Apa itu farmakokinetik Semax?: waktu paruh, bioavailabilitas, dan durasi kerja

Farmakokinetika adalah cabang ilmu yang mempelajari apa yang terjadi pada suatu zat di dalam tubuh—bagaimana zat tersebut diserap, ke mana zat tersebut mengalir, bagaimana zat tersebut terurai, dan berapa lama zat tersebut tetap aktif. Dalam kasus Semax, gambaran ini lebih kompleks daripada sekadar mengukur lamanya waktu kerja obat dalam darah.

Semax adalah heptapeptida sintetis – rantai tujuh asam amino yang dibuat secara buatan. Strukturnya dirancang secara khusus agar lebih tahan terhadap degradasi dibandingkan fragmen hormon alami yang menjadi dasarnya. Di ujung molekulnya ditambahkan ekor pendek yang terdiri dari tiga asam amino, yang disebut Pro-Gly-Pro, dengan tujuan memperpanjang masa aktivitas biologis peptida tersebut di dalam tubuh.

Untuk memahami sepenuhnya perilaku Semax dari waktu ke waktu, para peneliti menganalisis cara penyerapannya, kecepatan mencapai otak, mekanisme degradasi, aktivitas produk metabolik, serta durasi efek yang sebenarnya. Setiap unsur tersebut membentuk profil farmakokinetik yang jauh lebih kompleks daripada yang disiratkan oleh satu angka yang menunjukkan waktu paruh.

Perlu dicatat bahwa hampir semua data farmakokinetik yang tersedia berasal dari penelitian pada hewan—terutama tikus—dengan menggunakan peptida yang ditandai secara radioaktif untuk melacak perjalanannya di dalam tubuh. Pengukuran farmakokinetik langsung pada manusia sangat terbatas.

Bagaimana cara Semax diserap dan seberapa cepat obat ini mencapai otak?

Semax mencapai otak dengan sangat cepat setelah pemberian secara intranasal. Dalam penelitian pada tikus yang menggunakan versi peptida yang ditandai secara radioaktif, pemberian melalui hidung dengan dosis 50 mikrogram per kilogram berat badan memungkinkan deteksi Semax dalam jaringan otak hanya dalam waktu 2 menit [1]. Sekitar 80% zat yang mencapai otak pada waktu awal tersebut merupakan Semax asli yang utuh, bukan fragmen metaboliknya [1]. Hal ini menegaskan bahwa molekul induk itu sendiri – dan bukan hanya produk-produk penguraiannya – dengan cepat dan dalam jumlah yang signifikan mencapai otak.

Penyerapan yang begitu cepat ke otak dimungkinkan karena hidung menyediakan jalur langsung ke otak melalui jalur penciuman – jaringan saraf yang bertanggung jawab atas indra penciuman. Jalur ini sepenuhnya melewati sirkulasi darah dan sawar darah-otak, sehingga memungkinkan peptida yang diberikan secara intranasal mencapai jaringan otak jauh lebih efektif daripada melalui rute pemberian lainnya.

Kecepatan efek biologis Semax sejalan dengan penetrasi yang sangat cepat ke dalam otak tersebut. Perubahan dalam aktivitas gen neurotropin – gen yang bertanggung jawab atas produksi protein yang mendukung pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel-sel otak – sudah terdeteksi di hipokampus dan korteks frontal tikus hanya dalam waktu 20 menit setelah pemberian dosis tunggal melalui hidung [2]. Pada sukarelawan sehat, penelitian pencitraan otak menggunakan metode fMRI istirahat – teknik yang mengukur aktivitas otak melalui perubahan aliran darah – menunjukkan perubahan terukur dalam aktivitas jaringan otak hanya dalam waktu 5 dan 20 menit setelah pemberian Semax secara intranasal [3]. Hal ini merupakan bukti langsung dari penelitian pada manusia bahwa Semax memengaruhi sistem saraf pusat dalam hitungan menit setelah pemberian intranasal.

Berapa lama waktu paruh Semax?

Waktu paruh Semax sebagai molekul utuh dalam cairan biologis relatif singkat—seperti halnya kebanyakan peptida—namun durasi total aktivitas biologisnya jauh melampaui titik tersebut. Waktu paruh adalah waktu yang diperlukan hingga setengah dari zat tersebut terurai atau dikeluarkan dari tubuh.

Dalam penelitian laboratorium yang menganalisis degradasi Semax dengan adanya bahan membran sel otak tikus, molekul yang utuh menunjukkan waktu paruh lebih dari satu jam [4]. Hal ini jelas lebih lama dibandingkan dengan banyak peptida sinyal alami otak, yang dapat terurai dalam hitungan detik hingga menit.

Dalam darah dan serum tikus, para peneliti telah mengidentifikasi enzim-enzim yang bertanggung jawab atas penguraian Semax. Enzim-enzim utama tersebut adalah aminopeptidase—yang sangat sensitif terhadap senyawa bernama bestatin—serta enzim yang disebut angiotensin-converting enzyme (ACE). Enzim-enzim ini bertanggung jawab atas sebagian besar aktivitas penguraian Semax dalam darah [5]. Proses ini dimulai dari ujung N-terminal molekul – awal rantai asam amino – di mana dua asam amino pertama, metionin dan glutamat, terlepas terlebih dahulu, membentuk fragmen antara yang tetap aktif secara biologis [5].

Perlu ditekankan dengan jelas satu fakta penting: tidak ada penelitian farmakokinetik pada manusia yang telah dipublikasikan yang menetapkan nilai pasti waktu paruh Semax dalam plasma manusia. Nilai-nilai yang disebutkan dalam sumber-sumber internet non-spesialis tidak berasal dari penelitian ilmiah yang telah ditelaah oleh rekan sejawat dan harus ditanggapi dengan hati-hati. Yang dikonfirmasi oleh literatur ilmiah yang telah diterbitkan adalah fakta bahwa molekul utuh relatif cepat terurai dalam cairan biologis, produk utama penguraiannya mempertahankan aktivitas biologisnya sendiri, dan durasi total efek farmakologis Semax jauh lebih lama daripada yang disarankan oleh penghilangan molekul induknya saja.

Bagaimana cara Semax dimetabolisme?

Semax dimetabolisme—dipecah—terutama melalui proses bertahap, di mana enzim secara berurutan memisahkan asam amino dari ujung N-terminal rantai tersebut. Yang penting, pemecahan ini tidak sekadar menandakan deaktivasi Semax. Sebaliknya, proses ini menghasilkan serangkaian fragmen yang lebih kecil, di mana masing-masing fragmen tersebut tetap mempertahankan aktivitas biologisnya sendiri.

Rute metabolisme utamanya berlangsung sebagai berikut: enzim yang disebut dipeptidilaminopeptidase dan aminopeptidase terlebih dahulu memisahkan dua asam amino N-terminal—metionin dan glutamat—dari molekul Semax. Dengan demikian, terbentuklah fragmen HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro) yang terdiri dari lima asam amino, yang merupakan produk antara utama dari proses degradasi tersebut. HFPGP kemudian terurai lebih lanjut menjadi fragmen tiga asam amino PGP (Pro-Gly-Pro), yang merupakan produk akhir metabolisme utama [4], [6].

Penelitian yang menggunakan Semax berlabel radioaktif telah membuktikan bahwa HFPGP dan PGP merupakan produk utama dari proses degradasi. Pola pembentukan metabolit sedikit berbeda antara sel glial – sel penyokong otak – dan neuron, yang menunjukkan bahwa berbagai jenis sel memetabolisme Semax dengan cara yang sedikit berbeda [6].

Penelitian komparatif mengenai distribusi dalam jaringan hidung, fraksi mikrosom otak, dan darah tikus menunjukkan bahwa fragmen C-terminal PGP – bagian ekor molekul – jauh lebih tahan terhadap degradasi enzimatik dibandingkan fragmen N-terminal yang berasal dari ACTH. Hal ini berarti bahwa serangan enzimatik terutama terjadi pada bagian depan molekul, sedangkan bagian belakangnya tetap relatif stabil [7].

Para peneliti juga menguji versi-versi Semax yang dimodifikasi untuk memahami apa yang membuatnya rentan terhadap degradasi metabolik. Penggantian metionin pada ujung N-terminal dengan alanin, glisin, atau treonin menghasilkan analog Semax yang lebih tahan terhadap aktivitas enzim dibandingkan dengan versi aslinya [8]. Selain itu, versi Semax dengan modifikasi kimia yang disebut asetilasi pada ujung N-terminal – yang dikenal sebagai Ac-Semax – menunjukkan pola degradasi yang berubah dan sifat biologis lainnya, meskipun tidak meningkatkan perlindungan sel terhadap toksisitas yang disebabkan oleh tembaga [9].

Konsep sinakton sangat penting untuk memahami mengapa metabolisme Semax memiliki signifikansi farmakologis. Rangkaian metabolisme dari Semax ke HFPGP hingga PGP bukanlah sekadar proses deaktivasi sederhana—melainkan menghasilkan rangkaian molekul yang aktif secara biologis. Masing-masing molekul tersebut berinteraksi dengan situs pengikatan yang tumpang tindih namun terpisah di permukaan sel saraf [10]. Di antara semua produk degradasi yang diteliti, HFPGP—produk degradasi pertama dan utama—menunjukkan kemampuan terkuat untuk bersaing memperebutkan situs ikatan yang sama dengan molekul Semax asli [10]. Ini berarti bahwa ketika Semax dikeluarkan dari sistem, produk degradasi pertamanya secara efektif mengambil alih fungsinya, sehingga memperpanjang durasi total efek farmakologisnya.

Bagaimana bioavailabilitas Semax pada berbagai rute pemberian?

Bioavailabilitas menentukan seberapa banyak zat yang diberikan benar-benar mencapai sasaran dalam bentuk aktif. Dalam kasus Semax, rute pemberian sangat penting—tidak hanya untuk menentukan jumlah yang mencapai otak, tetapi juga untuk menentukan efek apa yang ditimbulkannya.

Rute intranasal – pemberian melalui hidung – merupakan metode yang tidak hanya menjadi standar klinis, tetapi juga yang paling efektif secara farmakokinetik untuk mengantarkan Semax ke otak. Sebagaimana dijelaskan di atas, jalur ini mengantarkan Semax langsung ke otak melalui saluran penciuman, tanpa melalui sirkulasi darah sama sekali.

Perbandingan farmakokinetik langsung antara pemberian intranasal dan subkutan dalam uji klinis terkontrol masih terbatas dalam literatur yang tersedia. Namun, penelitian perilaku dan farmakodinamik – yang mengukur efek nyata, bukan kadar dalam darah – memberikan informasi tidak langsung. Penelitian yang membandingkan injeksi intraperitoneal dengan pemberian intranasal menunjukkan, bahwa rute intranasal lebih efektif dalam meningkatkan kemampuan belajar pada tugas-tugas memori, sedangkan injeksi intraperitoneal diperlukan untuk memicu efek analgesik yang tidak dapat dicapai oleh pemberian intranasal [11].

Perbedaan efek yang bergantung pada rute pemberian ini menunjukkan bahwa kedua metode tersebut menghasilkan pola distribusi yang berbeda di dalam tubuh. Pemberian intranasal mendukung konsentrasi tinggi di otak, sedangkan injeksi menghasilkan distribusi sistemik yang lebih luas, yang juga menjangkau jaringan perifer dan reseptor di luar otak [11]. Efek kognitif yang lebih baik dari Semax intranasal dibandingkan dengan injeksi sejalan dengan data mengenai penetrasi cepat ke otak, yang mengonfirmasi adanya kadar yang terdeteksi di otak hanya 2 menit setelah pemberian intranasal [1].

Dalam hal pemberian secara oral—yaitu menelan Semax—belum ada penelitian farmakokinetik yang dipublikasikan yang meneliti penyerapannya dari saluran pencernaan. Mengingat peptida umumnya cepat terurai oleh enzim pencernaan di lambung dan usus sebelum sempat diserap, bioavailabilitas molekul Semax yang utuh setelah pemberian oral kemungkinan sangat rendah tanpa adanya sistem pengiriman pelindung yang khusus. Fragmen C-terminal PGP mungkin memiliki kemampuan tertentu untuk bertahan dari proses pencernaan karena stabilitas yang diketahui dari kelas peptida ini, namun hal ini belum dikonfirmasi secara langsung dalam penelitian yang telah dipublikasikan [12].

Berapa lama efek Semax bertahan?

Lamanya efek Semax sangat bervariasi tergantung pada efek yang diukur. Lamanya berkisar dari beberapa jam untuk perubahan akut pada aktivitas neurotransmiter, hingga beberapa hari, bahkan beberapa minggu untuk efek yang dimediasi oleh sinyal neurotropin dan perubahan ekspresi gen.

Dalam hal efek neurotransmiter, kadar ekstraseluler 5-HIAA – produk degradasi serotonin yang mencerminkan aktivitas sistem serotonin – tetap meningkat hingga sekitar 180% dari nilai awal selama 1–4 jam setelah pemberian dosis tunggal Semax pada tikus [13]. Hal ini menunjukkan adanya efek neurokimiawi yang bertahan selama beberapa jam setelah pemberian dosis tunggal.

Dalam hal efek neurotrofin—yang berkaitan dengan BDNF dan NGF, protein yang mendukung pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel-sel otak—gambaran yang muncul lebih dinamis. Perubahan aktivitas gen BDNF sudah teramati 20 menit setelah pemberian intranasal pada tikus, mencapai tingkat yang signifikan setelah 90 menit, dan kembali mendekati nilai awal sekitar 8 jam setelah pemberian di hipokampus. Korteks frontal menunjukkan pola waktu yang sedikit berbeda [2].

Namun, efek BDNF tidak berhenti begitu kadar BDNF kembali ke nilai semula. BDNF bekerja dengan mengaktifkan reseptornya – TrkB – yang kemudian memicu serangkaian proses pensinyalan di dalam sel. Proses-proses pensinyalan lanjutan ini berlangsung jauh lebih lama daripada periode peningkatan kadar BDNF itu sendiri.

Pada pasien pasca-stroke iskemik yang diobati dengan Semax, kadar BDNF dalam plasma tetap tinggi sepanjang periode pengamatan penelitian, yang menunjukkan bahwa pemberian dosis berulang menghasilkan peningkatan neurotropin yang berkelanjutan, bukan serangkaian puncak kadar yang bersifat sementara [14]. Literatur klinis Rusia sebelumnya juga melaporkan bahwa efek Semax terhadap fungsi kognitif dan ketahanan terhadap kondisi konsentrasi oksigen rendah pada manusia bertahan selama 20–24 jam setelah pemberian dosis tunggal melalui hidung sebesar 0,0,015–0,050 mg/kg [15]. Durasi kerja ini jauh melampaui apa yang dapat diharapkan berdasarkan farmakokinetik molekul utuh dalam darah, dan mencerminkan mekanisme neurotropin dan genetik yang melampaui interaksi reseptor langsung peptida tersebut.

Apakah Semax menumpuk di dalam tubuh jika digunakan secara teratur?

Tidak ada penelitian yang telah dipublikasikan yang secara langsung meneliti apakah Semax menumpuk di jaringan atau apakah reseptornya mengalami desensitisasi—yaitu menjadi kurang reaktif seiring waktu—jika digunakan secara teratur. Namun, berdasarkan bukti yang tersedia, Semax tampaknya tidak menyebabkan akumulasi progresif seperti yang diamati pada banyak obat molekul kecil yang diekskresikan secara perlahan.

Sebagai peptida, Semax mengalami degradasi enzimatik yang cepat dalam cairan biologis. Profil degradasi ini membuat, dari segi farmakokinetik, akumulasi yang signifikan dalam jaringan menjadi sangat tidak mungkin terjadi jika digunakan secara teratur. Dalam penelitian pemberian jangka panjang pada tikus selama 10–14 hari, diamati adanya efek perilaku yang bertahan lama dan progresif – termasuk penurunan kecemasan dan efek yang mirip dengan antidepresan – tanpa adanya tanda-tanda toleransi atau respons yang melemah seiring waktu. Para penulis mengaitkan efek yang bertahan lama ini dengan aktivasi sistem serotonin yang terus meningkat dan peningkatan BDNF yang berkelanjutan [16].

Dalam penelitian klinis mengenai stroke, pemberian Semax secara berulang selama dua siklus pengobatan masing-masing sepuluh hari mempertahankan tingkat BDNF yang tinggi dalam plasma selama seluruh periode pengamatan, yang sejalan dengan keterlibatan farmakologis yang berkelanjutan, bukan karena desensitisasi reseptor atau kelelahan trofik [14].

Formulasi Semax berbasis nanopartikel fosfolipid—sistem pengiriman yang melapisi peptida dengan partikel lemak kecil untuk melindunginya dari degradasi—juga telah diteliti sebagai strategi untuk lebih memperpanjang ketahanan terhadap degradasi enzimatik [17]. Pendekatan ini secara teoritis dapat mengubah profil farmakokinetik dengan memperlambat degradasi dan mempertahankan Semax yang aktif di dalam jaringan untuk waktu yang lebih lama. Namun, hingga saat ini belum ada data farmakokinetik klinis yang dipublikasikan mengenai formulasi ini.

Secara umum, meskipun kurangnya penelitian formal mengenai akumulasi diakui sebagai keterbatasan, data fungsional yang tersedia tidak menunjukkan adanya akumulasi progresif maupun perkembangan toleransi pada pemberian secara teratur dalam jangka pendek.

Keterbatasan utama dalam penelitian farmakokinetik Semax

Dalam menafsirkan data farmakokinetik Semax yang tersedia, perlu diperhatikan beberapa keterbatasan penting.

Pertama, hampir semua pengukuran farmakokinetik langsung—termasuk laju penetrasi ke otak, perkiraan waktu paruh, dan identifikasi metabolit—berasal dari penelitian pada tikus yang menggunakan peptida berlabel radioaktif. Penerapan langsung hasil-hasil ini ke farmakokinetika pada manusia memiliki tingkat ketidakpastian yang signifikan, karena manusia dan tikus mungkin memetabolisme senyawa-senyawa tersebut secara berbeda.

Kedua, tidak ada penelitian farmakokinetik pada manusia yang telah dipublikasikan yang mengukur konsentrasi Semax dalam darah secara berkala dalam kondisi terkontrol. Artinya, nilai pasti waktu paruh pada manusia, persentase bioavailabilitas, dan volume distribusi – ukuran seberapa luas zat tersebut tersebar di jaringan tubuh – masih belum diketahui.

Ketiga, karena produk degradasi Semax – HFPGP dan PGP – tetap memiliki aktivitas biologisnya sendiri, penilaian farmakokinetik konvensional yang hanya didasarkan pada konsentrasi molekul induknya secara signifikan meremehkan durasi kerja biologis yang sebenarnya. Pengukuran hanya terhadap Semax dalam darah memberikan gambaran yang tidak lengkap mengenai durasi efek farmakologis yang sebenarnya.

Keempat, perbedaan efek Semax yang bergantung pada rute pemberian menunjukkan bahwa perilaku farmakokinetiknya berbeda secara signifikan antara pemberian intranasal, intrakranial, dan subkutan. Perbedaan-perbedaan ini belum sepenuhnya dijelaskan dalam literatur yang telah diterbitkan.

Penelitian di masa depan yang menggunakan teknik analitik modern – seperti LC-MS/MS, metode yang sangat sensitif untuk mengukur molekul tertentu dalam cairan biologis – yang dilakukan pada manusia melalui berbagai rute pemberian, akan secara signifikan memperluas pemahaman ilmiah mengenai farmakokinetik Semax.

Pernyataan Penafian

Artikel ini semata-mata bertujuan untuk pendidikan serta informasi ilmiah dan tidak boleh ditafsirkan sebagai saran medis, diagnosis, rekomendasi terapi, atau pernyataan mengenai keefektifan Semax dalam pengobatan penyakit apa pun. Semax masih berstatus sebagai senyawa penelitian di sebagian besar negara, termasuk Amerika Serikat dan sebagian besar negara-negara Eropa, dan belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) maupun oleh Badan Obat-obatan Eropa (EMA) untuk pengobatan penyakit medis apa pun. Senyawa ini telah disetujui dan digunakan secara klinis di Rusia dan beberapa negara Eropa Timur. Sebagian besar bukti yang disajikan dalam artikel ini berasal dari penelitian praklinis pada hewan serta sejumlah terbatas penelitian klinis pada manusia. Diperlukan penelitian klinis tambahan yang dirancang dengan baik untuk menentukan secara lebih akurat keamanan, efektivitas, mekanisme kerja, dan efek jangka panjang Semax pada manusia. Setiap orang yang mempertimbangkan penggunaan peptida eksperimental apa pun harus berkonsultasi dengan tenaga kesehatan yang berkualifikasi.

Referensi

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetika penetrasi Semax ke dalam otak dan darah tikus setelah pemberian intranasal. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Perbandingan dinamika sementara ekspresi gen NGF dan BDNF di hipokampus, korteks frontal, dan retina tikus di bawah pengaruh Semax. Jurnal Neurologi Molekuler, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Pengaruh Semax terhadap jaringan mode default otak. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Pengikatan Semax, heptapeptida ACTH 4-10, pada membran plasma nukleus basal otak depan tikus serta biodegradasinya. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). Degradasi ujung N-terminal ACTH(4-10) dan analog sintetisnya, semax, oleh enzim darah tikus. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Peptida yang diberi label tritium secara merata serta biodegradasi in vivo dan in vitro-nya. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Proteolisis gliprolin sederhana oleh leusin aminopeptidase dan enzim dari lendir hidung, membran otak, dan darah tikus. Bioorganicheskaya Khimiya, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). Proteolisis analog semax dengan asam amino N-terminal yang berbeda oleh aminopeptidase. Bioorganicheskaya Khimiya, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Pengaruh asetilasi ujung N-terminus Semax, analog sintetis ACTH(4-10), terhadap koordinasi tembaga(II) dan seng(II) serta sifat-sifat biologisnya. Jurnal Biokimia Anorganik, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton dan aktivitas individual kortikotropin sintetis dan alami. Jurnal Pengenalan Molekuler, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Efek nootropik dan analgesik Semax setelah pemberian melalui berbagai rute. Jurnal Fisiologi Rusia atas nama I.M. Sechenov, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Peptida gliprolin pengatur yang stabil, baik alami maupun hibrida („kimera”). Patofisiologi, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analog ACTH(4-10) dengan sifat nootropik, mengaktifkan sistem saraf dopaminergik dan serotoninergik pada hewan pengerat. Penelitian Neurokimia, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Efektivitas semax dalam pengobatan pasien pada berbagai tahap stroke iskemik. Jurnal Neurologi dan Psikiatri S.S. Korsakov, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Analog adrenokortikotropin nootropik 4-10-semax (pengalaman selama 15 tahun dalam perancangan dan penelitiannya). Jurnal Aktivitas Saraf Tinggi I. P. Pavlov, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Pengaruh pemberian Semax secara kronis terhadap aktivitas eksplorasi dan reaksi emosional pada tikus putih. Jurnal Fisiologi Rusia atas nama I.M. Sechenov, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). Penggunaan nanopartikel fosfolipid untuk meningkatkan ketahanan terhadap Semax dalam berbagai media biologis proteolitik. Jurnal Ilmu Biologi, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076