Farmakokinetika Semaxa: razpolovni čas, biološka razpoložljivost in čas delovanja

Farmakokinetika je področje znanosti, ki preučuje, kaj se zgodi z neko snovjo v telesu – kako se absorbira, kam potuje, kako se razgrajuje in kako dolgo ostane aktivna. V primeru Semaxa je ta slika bolj zapletena kot preprosta meritev časa delovanja v krvi.

Semax je sintetični heptapeptid – umetno ustvarjen niz sedmih aminokislin. Njegova struktura je bila namensko zasnovana tako, da je bolj odporna na razgradnjo kot naravni fragment hormona, na katerem je bil osnovan. Na koncu molekule je bil dodan kratek triamino kislinski rep, imenovan Pro-Gly-Pro, prav zato, da bi podaljšali čas biološke aktivnosti peptida v telesu.

Da bi v celoti razumeli delovanje Semaxa skozi čas, so raziskovalci analizirali njegov vnos, hitrost prodiranja v možgane, mehanizme razgradnje, aktivnost presnovkov ter dejanski čas trajanja učinkov. Vsak od teh elementov sestavlja farmakokinetični profil, ki je bistveno bolj zapleten, kot bi ga lahko nakazovala ena sama številka, ki bi določala razpolovno dobo.

Treba je poudariti, da skoraj vsi razpoložljivi farmakokinetični podatki izhajajo iz študij na živalih – predvsem na podganah – z uporabo radijsko označenih različic peptida za spremljanje njegove poti v telesu. Neposredne farmakokinetične meritve pri ljudeh so zelo omejene.

Kako se Semax absorbira in kako hitro doseže možgane?

Semax po intranazalnem dajanju izjemno hitro doseže možgane. V raziskavah na podganah z uporabo radioaktivno označene različice peptida je intranazalno dajanje v odmerku 50 mikrogramov na kilogram telesne mase omogočilo zaznavanje Semaxa v možganskem tkivu že po 2 minutah [1]. Približno 80% snovi, ki je v tem zgodnjem času dosegla možgane, je predstavljal nepoškodovan, izvirni Semax, in ne njegovi presnovni fragmenti [1]. To potrjuje, da sama matična molekula – in ne le njeni razgradni produkti – hitro in v znatnih količinah doseže možgane.

Tak hitro doseganje možganov je mogoče zaradi tega, ker nos ponuja neposredno pot do možganov preko vohalne poti – živčne mreže, odgovorne za voh. Ta pot popolnoma obide krvni obtok in krvno-možgansko pregrado, kar omogoča, da peptidi, ki se dajejo skozi nos, dosežejo možgansko tkivo veliko učinkoviteje kot z drugimi potmi aplikacije.

Hitrost bioloških učinkov Semaxa ustreza njegovi bliskoviti penetraciji v možgane. Spremembe v aktivnosti nevrotrofinskih genov – genov, ki so odgovorni za proizvodnjo beljakovin, ki podpirajo rast in preživetje možganskih celic – so bile v hipokampusu in čelnem korteksu podgan zaznavne že 20 minut po enkratnem intranazalnem odmerku [2]. Pri zdravih prostovoljcih so študije slikanja možganov s počivajočo funkcionalno magnetno resonanco – tehniko, ki meri možgansko aktivnost s spreminjanjem pretoka krvi – pokazale merljive spremembe v aktivnosti možganskih mrež že 5 in 20 minut po intranazalnem dajanju Semaxa [3]. To predstavlja neposreden dokaz s študij na ljudeh, da Semax vpleta osrednji živčni sistem v nekaj minutah po intranazalnem dajanju.

Kakšen je polčas razpada Semax?

Razpolovni čas Semaxa kot nespremenjene molekule v telesnih tekočinah je razmeroma kratek – kot pri večini peptidov – vendar celoten čas biološke aktivnosti presega to točko. Razpolovni čas je čas, po katerem se polovica snovi razgradi ali izloči iz telesa.

V laboratorijskih preiskavah razpada Semaksa v prisotnosti membranskega materiala celic podganjih možganov je neokrnjena molekula pokazala razpolovno dobo več kot eno uro [4]. To je bistveno dlje kot pri številnih naravnih možganskih signalskih peptidih, ki se lahko razgradijo v nekaj sekundah do minutah.

V krvi in serumu podgan so raziskovalci identificirali encime, odgovorne za razgradnjo Semaxa. Glavna med njimi sta aminopeptidaze – še posebej občutljive na spojino, imenovano bestatin – in encim, imenovan angiotenzinska konvertaza (ACE). Ti encimi so odgovorni za večino aktivnosti, ki razgrajuje Semax v krvi [5]. Proces se začne na N-terminalnem koncu molekule – začetku aminokislinske verige – kjer sta kot prva odtržena prva dva aminokislina, metionin in glutamat, kar tvori vmesne fragmente, ki sami ostanejo biološko aktivni [5].

Poudariti velja eno ključno dejstvo: nobena objavljena farmakokinetična študija na ljudeh ni določila natančne vrednosti razpolovne dobe Semaxa v človeški plazmi. Vrednosti, ki jih navajajo nespecializirani spletni viri, niso iz pregledanih znanstvenih študij in jih je treba jemati z zadržkom. Objavljena znanstvena literatura potrjuje, da se nespremenjena molekula v bioloških tekočinah razmeroma hitro razgradi, njeni glavni produkti razgradnje ohranjajo lastno biološko aktivnost, skupni čas farmakološkega delovanja Semaxa pa je bistveno daljši, kot bi nakazovala že sama odstranitev matične molekule.

Kako se Semax metabolizira?

Semax se presnavlja – razgradi – predvsem v postopnem procesu, kjer encimi zaporedoma odstranjujejo aminokisline s konca N-verige. Pomembno je, da ta razgradnja ne pomeni zgolj deaktivacije Semaxa. Namesto tega nastane serija manjših fragmentov, od katerih vsak ohrani lastno biološko aktivnost.

Glavna metabolična pot poteka tako: encimi, imenovani dipeptidil amino peptidaze in amino peptidaze, najprej odcepijo dve N-terminalni aminokislini – metionin in glutamat – od molekule Semaxa. Tako nastane peteriaminskislinski fragment HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), ki je glavni razgradni vmesni produkt. HFPGP se nato nadalje razgradi v trjaminskislinski fragment PGP (Pro-Gly-Pro), ki je glavni končni metabolični produkt [4], [6].

Raziskave z radioaktivno označenim Semaxom so potrdile, da sta HFPGP in PGP glavna produkta razgradnje. V vzorcu nastajanja metabolitov je bila majhna razlika med celicami glie – podpornimi celicami možganov – in nevroni, kar nakazuje, da različni tipi celic Semax obdelujejo nekoliko drugače [6].

Primerjalne študije razgradnje v nosnem tkivu, možganskih mikrosomskih frakcijah in krvi podgan so pokazale, da je C-končni del PGP – rep molekule – znatno bolj odporen na encimsko razgradnjo kot N-končni del, ki izvira iz ACTH. To pomeni, da encimski napadi potekajo predvsem z sprednjega dela molekule, medtem ko njen zadnji del ostane razmeroma stabilen [7].

Raziskovalci so prav tako preverili modificirane različice Semaxa, da bi razumeli, kaj ga dela dovzetnega za metabolični razpad. Zamenjava N-terminalnega metionina z alaninom, glicinom ali treoninom je dala analoge Semaxa, ki so bili bolj odporni na encime kot original [8]. Poleg tega je različica Semaxa s kemično modifikacijo, imenovano acetilacija na N-terminalnem koncu – znana kot Ac-Semax – pokazala spremenjen vzorec razpada in druge biološke lastnosti, čeprav ni izboljšala zaščite celic pred toksičnostjo, ki jo povzroči baker [9].

Koncepcija sinaktona je ključna za razumevanje farmakološkega pomena metabolizma Semaxa. Presnovna kaskada od Semaxa do HFPGP do PGP ne pomeni enostavne deaktivacije – ustvari zaporedje biološko aktivnih molekul. Vsaka od njih deluje na prekrivajočih se, a vendar ločenih mestih vezave na površini živčnih celic [10]. Med vsemi preučenimi razpadnimi fragmenti je HFPGP – prvi in glavni produkt razgradnje – pokazal najmočnejšo sposobnost tekmovanja za ista vezavna mesta kot izvirna molekula Semaxa [10]. To pomeni, da ko se Semax odstrani iz sistema, njegov prvi razpadni produkt učinkovito prevzame njegovo delovanje ter podaljša skupni čas farmakološkega delovanja.

Kakšna je biološka uporabnost Semaxa pri različnih načinih uporabe?

Biodostopnost opredeljuje, kolikšna količina aplicirane snovi dejansko doseže cilj v aktivni obliki. V primeru Semaxa ima način uporabe bistven pomen – ne le za količino, ki doseže možgane, ampak tudi za učinke, ki jih povzroča.

Nasalno dajanje zdravil – dajanje skozi nos – je tako klinično standardna kot farmakokinetično najučinkovitejša metoda dostave Semaxa v možgane. Kot je opisano zgoraj, ta pot dostavi Semax neposredno v možgane preko olfaktornih poti, pri čemer popolnoma obide krvni obtok.

Neposredne farmakokinetične primerjave med intranazalnim in subkutanim dajanjem v nadzorovanih študijah so v dostopni literaturi redke. Vendar pa vedenjske in farmakodinamične študije – ki merijo dejanske učinke, ne pa ravni v krvi – zagotavljajo posredne informacije. Študije, ki primerjajo intraperitonealne injekcije z intranazalnim dajanjem, so pokazale, da je bil intranazalni pristop učinkovitejši pri izboljšanju učenja pri nalogah spomina, medtem ko so bile intraperitonealne injekcije potrebne za sprožitev analgetičnih učinkov, ki jih intranazalno dajanje ni doseglo [11].

Ta odvisna od načina aplikacije razlika v učinkih nakazuje, da obe metodi povzročata različne distribucijske vzorce v telesu. Nazalna aplikacija omogoča visoke koncentracije v možganih, medtem ko injekcija daje širšo sistemsko distribucijo, ki doseže tudi periferna tkiva in receptorje izven možganov [11]. Boljši kognitivni učinki nazalno apliciranega Semaxa v primerjavi z injekcijo se ujemajo s podatki o hitri penetraciji v možgane, ki potrjujejo zaznavne ravni v možganih že 2 minuti po nazalni aplikaciji [1].

Pri peroralni uporabi – zaužitju zdravila Semax – noben objavljeni farmakokinetični študiji nista raziskovali njegove absorpcije iz prebavil. Glede na to, da peptide na splošno hitro razgradijo prebavni encimi v želodcu in črevesju, preden se lahko absorbirajo, je biološka uporabnost neokrnjenega molekula Semaxa pri peroralni uporabi verjetno zanemarljiva brez specializiranih zaščitnih sistemov dostave. C-terminalni fragment PGP lahko kaže nekaj sposobnosti preživetja prebave zaradi znane stabilnosti te skupine peptidov, vendar to ni bilo neposredno potrjeno v objavljenih študijah [12].

Kako dolgo trajajo učinki Semax?

Trajanje učinkov Semaxa se močno razlikuje glede na merjeni učinek. Giblje se od nekaj ur pri akutnih spremembah v aktivnosti nevrotransmiterjev do več dni ali celo tednov pri učinkih, ki jih posreduje signaling nevrotrofina in spremembe vrogenski ekspresiji.

V primeru nevrotransmiterskih učinkov so zunajcelične koncentracije 5-HIAA – produkta razgradnje serotonina, ki odraža aktivnost serotoninskega sistema – so ostale povišane na približno 180% izhodne vrednosti še 1–4 ure po enkratni injekciji zdravila Semax pri podganah [13]. To kaže na trajen nevrokemijski učinek, ki traja še nekaj ur po enkratnem odmerku.

Pri nevrotrofinskih učinkih – ki zadevajo BDNF in NGF, beljakovini, ki podpirata rast in preživetje možganskih celic – je slika bolj dinamična. Spremembe v aktivnosti gena BDNF so se pojavile že 20 minut po donosnem dajanju pri podganah, dosegle bistvene ravni po 90 minutah in se približno 8 ur po dajanju v hipokampusu vrnile blizu izhodiščne vrednosti. Prefrontalna skorja je pokazala nekoliko drugačen časovni vzorec [2].

Učinki BDNF se ne končajo, ko se raven BDNF vrne na izhodiščno vrednost. BDNF deluje s sprožitvijo svojega receptorja – TrkB – ki nato sproži kaskado signalnih procesov znotraj celice. Ti nadaljnji procesi prenosa signala trajajo veliko dlje kot samo obdobje zvišane ravni BDNF.

Pri bolnikih po ishemični možganski kapi, zdravljenih s Semaxom, so ravni BDNF v plazmi ostale povišane v celotnem obdobju opazovanja študije, kar kaže, da ponavljajoče odmerjanje povzroča trajno nevrotrofično povišanje, namesto serijo kratkotrajnih vrhov [14]. Prejšnja ruska klinična literatura je tudi poročala, da so se učinki Semaxa na kognitivne funkcije in odpornost na hipoksijo pri ljudeh ohranili 20–24 ur po enkratnem intranazalnem odmerku 0,015–0,050 mg/kg [15]. Ta trajanje delovanja znatno presega pričakovanja na podlagi farmakokinetike neokrnjenih molekul v krvi in ​​odraža nevrotrofične in genetske mehanizme, ki preživijo neposredne interakcije s peptidnimi receptorji.

Ali se Semax ob redni uporabi nabira v telesu?

Nobene objavljene raziskave niso neposredno preučevale, ali se Semax nabira v tkivih ali ali njegovi receptorji postanejo desenzibilizirani – torej manj reaktivni s časom – ob redni uporabi. Vendar pa na podlagi razpoložljivih dokazov Semax ne kaže progresivnega kopičenja, ki je opazno pri mnogih zdravilih z majhnimi molekulami, ki se počasi izločajo.

Kot submaksimalni peptid, se Semax hitro razgradi z encimsko razgradnjo v telesnih tekočinah. Zaradi tega profila razgradnje je farmakokinetično malo verjetno, da bi se ob redni uporabi pomembno kopičil v tkivih. V študijah kroničnega dajanja pri podganah v trajanju 10–14 dni so opazili trajne in napredujoče vedenjske učinke – vključno z zmanjšanjem anksioznosti in delovanjem, podobnim antidepresivom – brez kakršnih koli znakov tolerance ali upadajočega odziva skozi čas. Avtorji so te vztrajne učinke pripisali napredujoči aktivaciji serotoninskega sistema in trajni rasti BDNF [16].

V kliničnih študijah o možganski kapi je ponavljajoče dajanje Semaxa v dveh desetdnevnih ciklih zdravljenja ohranilo zvišane ravni BDNF v plazmi skozi celotno obdobje opazovanja, kar je v skladu s trajno farmakološko zavezanostjo in ne z desenzibilizacijo receptorjev ali izčrpanjem trofičnih dejavnikov [14].

Preiskovana je bila tudi formulacija Semaxa, ki temelji na fosfolipidnih nano delcih – sistemu dostave, ki obdaja peptid z majhnimi molekulami maščob in ga tako ščiti pred razgradnjo [17]. Ta pristop bi teoretično lahko spremenil farmakokinetični profil, saj bi upočasnil razgradnjo in ohranil aktivni Semax v tkivih dlje časa. Vendar pa doslej še niso bili objavljeni nikakršni klinični farmakokinetični podatki za to formulacijo.

Če pogledamo celostno, čeprav je pomanjkanje formalnih raziskav o akumulaciji priznana omejitev, razpoložljivi funkcionalni podatki ne kažejo na progresivno akumulacijo ali razvoj tolerance ob kratkotrajnem rednem dajanju.

Ključne omejitve farmakokinetike Semaxa

Pri interpretaciji razpoložljivih farmakokinetičnih podatkov o Semaxu je treba upoštevati več pomembnih omejitev.

Prvič, skoraj vsi neposredni farmakokinetični meritvi – vključno s hitrostjo penetracije v možgane, ocenjenimi razpolovnimi časi in identifikacijo metabolitov – izvirajo iz študij na podganah z uporabo radioaktivno označenih peptidov. Neposredno prenašanje teh rezultatov na farmakokinetiko pri ljudeh je obremenjeno z znatno negotovostjo, saj ljudje in podgane lahko obdelujejo spojine drugače.

Drugič, nobena objavljena farmakokinetična študija na ljudeh ni v kontroliranih pogojih izmerila koncentracij Semaxa v krvi skozi čas. To pomeni, da natančne vrednosti razpolovnega časa pri ljudeh, odstotka biološke uporabnosti in volumnov porazdelitve – merila, kako široko se snov širi v telesnih tkivih – ostajajo neznane.

Tretjič, ker razpadni produkti Semaxa – HFPGP in PGP – ohranjata lastno biološko aktivnost, konvencionalne farmakokinetične ocene, ki temeljijo samo na koncentracijah matične molekule, znatno podcenjujejo dejanski biološki čas delovanja. Merjenje samo Semaxa v krvi daje nepopolno sliko dejanskega trajanja farmakoloških učinkov.

Četrtič, odvisno od poti dajanja, razlike v učinkih Semaxa nakazujejo, da se njegovo farmakokinetično obnašanje bistveno razlikuje med intranazalno, intraperitonealno in subkutano aplikacijo. Te razlike v objavljeni literaturi še niso bile v celoti opisane.

Prihodnje raziskave z uporabo sodobnih analitskih tehnik – kot je LC-MS/MS, visoko občutljiva metoda za merjenje specifičnih molekul v bioloških tekočinah – izvedene pri ljudeh z različnimi načini uporabe, bi bistveno razširile znanstveno razumevanje farmakokinetike Semaxa.

Zavrnitev odgovornosti

Ta publikacija je namenjena zgolj izobraževalnim in informativnim namenov ter je ne smemo interpretirati kot zdravniški nasvet, diagnozo, terapevtsko priporočilo ali trditev o učinkovitosti Semaxa pri zdravljenju katere koli bolezni. Semax ostaja v večini držav, vključno z Združenimi državami Amerike in večino evropskih držav, raziskovalna spojina in je ne odobrita s strani Uprave za hrano in zdravila ZDA (FDA) ali Evropske agencije za zdravila (EMA) za zdravljenje katere koli zdravstvene težave. Odobren je in se klinično uporablja v Rusiji in nekaterih državah vzhodne Evrope. Večina dokazov, predstavljenih v tem članku, izvira iz predkliničnih študij na živalih ter omejenega števila kliničnih študij na ljudeh. Potrebne so dodatne, dobro zasnovane klinične študije, da bi natančneje ugotovili varnost, učinkovitost, mehanizme delovanja in dolgoročne učinke Semaxa pri ljudeh. Vsaka oseba, ki razmišlja o uporabi katerega koli raziskovalnega peptida, naj se posvetuje z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Ševčenko, K. V., Nagaev, I. Ju., Alfeyeva, L. Ju., Andreyeva, L. A., Kamenski, A. A., Levitskaya, N. G., Ševčenko, V. P., Grivenikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetika prodiranija Semaksa v mozg i krov' krys posle intranazal'nogo vvedenija. Bioorganska kemija, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Primerjalna časovna dinamika izražanja genov za NGF in BDNF v hipokampusu, frontalnem korteksu in mrežnici podgan pod vplivom Semaxa. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. in Myasoedov, N. F. (2018). Učinki Semaksa na omrežje privzete dejavnosti možganov. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A. in Miasoedov, N. F. (2004). Vezava semaksa, heptapeptida ACTH 4-10, na plazemske membrane bazalnih jeder podaljšanega možganskega predela podgan in njena razgradnja. Bioorganska kemija, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). N-terminalna razgradnja ACTH(4-10) in njegovega sintetičnega analoga semaksa z encimi podganje krvi. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Enakomerno s tricijem označeni peptidi ter njihova in vivo in in vitro razgradnja. Bioorganska kemija, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Ševčenko, K. V., V’junova, T. V., Nagaev, I. Ju., Andreeva, L. A., & Mjasoedov, N. F. (2013). Proteoliza preprostih gliprolinov z levcinsko aminopeptidazo in encimi iz nosne sluzi, možganskih membran in podganje krvi. Bioorganska kemija, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). Proteoliza analogov semaksa z različnimi N-terminalnimi aminokislinami z aminopeptidazami. Bioorganska kemija, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Vpliv N-terminalne acetilacije Semaxa, sintetičnega analognega ACTH(4-10), na koordinacijo bakra(II) in cinka(II) ter biološke lastnosti. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Sinakton in individualna aktivnost sintetičnih in naravnih kortikotropinov. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropni in analgetični učinki Semaxa po različnih poteh dajanja. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Naravni in hibridni („himerični”) stabilni regulacijski gliKolin peptidi. Patofiziologija, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analog ACTH(4-10) z nootropnimi lastnostmi, aktivira dopaminergične in serotoninergične možganske sisteme pri glodavcih. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Učinkovitost semaxa pri zdravljenju bolnikov v različnih fazah ishemične možganske kapi. Žurnal nevrologii i psihiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat'ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropni analog adrenokortikotropina 4-10-Semaks (15 let izkušenj pri načrtovanju in raziskovanju). Žurnal višje živčne dejavnosti, im. I. P. Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Učinki kronične uporabe Semaxa na raziskovalno dejavnost in čustvene odzive pri belih podganah. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). Uporaba fosfolipidnih nano delcev za povečanje odpornosti Semaxa v različnih proteolitičnih bioloških medijih. Doklady Bioloških Znanosti, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076