Jaká je farmakokinetika Semaxu?: poločas rozpadu, biologická dostupnost a doba účinku

Farmakokinetika je vědní obor, který zkoumá, co se děje s látkou v těle – jak je absorbována, kam jde, jak se rozkládá a jak dlouho zůstává aktivní. V případě Semaxu je tento obraz složitější než jednoduché měření doby působení v krvi.

Semax je syntetický heptapeptid – uměle vytvořený řetězec sedmi aminokyselin. Jeho struktura byla záměrně navržena tak, aby byl odolnější vůči rozkladu než přirozený fragment hormonu, na kterém byl založen. Na konci molekuly byl přidán krátký troj-aminokyselinový ocas, nazývaný Pro-Gly-Pro, právě proto, aby se prodloužil biologický čas účinnosti peptidu v těle.

Aby plně porozumět chování Semaxu v průběhu času, výzkumníci analyzovali jeho absorpci, rychlost dosažení mozku, mechanismy rozpadu, aktivitu metabolických produktů a skutečnou dobu trvání účinků. Každý z těchto prvků tvoří farmakokinetický profil, který je mnohem složitější, než by naznačovalo jediné číslo udávající poločas rozpadu.

Je třeba poznamenat, že téměř všechna dostupná farmakokinetická data pocházejí ze studií na zvířatech – převážně na krysách – s použitím radioaktivně značených verzí peptidu k sledování jeho cesty v těle. Přímá farmakokinetická měření u lidí jsou velmi omezená.

Jak Semax je vstřebáván a jak rychle se dostává do mozku?

Semax se po intranazálním podání dostává do mozku mimořádně rychle. Ve studiích na potkanech s použitím radioaktivně značené verze peptidu umožnilo intranazální podání v dávce 50 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti detekovat Semax v mozkové tkáni již po 2 minutách [1]. Přibližně 80% látky, která se v tomto časném stadiu dostala do mozku, představoval neporušený, původní Semax, nikoli jeho metabolické fragmenty [1]. To potvrzuje, že samotná mateřská molekula – a nikoli pouze její rozkladné produkty – se rychle a ve významném množství dostává do mozku.

Tak szybkie dotarcie do mózgu jest możliwe dzięki temu, że nos stanowi bezpośrednią drogę do tego narządu poprzez szlak węchowy – sieć neuronową odpowiedzialną za zmysł węchu. Szlak ten całkowicie omija krwiobieg oraz barierę krew–mózg, dzięki czemu peptydy podawane donosowo docierają do tkanki mózgowej znacznie efektywniej niż innymi drogami podania.

Rychlost biologických účinků Semaxu odpovídá jeho bleskurychlému průniku do mozku. Změny v aktivitě neurotrofních genů – genů zodpovědných za produkci proteinů podporujících růst a přežití mozkových buněk – byly v hipokampu a frontálním kortexu krysy detekovatelné již 20 minut po jednorázové intranazální dávce [2]. U zdravých dobrovolníků ukázaly studie zobrazování mozku pomocí klidové funkční MRI – techniky měřící mozkovou aktivitu prostřednictvím změn průtoku krve – měřitelné změny v aktivitě mozkových sítí již 5 a 20 minut po intranazálním podání Semaxu [3]. To představuje přímý důkaz z lidských studií, že Semax zapojuje centrální nervový systém během několika minut po intranazálním podání.

Jaký je poločas rozpadu Semaxu?

Poločas Semaxu jako nenarušené molekuly v tělních tekutinách je poměrně krátký – jako u většiny peptidů – ale celková doba biologické aktivity tento bod výrazně přesahuje. Poločas je doba, po které se polovina látky rozloží nebo je z těla odstraněna.

V laboratorních studiích zkoumajících degradaci Semaxu v přítomnosti materiálu buněčných membrán potkaních mozků vykazovala nedotčená molekula poločas rozpadu delší než jedna hodina [4]. To je zřetelně déle než u mnoha přirozených mozkových signálních peptidů, které se mohou rozkládat během sekund až minut.

V krvi a séru potkanů identifikovali vědci enzymy zodpovědné za odbourávání Semaxu. Mezi hlavní z nich patří aminopeptidázy – obzvláště citlivé na sloučeninu zvanou bestatin – a enzym zvaný angiotensinová konvertáza (ACE). Tyto enzymy jsou zodpovědné za většinu rozkladné aktivity Semaxu v krvi [5]. Proces začíná na N-terminálním konci molekuly – na začátku aminokyselinového řetězce –, kde se jako první odštěpují první dvě aminokyseliny, metionin a glutaminát, čímž vznikají meziprodukty, které samy o sobě zůstávají biologicky aktivní [5].

Je důležité jasně zdůraznit jeden klíčový fakt: žádné publikované farmakokinetické studie na lidech nestanovily přesnou hodnotu poločasu rozpadu semaxu v lidské plazmě. Hodnoty uváděné v neoborných internetových zdrojích nepocházejí z recenzovaných vědeckých studií a měly by být brány s rezervou. Publikovaná vědecká literatura potvrzuje, že nedotčená molekula se v tělních tekutinách relativně rychle rozkládá, její hlavní metabolity si zachovávají vlastní biologickou aktivitu a celková doba farmakologického účinku semaxu je výrazně delší, než by naznačoval jen poločas rozpadu mateřské molekuly.

Jak je Semax metabolizován?

Semax se metabolizuje – rozkládá – převážně postupným procesem, při kterém enzymy postupně odštěpují aminokyseliny od N-terminálního konce řetězce. Důležité je, že tento rozklad neznamená pouhou deaktivaci Semaxu. Místo toho vzniká řada menších fragmentů, z nichž každý si zachovává vlastní biologickou aktivitu.

Hlavní metabolická dráha probíhá následovně: enzymy nazývané dipeptidylaminopeptidázy a aminopeptidázy nejprve odštěpí dva N-terminální aminokyseliny – methionin a glutamát – od molekuly Semaxu. Vzniká tak pěti-aminokyselinový fragment HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), který je hlavním metabolickým meziproduktem. HFPGP je následně dále štěpen na tří-aminokyselinový fragment PGP (Pro-Gly-Pro), který představuje hlavní konečný metabolický produkt [4], [6].

Výzkumy s radioaktivně značeným Semaxem potvrdily, že hlavními metabolity jsou HFPGP a PGP. Vzor tvorby metabolitů se mírně lišil mezi gliovými buňkami – podpůrnými buňkami mozku – a neurony, což naznačuje, že různé typy buněk zpracovávají Semax poněkud odlišně [6].

Srovnávací studie distribuce v nosní tkáni, mozkových mikrosomálních frakcích a krvi krys ukázaly, že C-terminální fragment PGP – ocas molekuly – je mnohem odolnější vůči enzymatickému štěpení než N-terminální fragment odvozený z ACTH. To znamená, že enzymatické útoky probíhají primárně zepředu molekuly, zatímco její zadní část zůstává relativně stabilní [7].

Výzkumníci také zkoumali modifikované verze Semaxu, aby pochopili, co jej činí náchylným k metabolickému rozkladu. Nahrazení N-terminálního methioninu alaninem, glycinem nebo threoninem vedlo k analogům Semaxu, které byly vůči enzymům odolnější než originál [8]. Navíc verze Semaxu s chemickou modifikací nazývanou acetylace na N-terminálním konci – známá jako Ac-Semax – vykazovala změněný profil rozkladu a jiné biologické vlastnosti, ačkoliv nezlepšila ochranu buněk před toxicitou vyvolanou mědí [9].

Pojem synaktonu je nezbytný pro pochopení toho, proč má metabolismus Semaxu farmakologický význam. Metabolická kaskáda vedoucí od Semaxu přes HFPGP až k PGP neznamená pouhou deaktivaci – vytváří řadu biologicky aktivních molekul. Každá z nich interaguje s překrývajícími se, avšak odlišnými vazebnými místy na povrchu nervových buněk [10]. Ze všech zkoumaných rozkladných produktů vykazoval HFPGP – první a hlavní rozkladný produkt – nejsilnější schopnost soutěžit o stejná vazebná místa jako původní molekula Semaxu [10]. To znamená, že když je Semax odstraněn z organismu, jeho první produkt rozkladu účinně přebírá jeho účinek, čímž prodlužuje celkovou dobu farmakologického působení.

Jaká je biodostupnost Semaxu při různých cestách podání?

Biologická dostupnost určuje, jaké množství podané látky se skutečně dostane do cíle v aktivní formě. V případě Semaxu má způsob podání zásadní význam – nejen pro množství, které se dostane do mozku, ale i pro to, jaké účinky jsou vyvolány.

Nazální podání léku – aplikace přes nos – je klinicky standardní a farmakokineticky nejúčinnější metodou dodávání Semaxu do mozku. Jak je popsáno výše, tato cesta dopravuje Semax přímo do mozku přes čichové dráhy, přičemž zcela obchází krevní oběh.

Přímá farmakokinetická srovnání mezi intranazálním a subkutánním podáním v kontrolovaných studiích jsou v dostupné literatuře omezená. Behaviorální a farmakodynamické studie – měřící skutečné účinky, nikoli hladiny v krvi – však poskytují nepřímé informace. Studie srovnávající intraperitoneální injekci s intranazálním podáním ukázaly, že intranazální podání bylo účinnější při zlepšování učení v paměťových úkolech, zatímco intraperitoneální injekce byla nezbytná k vyvolání analgetických účinků, kterých intranazální podání nedosahovalo [11].

Tento rozdíl v účincích, který závisí na způsobu podání, naznačuje, že obě metody vedou k odlišným distribučním vzorcům v organismu. Intranazální podání podporuje vysoké koncentrace v mozku, zatímco injekce vede k širší systémové distribuci, která zasahuje i periferní tkáně a receptory mimo mozek [11]. Lepší kognitivní účinky intranazálního podání přípravku Semax ve srovnání s injekcí jsou v souladu s údaji o rychlé penetraci do mozku, které potvrzují detekovatelné hladiny v mozku již 2 minuty po intranazálním podání [1].

V případě perorálního podání – požití přípravku Semax – neexistují žádné publikované farmakokinetické studie, které by zkoumaly jeho vstřebávání z trávicího traktu. Vzhledem k tomu, že peptidy jsou obecně rychle rozkládány trávicími enzymy v žaludku a střevech ještě předtím, než stačí být vstřebány, je biologická dostupnost neporušené molekuly přípravku Semax po perorálním podání pravděpodobně zanedbatelná bez specializovaných systémů chráněného podávání. C-terminální fragment PGP může vykazovat určitou schopnost přežít trávení díky známé stabilitě této třídy peptidů, avšak toto nebylo přímo potvrzeno v publikovaných studiích [12].

Jak dlouho účinky Semaxu přetrvávají?

Trvání účinků Semaxu se výrazně liší v závislosti na měřeném účinku. Pohybuje se od několika hodin v případě akutních změn v aktivitě neurotransmiterů až po několik dní, případně i týdnů, v případě účinků zprostředkovaných neurotrofickou signalizací a změnami genové exprese.

V případě neurotransmiterových účinků zůstávaly extracelulární hladiny 5-HIAA – produktu rozkladu serotoninu odrážejícího aktivitu serotoninového systému – zůstávaly zvýšené na přibližně 180% výchozí hodnoty po dobu 1–4 hodin po jednorázové injekci přípravku Semax u potkanů [13]. To naznačuje trvalý neurochemický účinek přetrvávající několik hodin po podání jednorázové dávky.

V případě neurotrofinových účinků – týkajících se BDNF a NGF, proteinů podporujících růst a přežití mozkových buněk – je situace dynamičtější. Změny v expresi genu BDNF se u potkanů objevily již 20 minut po intranazální aplikaci, významných hodnot dosáhly po 90 minutách a v hipokampu se vrátily k hodnotám blízkým výchozím přibližně 8 hodin po aplikaci. Čelní kůra vykazovala poněkud odlišný časový průběh [2].

Účinky BDNF však nekončí, ani když se hladiny BDNF vrátí na výchozí úroveň. BDNF působí aktivací svého receptoru – TrkB – který následně spouští kaskádu signálních procesů uvnitř buňky. Tyto signální procesy přetrvávají mnohem déle než samotné období zvýšené hladiny BDNF.

U pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě léčených přípravkem Semax zůstávaly hladiny BDNF v plazmě zvýšené po celou dobu sledování studie, což naznačuje, že opakované podávání vede k trvalému zvýšení neurotrofinů, nikoli k sérii krátkodobých vrcholů [14]. Dřívější ruská klinická literatura rovněž uváděla, že účinky přípravku Semax na kognitivní funkce a odolnost vůči podmínkám s nízkou koncentrací kyslíku u lidí přetrvávaly po dobu 20–24 hodin po podání jednorázové intranazální dávky v množství 0,0,015–0,050 mg/kg [15]. Tato doba účinku výrazně přesahuje to, co by se dalo očekávat na základě farmakokinetiky neporušené molekuly v krvi, a odráží neurotrofinové a genové mechanismy, které přetrvávají i po přímých receptorových interakcích peptidu.

Dochodzi k akumulacji Semaxu w organizmie przy regularnym stosowaniu?

Žádné publikované studie přímo nezkoumaly, zda se Semax hromadí v tkáních nebo zda jeho receptory časem desenzibilizují – tedy stanou se méně reaktivní – při pravidelném užívání. Na základě dostupných důkazů se však nezdá, že by Semax způsoboval progresivní akumulaci pozorovanou u mnoha nízkomolekulárních léků, které jsou pomalu vylučovány.

Jako peptid podléhá Semax rychlému enzymatickému rozkladu v tělních tekutinách. Tento profil degradace činí farmakokineticky nepravděpodobnou jeho významnou kumulaci v tkáních při pravidelném podávání. V přetrvávajících studiích podávání u potkanů po dobu 10–14 dnů byly pozorovány trvalé a progrese v chování – včetně snížení úzkosti a antidepresivních účinků – bez jakýchkoli známek tolerance nebo slábnoucí odezvy v průběhu času. Autoři připisují tyto přetrvávající účinky na progresi aktivace serotoninového systému a trvalý nárůst BDNF [16].

V klinických studiích zaměřených na mozkovou mrtvici opakované podávání Semaxu v rámci dvou desetidenních léčebných cyklů udržovalo zvýšené hladiny BDNF v plazmě po celou dobu sledování, což je v souladu s trvalým farmakologickým zapojením, nikoli desenzibilizací receptorů nebo trofickým vyčerpáním [14].

Byla také zkoumána formulace přípravku Semax založená na fosfolipidových nanočásticích – systém podávání, který obaluje peptid malými tukovými částicemi a chrání jej tak před rozkladem – jako strategie pro další prodloužení odolnosti vůči enzymatické degradaci [17]. Tento přístup by teoreticky mohl změnit farmakokinetický profil tím, že by zpomalil rozklad a udržel aktivní Semax v tkáních po delší dobu. Dosud však nebyly publikovány žádné klinické farmakokinetické údaje týkající se této formulace.

Obecně lze říci, že ačkoli je nedostatek formálních studií týkajících se kumulace uznávaným omezením, dostupné funkční údaje nenaznačují progresivní kumulaci ani rozvoj tolerance při krátkodobém pravidelném podávání.

Klíčová omezení farmakokinetických studií Semaxu

Při interpretaci dostupných farmakokinetických údajů o Semax je třeba vzít v úvahu několik podstatných omezení.

Za prvé, prakticky všechna přímá farmakokinetická měření – včetně rychlosti pronikání do mozku, odhadovaných poločasů a identifikace metabolitů – pocházejí ze studií na potkanech s využitím radioaktivně značených peptidů. Přímé přenesení těchto výsledků na farmakokinetiku u lidí je spojeno se značnou nejistotou, protože lidé a krysy mohou tyto sloučeniny metabolizovat odlišně.

Zadruhé, žádné publikované farmakokinetické studie na lidech neměřily koncentrace Semaxu v krvi v průběhu času v kontrolovaných podmínkách. To znamená, že přesné hodnoty poločasu rozpadu u lidí, procento biologické dostupnosti a distribuční objem – míra toho, jak široce se látka šíří v tkáních těla – zůstávají neznámé.

Zatřetí, jelikož produkty rozkladu Semaxu – HFPGP a PGP – si zachovávají vlastní biologickou aktivitu, konvenční farmakokinetické hodnocení založené výhradně na koncentracích mateřské molekuly výrazně podhodnocuje skutečnou biologickou dobu účinku. Měření pouze Semaxu v krvi poskytuje neúplný obraz o skutečné době trvání farmakologických účinků.

Za čtvrté, rozdíly v účincích přípravku Semax v závislosti na způsobu podání naznačují, že jeho farmakokinetické chování se významně liší mezi intranazálním, intraperitoneálním a subkutánním podáním. Tyto rozdíly dosud nebyly v publikované literatuře plně popsány.

Budoucí výzkumné studie využívající moderní analytické techniky – jako je LC-MS/MS, vysoce citlivá metoda pro měření specifických molekul v biologických tekutinách – provedené na lidech s různými způsoby podání, by významně rozšířily vědecké porozumění farmakokinetice Semaxu.

Zastrzeżenie

Tento článek má výhradně vzdělávací a informativně-vědecký účel a neměl by být interpretován jako lékařská rada, diagnóza, terapeutické doporučení ani tvrzení o účinnosti Semaxu při léčbě jakéhokoli onemocnění. Semax zůstává ve většině zemí, včetně Spojených států a většiny evropských zemí, výzkumnou sloučeninou a není schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ani Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu jakéhokoli zdravotního stavu. Je schválen a klinicky používán v Rusku a některých východoevropských zemích. Většina důkazů uvedených v tomto článku pochází z preklinických studií na zvířatech a omezeného počtu klinických studií na lidech. Jsou zapotřebí další, dobře navržené klinické studie k přesnějšímu určení bezpečnosti, účinnosti, mechanismů účinku a dlouhodobých účinků Semaxu u lidí. Každá osoba, která zvažuje užívání jakýchkoli výzkumných peptidů, by se měla poradit s kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem.

Odkazy

1. Ševčenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Ševčenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetika pronikání přípravku Semax do mozku a krve potkanů po jeho intranazálním podání. Bioorganická chemie, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Srovnání dočasné dynamiky exprese genů NGF a BDNF v hipokampu, frontálním kortexu a sítnici potkana pod vlivem Semaxu. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Účinky Semaxu na síť výchozího módu mozku. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Vazba heptapeptidu Semax, ACTH 4-10, na plazmatické membrány bazálních ganglií předního mozku potkana a jeho biodegradace. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). N-terminální degradace ACTH(4-10) a jeho syntetického analogu semax enzymy potočí krve. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Rovnoměrně tritiem značené peptidy a jejich in vivo a in vitro biodegradace. Bioorganická chemie, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Proteolýza jednoduchých glyprolinů leucinovou aminopeptidázou a enzymy z nosního sekretu, mozkových membrán a krve potkanů. Bioorganicheskaya Khimiya, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Ševčenko, K. V., V'junova, T. V., Nagaev, I. Ju., Andrejeva, L. A., Alfejeva, L. Ju., & Mjasoedov, N. F. (2011). Proteolýza analogů semaxu s různými N-koncovými aminokyselinami aminopeptidázami. Bioorganicheskaya Khimiya, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Vliv N-terminální acetylace Semaxu, syntetického analogu ACTH(4-10), na koordinaci mědí(II) a zinkem(II) a biologické vlastnosti. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton a individuální aktivita syntetických a přírodních kortikotropinů. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropní a analgetické účinky Semaxu po různých způsobech podání. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ašmarin, I. P., Samonina, G. E., Ljapinová, L. A., Kamenskij, A. A., Levickaja, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andrejevová, L. A. a Mjasojedov, N. F. (2005). Přírodní a hybridní („chimérické”) stabilní regulační glyprolinové peptidy. Patofyziologie, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analog ACTH(4-10) s nootropními vlastnostmi, aktivuje dopaminergní a serotoninergní mozkové systémy u hlodavců. Neurochemický výzkum, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. a Bobyreva, S. N. (2018). Účinnost semaxu při léčbě pacientů v různých stádiích ischemické cévní mozkové příhody. Časopis neurologie a psychiatrie. S. S. Korsakov(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ašmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskij, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropní analog adrenokortikotropinu 4-10-semax (15 let zkušeností s jeho návrhem a studií). Časopis vyšší nervové činnosti I. P. Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Účinky chronické aplikace Semaxu na průzkumnou aktivitu a emoční reakci u bílých krys. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Ševčenko, K. V., Chrapko, A. P., Švec, V. I., & Mjasojedov, N. F. (2009). Použití fosfolipidových nanočástic pro zvýšení rezistence Semaxu v různých proteolytických biologických médiích. Doklady Biologických věd, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076