitycznych – takich jak LC-MS/MS, wysoce czuła metoda pomiaru specyficznych cząsteczek w płynach biologicznych – przeprowadzone na ludziach przy różnych drogach podania znacząco poszerzyłyby naukowe rozumienie farmakokinetyki Semax.

Zastrzeżenie

Niniejszy artykuł ma wyłącznie cel edukacyjny i informacyjno-naukowy i nie powinien być interpretowany jako porada medyczna, diagnoza, zalecenie terapeutyczne ani twierdzenie dotyczące skuteczności Semax w leczeniu jakiegokolwiek schorzenia. Semax pozostaje związkiem badawczym w większości krajów, w tym w Stanach Zjednoczonych i większości krajów europejskich, i nie jest zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) ani przez Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia żadnego schorzenia medycznego. Jest zatwierdzony i stosowany klinicznie w Rosji i niektórych krajach Europy Wschodniej. Większość dowodów przedstawionych w tym artykule pochodzi z przedklinicznych badań na zwierzętach oraz ograniczonej liczby klinicznych badań na ludziach. Niezbędne są dodatkowe, dobrze zaprojektowane badania kliniczne, aby dokładniej ustalić bezpieczeństwo, skuteczność, mechanizmy działania i długoterminowe efekty Semax u ludzi. Każda osoba rozważająca stosowanie jakichkolwiek badawczych peptydów powinna skonsultować się z wykwalifikowanym pracownikiem służby zdrowia.

References

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetics of Semax penetration into the brain and blood of rats after its intranasal administration. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Comparison of the temporary dynamics of NGF and BDNF gene expression in rat hippocampus, frontal cortex, and retina under Semax action. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Effects of Semax on the default mode network of the brain. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). The binding of Semax, ACTH 4-10 heptapeptide, to plasma membranes of the rat forebrain basal nuclei and its biodegradation. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). N-terminal degradation of ACTH(4-10) and its synthetic analog semax by the rat blood enzymes. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Evenly tritium-labeled peptides and their in vivo and in vitro biodegradation. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Proteolysis of simple glyprolines by leucine aminopeptidase and enzymes from nasal slime, brain membranes, and rat blood. Bioorganicheskaya Khimiya, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). Proteolysis of semax analogues with different N-terminal amino acids by aminopeptidases. Bioorganicheskaya Khimiya, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Influence of the N-terminus acetylation of Semax, a synthetic analog of ACTH(4-10), on copper(II) and zinc(II) coordination and biological properties. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton and individual activity of synthetic and natural corticotropins. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropic and analgesic effects of Semax following different routes of administration. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Natural and hybrid („chimeric”) stable regulatory glyproline peptides. Pathophysiology, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). The efficacy of semax in the treatment of patients at different stages of ischemic stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). A nootropic adrenocorticotropin analog 4-10-semax (15 years experience in its design and study). Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Effects of chronic Semax administration on exploratory activity and emotional reaction in white rats. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). The use of phospholipid nanoparticles for increasing Semax resistance in various proteolytic biological media. Doklady Biological Sciences, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076