Ali Semax povečuje BDNF?
Semax dosledno in pomembno povečuje izražanje BDNF ter ravni tega proteina na številnih področjih možganov, v eksperimentalnih modelih in z različnimi načini aplikacije. Zaradi tega je povečanje BDNF eden izmed najbolje dokumentiranih in ponovljivih mehanizmov, ki temeljijo na nevroprotektivnih in prokognitivnih učinkih tega peptida.
BDNF, ali možganski nevrotropični dejavnik, je beljakovina, ki jo proizvaja možgani za ohranjanje živčnih celic v dobrem stanju, spodbujanje njihove rasti, krepitev povezav med njimi ter zaščito pred poškodbami in boleznimi. Z njo si lahko predstavljamo kot notranjo beljakovino za popravilo in vzdrževanje možganov.
Dokazi o delovanju Semaxa za povečanje BDNF vključujejo laboratorijske celične kulture, živo tkivo možganov živali in klinične raziskave na ljudeh – kar ustvarja enega najmočnejših dokaznih nizov, ki so na voljo za mehanizem delovanja katerega koli sintetičnega peptida. Podrobno so bile raziskani velikost povečanj BDNF, na katera področja možganov vpliva ta učinek in kako se spreminja s časom – v okviru več kot desetletja raziskav. Nadaljnje posledice, kot so aktivacija receptorja BDNF, imenovanega TrkB, izboljšanje sinaptične plastičnosti in merljive kognitivne koristi, so bile v mnogih študijah neposredno povezane s temi nevrotrofičnimi spremembami.
Koliko Semax poveča BDNF? Dokazi iz študij na živalih
Velikost povečanj BDNF, ki jih povzroči Semax, je odvisna od vrste tkiva, možganskega območja in izmerjene časovne točke. Spremembe večkratnosti, dokumentirane v študijah na živalih, pa so pomembne in farmakološko relevantne.
V celičnih kulturah podganjih glij – laboratorijsko gojenih vzorcih podpornih celic možganov, odvzetih iz bazalnega prednjega možgančka novorojenčkov – je Semax povzročil 8-kratno povečanje ravni mRNA BDNF v samo 30 minutah po aplikaciji [1]. mRNA je molekularni navodilo, ki ga celice uporabljajo za proizvodnjo beljakovin. 8-kratna rast pomeni, da so se navodila za proizvodnjo BDNF povečala na osemkratno normalno raven. To je eden najhitrejših in najbolj izrazitih učinkov aktivacije gena za nevrotrofine, kar je bilo kadar koli dokumentirano za kateri koli sintetični regulacijski peptid.
V živem tkivu podganjega hipokampusa – hipokampus je področje možganov, ki je najbolj povezano z učenjem in spominom – je en sam odmerek Semaxa v obliki nosnega pršila v odmerku 50 mikrogramov na kilogram telesne teže povzročil največje 1,4-kratno povečanje ravni beljakovin BDNF. Povzročil je tudi 1,6-kratno povečanje fosforilacije TrkB s tirozinom – kemično spremembo, ki kaže na to, da je bil BDNF receptor aktiviran in učinkovito posreduje učinke BDNF znotraj celice – skupaj s 3-kratnim povečanjem mRNA BDNF in 2-kratnim povečanjem mRNA TrkB [2]. Molekularnim spremembam je sledila merljiva izboljšava pri učenju izogibanja po pogojih – standardnemu vedenjskemu testu, ki ocenjuje spomin in sposobnost učenja pri živalih – kar neposredno povezuje molekularne spremembe z resničnimi funkcionalnimi rezultati [2].
Raziskave, ki so spremljale aktivnost gena BDNF v več časovnih točkah, so razkrile bolj zapleten in dinamičen potek. V hipokampusu podgane so se ravni mRNA BDNF kratko znižale 20 minut po dajanju, nato pa so se po 90 minutah bistveno zvišale. V frontalni skorji – možganskem območju, odgovornem za odločanje in zapleteno mišljenje – se je izraznost zgodaj povečala in sledila drugačnemu časovnemu vzorcu. V mrežnici se je bistveno povečanje izraznosti BDNF ugotovilo specifično v 90. minuti [3]. Ravni mRNA BDNF v hipokampusu so dosegle vrh okoli 90 minut in se po približno 8 urah vrnile blizu izhodiščnih vrednosti [4]. Vendar pa učinki navzdol, ki jih je sprožila aktivacija receptorja TrkB, trajajo bistveno dlje, preko znotraceličnih signalnih procesov, ki preživijo sam vrh BDNF.
Študija, ki je spremljala aktivnost genov BDNF in NGF v šestih časovnih točkah – 20 minut, 40 minut, 90 minut, 3 ure, 8 ur in 24 ur – je potrdila, da nevrotrofinski odziv na Semax ni preprosto zvišanje. Gre za dinamično, dvosmerno regulacijo, ki se razlikuje med področji možganov in med dvema nevrotrofinskima genoma [3].
V modelu možganske kapi pri podganah – kjer je bila žila, ki oskrbuje možgane, trajno zamašena, da bi se simulirala poškodba, povzročena z ishemično možgansko kapjo – je Semax po 3 urah po zamašitvi okrepil aktivnost gena BDNF in njegovega receptorja TrkC, aktivnost gena NGF pa po 24 in 72 urah [5]. Ta časovni potek aktivacije nevrotrofinskim genov je bil opisan kot selektiven za ishemični kontekst – vpliv Semaxa na aktivnost nevrotrofinskim genov je bil izrazitejši in bolj dosledno sprožen pri živalih, ki so zadevale možgansko kap, kot pri zdravih. To nakazuje, da Semax specifično krepi naravni nevrotrofinski odziv možganov na poškodbo in ne zgolj sproži enoten učinek, neodvisen od konteksta [5].
V mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni sta tako Semax kot sorodna izpeljanka izboljšala kognitivne funkcije v vedenjskih testih in zmanjšala količino amiloidnih plakov – nenormalnih proteinskih oblog, ki se v Alzheimerjevi bolezni kopičijo v možganih – v skorji in hipokampusu [6]. Ti učinki so v skladu z nevroprotekcijo, ki jo posreduje BDNF, čeprav študija ni neposredno merila ravni BDNF v tem modelu. V mišjem modelu Parkinsonove bolezni z uporabo neurotoksina MPTP – ki škoduje dopaminskim nevronom na način, podoben Parkinsonovi bolezni – je Semax, dan pred nevrotoksinom, rahlo, a zanesljivo povečal koncentracije dopamina v striatumu. Avtorji so to interpretirali kot dokaz, da Semax deluje predvsem s spodbujanjem lastne proizvodnje nevrotrofičnih dejavnikov v možganih, ne pa kot neposredno antioksidant [7], kar nadalje podpira indukcijo nevrotrofičnih dejavnikov kot primarni mehanizem zaščite možganov.
Ali Semax poveča BDNF pri ljudeh?
Semax poveča ravni BDNF v plazmi pri človeških bolnikih po ishemični možganski kapi - pri ljudeh, ki so doživeli možgansko kap zaradi zamašene krvne žile, ki je prekinila dotok kisika v del možganov. To predstavlja najbolj neposreden klinični dokaz, da se mehanizem povečanja nevrotrofinov, opažen pri živalih, pojavlja tudi pri ljudeh.
V raziskavi, v kateri je bilo 110 bolnikov po ishemični možganski kapi razdeljenih v skupini za zgodnjo in pozno rehabilitacijo, je dajanje Semaxa – ne glede na čas začetka rehabilitacije – pomembno povečalo ravni BDNF v plazmi, ki so ostale povišane v celotnem obdobju opazovanja [8]. BDNF v plazmi se nanaša na BDNF, izmerjen v tekočem delu krvi. Pri bolnikih, ki niso prejemali Semaxa, so visoke ravni BDNF v povezavi z zgodnjim začetkom rehabilitacije. Semax pa je neodvisno povišal BDNF ne glede na čas rehabilitacije [8].
Ključno je, da so bili zvišani nivoji BDNF pozitivno povezani z izboljšanimi rezultati na Barthelovi lestvici – standardnem kliničnem orodju za merjenje sposobnosti osebe za samostojno izvajanje vsakodnevnih dejavnosti, kot so kopanje, oblačenje in hoja – ter s hitrejšim okrevanjem motoričnih funkcij [8]. To vzpostavlja neposredno klinično povezavo med s Semaxem povzročenim dvigom BDNF in znatnim, resničnim funkcionalnim okrevanjem pri bolnikih.
Prejšnja klinična študija Semaxa pri 30 bolnikih z akutno ishemično kapjo je prav tako pokazala nevrološko izboljšanje in obnovitev prizadetih funkcij, kar so raziskovalci delno pripisali nevroprotektivnim mehanizmom, posredovanim z nevrotrofini, ki so bili opisani v vzporednih študijah na živalih [9]. Čeprav je plazemski BDNF posredna mera aktivnosti BDNF v možganih samih, korelacija med njegovim porastom in rezultati funkcionalne regeneracije zagotavlja pomenljivo klinično potrditev mehanizma BDNF, identificiranega v predkliničnih študijah.
Kako Semax vpliva na BDNF v hipokampusu?
Semax vpliva na BDNF v hipokampusu preko dvofaznega, časovno odvisnega vzorca regulacije genov, kar na koncu povzroči povečanje ravni beljakovin BDNF in povečano aktivacijo receptorjev TrkB. Kot je opisano zgoraj, je enkratni intranazalni odmerek Semaxa ob 20 minutah povzročil kratek začetni upad mRNA BDNF v hipokampusu, čemur je ob 90 minutah sledila pomembna rast, pri čemer je bil celoten neto učinek približno 1,4-kratno povečanje beljakovin BDNF v hipokampusu ob vrhuncu [2], [3].
Specifična regulacija BDNF v hipokampusu je še posebej pomembna glede na ključno vlogo tega predela možganov pri učenju, utrjevanju spomina, prostorski navigaciji – sposobnosti orientacije in gibanja v prostoru – ter uravnavanju stresa. Na vseh teh področjih je Semax pokazal blagodejne učinke. V študijah, ki so merile raven BDNF v tkivih hipokampusa pri miših z različnimi kognitivnimi profili, je Semax specifično povečal raven BDNF v hipokampusu pri miših, ki so imele sprva nizke kognitivne rezultate, medtem ko se pri miših z visokimi rezultati raven BDNF ni spremenila [10]. To nakazuje, da učinek Semaxa, ki povečuje BDNF, deluje prednostno v pogojih relativnega pomanjkanja – kar pomeni, da ima največji vpliv, ko je raven BDNF že nizka – kar ima pomembne posledice za razumevanje, kdaj in pri kom bo Semax najverjetneje prinesel pomembne kognitivne koristi.
Ali Semax poveča NGF?
Semax poveča izražanje faktorja rastnih živcev (NGF) – beljakovine, ključne za preživetje in ohranjanje živčnih celic, zlasti na področjih možganov, povezanih s spominom in pozornostjo. Učinki so bili dokumentirani na številnih področjih možganov in v eksperimentalnih modelih, čeprav se velikost in čas dviga NGF razlikujeta od tistih, ki zadevajo BDNF, in se bistveno spreminjata glede na področje možganov in izmerjeno časovno točko.
V celičnih kulturah podganjih celic glie iz bazalnega sprednjega možganov je Semax sprožil 5-kratno povečanje mRNA NGF v 30 minutah po aplikaciji, pri čemer je ta učinek nastopil sočasno z bolj dramatičnim 8-kratnim povečanjem BDNF v istem časovnem obdobju [1]. V živem podganjem možganskem tkivu po nazalni aplikaciji Semaxa se je genska aktivnost NGF v hipokampusu povečala po 90 minutah. Vendar je v čelnem korteksu izraz NGF pokazal zgodnji upad, preden se je vrnil na normalne ravni [3]. Ta regionalno različni odziv NGF – povečanje v hipokampusu, toda zgodnji upad v čelnem korteksu – odraža zapleten, regionalno specifičen način, na katerega Semax uravnava nevrotrofične sisteme, in poudarja pomen analize učinkov glede na specifična področja možganov, namesto sklepanja širokih, posplošujočih zaključkov.
Katera raziskava kaže, da Semax poveča izražanje NGF?
Najbolj podrobno karakterizacijo sprememb NGF, ki jih povzroči Semax, so zagotovile študije, ki so spremljale gensko aktivnost v številnih časovnih točkah in na več možganskih področjih hkrati. Študija Shadrina in sodelavcev, ki je analizirala časovno dinamiko tako NGF kot BDNF, je pokazala, da je bila aktivnost NGF v mrežnici razmeroma stabilna v zgodnjem obdobju po dani aplikaciji, preden je končno pokazala povečanje, medtem ko je hipokampalni NGF pokazal podoben dvofazni vzorec kot BDNF [3].
V kontekstu možganske ishemije je Semax povečal aktivnost gena NGF 24 in 72 ur po trajni blokadi glavne možganske arterije [5]. Ta zapoznela rast NGF je dopolnila zgodnejši odziv BDNF, kar je skupaj zagotovilo trajen signal nevrotrofične podpore med kritičnim obdobjem okrevanja po možganski kapi. Dejstvo, da se BDNF odzove prej in bolj dramatično kot NGF, lahko odraža različne notranje regulacijske mehanizme, ki nadzorujejo vsak gen, ter potencialno različne vloge, ki jih imata obe nevrotrofina pri akutni ali dolgoročni zaščiti možganov.
V osnovnem delu sprednjega možganskega prednjega režnja pri podganah – glavnem viru živčnih celic, ki proizvajajo acetilholin in projicirajo v hipokampus in skorjo – je nazalni Semax v odmerku 50 mikrogramov na kilogram telesne teže povzročil merljivo povečanje ravni beljakovine BDNF po 3 urah po dajanju [11]. Holinergični nevroni osnovnega dela sprednjega možganskega prednjega režnja so kritično odvisni od NGF za svoje preživetje. To so tudi nevroni, ki jih najbolj prizadene Alzheimerjeva bolezen. Zato je učinek Semaxa, ki povečuje NGF na tem območju, še posebej pomemben za njegove potencialne prokognitivne in protidemencične lastnosti.
Kako Semax vpliva na regeneracijo živcev?
Regeneracija živčev je proces, pri katerem se poškodovane živčne celice popravijo, ponovno zrastejo svoje izrastke in ponovno vzpostavijo izgubljene povezave. Semaks podpira regeneracijo živčev predvsem s povečanjem tako BDNF kot NGF – dveh glavnih nevrotrofičnih dejavnikov, ki spodbujajo preživetje nevronov, rast aksonov (ponovno rast dolgih izrastkov, s katerimi se živčne celice sporazumevajo) in sinaptično ponovno povezovanje po poškodbi.
V modelu poškodbe hrbtenjače je Semax spodbujal funkcionalno okrevanje s delovanjem na μ-opioidne receptorje – vrsto receptorjev, ki so bolj znani po svoji vlogi pri obdelavi bolečine – ter preko celičnega mehanizma, ki vključuje protein USP18, ki uravnava, kako se razgrajujejo in odstranjujejo poškodovane celične sestavine. Zmanjševal je tudi prepustnost lizosomskih membran – zaščitnih sten notranjih kompartmentov celice za obdelavo odpadkov, katerih razpad povzroči nadaljnjo škodo. Funkcionalni rezultati v tem modelu so vključevali izboljšane motorične rezultate, normalizirano analizo hoje in boljše rezultate v testih ravnotežja in koordinacije [12].
Na celični ravni je Semax povečal proliferacijsko aktivnost – torej hitrost deljenja in razmnoževanja celic – nevroglialnih celic, celic endotelija krvnih žil in progenitorskih celic v periventrikularni coni tako v normalnih kot v možganih podgan po možganski kapi [13]. Ti učinki neposredno podpirajo procese obnove tkiv in regeneracije, ki so potrebni po poškodbi živcev.
Pri kliničnih preiskavah očesnega živca – bolezni, ki vplivajo na živec, ki prenaša očesne signale iz očesa v možgane – je Semax povzročil znatno izboljšanje ostrine vida, povečanje vidnega polja, električne občutljivosti oči in hitrosti prevajanja električnih signalov po optičnem živcu pri bolnikih z vaskularnimi, toksično-alergijskimi in vnetnimi boleznimi optičnega živca [14]. Ti rezultati so v skladu s temi nevrotrofičnim podporo in delno regeneracijo živčnih vlaken vidnega živca. Vendar te zasnove kliničnih preskušanj niso omogočile dokončnih sklepov o tem, kateri specifični nevrotrofični mehanizmi so bili odgovorni, in za močnejše ugotavljanje te povezave pri ljudeh bi bile potrebne kontrolirane študije z neposrednimi meritvami nevrotrofinov.
Spodbuja Semax nevroplastičnost?
Semax spodbuja nevronsko plastičnost prek več vzporednih mehanizmov, vključno s povečanjem signalizacije BDNF in TrkB, krepitvijo glutamatergične sinaptične aktivnosti, modulacijo kratkotrajne sinaptične plastičnosti ter aktivacijo genetskih poti, povezanih z nevrotransmisijo. Nevronska plastičnost je zmožnost možganov, da se reorganizirajo – okrepijo koristne povezave med živčnimi celicami, oslabijo neuporabljene in ustvarijo povsem nove v odgovor na učenje, izkušnje ali poškodbe.
Tu je še posebej pomembna aktivacija hipokampalnega sistema BDNF/TrkB s strani Semaxa. Signalizacija BDNF-TrkB velja za glavnega regulatorja plastičnosti sinaps, ki je odvisna od aktivnosti – kar pomeni, da nadzoruje, kako učinkovito se sinapse okrepijo kot odziv na ponavljajočo se aktivnost. Ta proces, znan kot dolgotrajna sinaptična potenciacija, je celični mehanizem, ki najbolj natančno leži v osnovi učenja in ustvarjanja spomina.
V rezinah hipokampalne tkivo – tanki prerezi žive hipokampalne tkivo, ohranjeni v laboratoriju – je Semax v koncentraciji 1 mikromola bistveno povečal pogostost spontanih znotrajceličnih nihanj kalcija v celicah piramidalne plasti področja CA1 [15]. Nihanja kalcija v živčnih celicah so neposreden pokazatelj celične aktivnosti in sinaptične komunikacije. Povečanje teh nihanj je v skladu s povečano razdražljivostjo hipokampalne mreže, kar je osnova procesov plastičnosti.
Na ravni posameznih sinaps – točk povezave med živčnimi celicami – je dolgotrajno gojenje živčnih celic s Semaxom v koncentracijah 10 in 100 mikromolov povečalo frekvenco spontanih glutaminergičnih postsinaptičnih tokov na 71,7% oziroma 93,9% nad kontrolne vrednosti [16]. Semax je povečal tudi kvantno vsebnost sproščanja sinaptičnih mehurčkov – kar pomeni, da je vsak živčni signal povzročil sproščanje večje količine nevrotransmiterja – ter spremenil parametre kratkoročne plastičnosti na način, ki je skladen z izboljšanjem učinkovitosti presinaptičnega sproščanja glutaminata [16]. Te elektrofiziološke ugotovitve kažejo, da Semax neposredno izboljša učinkovitost ekscitatorne sinaptične transmisije, kar predstavlja celično podlago za krepitev povezav v možganih med učenjem.
Pri zdravih prostovoljcih je študija slikanja možganov z počivajočo funkcionalno magnetno resonanco – tehniko, ki meri možgansko aktivnost z zaznavanjem sprememb v pretoku krvi, povezanih z aktivnostjo živčnih celic – pokazala, da je Semax povzročil večjo prostornino aktivnosti v specifičnem delu omrežja privzetega načina, imenovanega rostralna komponenta, ki se nahaja v medialni prefrontalni skorji, v primerjavi s placebom, tako po 5 kot po 20 minutah po dajanju [17]. Omrežje privzetega načina je skupina možganskih področij, ki sodelujejo pri notranje usmerjenem mišljenju, avtorefleksiji in delovnem spominu. To odkritje ponuja neposredne dokaze z nevronskega slikanja iz študij na ljudeh o spremenjeni organizaciji možganskih omrežij, ki je v skladu s spremenjeno sinaptično in vezavno plastičnostjo.
Ali Semax spodbuja neogenezo?
Semax spodbuja neevrogenezo, s dokazi iz študij celične proliferacije in modelov dajanja novorojenčkom, ki kažejo na njegovo sposobnost spodbujanja proizvodnje novih nevronov in podpiranja aktivnosti nevronskih progenitorskih celic. Nevrogeneza je proces, s katerim možgani proizvajajo povsem nove živčne celice. Čeprav se je dolgo mislilo, da odrasli ne morejo proizvajati novih nevronov, so raziskave pokazale, da lahko nove živčne celice nastajajo na vsaj dveh specifičnih področjih odraslih možganov: subventrikularnem območju in dentatnem girusu hipokampusa.
Pri modelih možganske kapi pri podganah je Semax povečal proliferacijo celic v periventrikularnem območju, kar je bilo potrjeno z histološko analizo – mikroskopsko analizo celičnih vzorcev. Povečal je tudi proliferacijo nevroglijalnih celic in celic endotelija krvnih žil, kar je podprlo širše regenerativno okolje v poškodovanih možganih [13].
Pri raziskavah na novorojenih podganah so injekcije Semaxa, aplicirane 7. do 11. dne po rojstvu, okrepile neogenezo v zobati zatoki hipokampusa. Učinki na dovzetnost za krče, natančneje vrsto krčev, ki jih povzročijo glasni zvoki, opažene pri odraslih živalih, so vsaj delno pripisovali tej krepitvi zgodnje hipokampalne neogeneze [18]. Neposredna študija celične proliferacije je potrdila, da so novorojenske injekcije Semaxa povzročile merljive spremembe v celični proliferaciji na območju zobate zatok hipokampusa, pri čemer je velikost učinka odvisna od genetske podlage živali [19].
Ti učinki, ki spodbujajo neogenezo, so mehanistično skladni z rastjo BDNF, ki jo povzroči Semax, saj je BDNF eden najmočnejših znanih promotorjev odrasle neogeneze v hipokampusu. Deluje tako, da aktivira receptorje TrkB na nevronskih matičnih celicah v subgranularni coni – plasti tik pod zobato brazdo – kar spodbuja njihovo proliferacijo, diferenciacijo v zrele nevrone in dolgotrajno preživetje.
V študiji kateholaminskih nevronov pri mladih miših – nevronov, ki proizvajajo dopamin in norepinefrin – je dajanje Semaxa moduliralo skupno število teh nevronov v odraslih srednjih možganih. To kaže, da lahko zgodnja izpostavljenost Semaxu trajno spremeni nevronsko sestavo določenih možganskih območij s svojim vplivom na razvojno nevrogenezo in preživetje nevronov [20].
Vredno je omeniti, da večina dokazov o nevrogenezi za Semax izvira iz neonatalnih ali poškodovanih modelov, ne pa iz študij nevrogeneze pri zdravih odraslih možganih. Ali Semax pomembno krepi hipokampalno nevrogenezo pri zdravih odraslih ljudeh v normalnih fizioloških pogojih, še ni bilo neposredno raziskano.
Kako Semax vpliva na učenje in spomin na celični ravni?
Na celični ravni Semax krepi učenje in spomin preko več sočasnih mehanizmov: povečanje hipokampalne signalizacije BDNF in TrkB, izboljšanje funkcije in preživetja holinergičnih nevronov, krepitev glutamatergične sinaptične transmisije, modulacijo znotrajceličnih signalnih poti ter aktivacijo genetskih programov, povezanih z nevronskim prenosom.
Neposredna povezava med spremembami BDNF, ki jih je povzročil Semax, in kognitivnimi rezultati je bila vzpostavljena s pokazatelji, da so živali z najvišjim porastom mRNA BDNF in TrkB v hipokampusu po dajanju Semax-a pokazale tudi največje izboljšanje pri učenju pogojevanega izogibanja [2]. Pri nalogah pasivnega izogibanja – drugem standardnem testu konsolidacije spomina – je nazalni Semax povzročil močnejše izboljšanje učenja kot intraperitonealna injekcija pri enakih odmerkih, kar je v skladu z dostavo višjih koncentracij v možgane preko nosnega poti in večjim porastom BDNF v hipokampusu [21].
Na ravni znotrajceličnega signaliziranja – to je zaporedja molekularnih dogodkov, ki se odvijajo znotraj celic – je Semax spremenil aktivnost genov, vpletenih v poti prenosa signalov v hipokampusu podgane, pri čemer je vplival na številne kinazne kaskade – verige encimov, ki prenašajo signale znotraj celic –, ki uravnavajo sinaptično moč in konsolidacijo spomina [22].
V modelu kapi možganske skorje je kronično nazalno dajanje Semaksa v odmerku 250 mikrogramov na kilogram telesne teže na dan šest dni po eksperimentalno povzročeni kapi povzročilo popolno povrnitev sposobnosti učenja v prostoru v Morrisovem vodnem labirintu – standardnem testu, pri katerem morajo živali uporabiti okoljske namige za iskanje skrite platforme v rezervoarju z vodo. Pomembno je, da se je ta anti-amnestični učinek – izničenje izgube spomina – ohranil še dolgo po končanem zdravljenju [23]. To kaže, da je Semaks povzročil trajno nevroplastično preureditev – dolgotrajne strukturne in funkcionalne spremembe v možganih – in ne le kratkotrajne kognitivne podpore.
Raziskava profiliranja izražanja beljakovin – ki istočasno meri ravni več beljakovin – v modelu možganske kapi pri podganah je pokazala, da je Semax povečal aktivnost CREB v podkortikalnih strukturah, vključno z območjem, prizadetim zaradi možganske kapi [24]. CREB je transkripcijski dejavnik – beljakovina, ki vklaplja in izklaplja gene – in velja za molekularno stikalo, ki je najbolj neposredno odgovorno za pretvorbo sinaptične aktivnosti v dolgoročno shranjevanje spomina z nadzorom izražanja genov. Hkrati je Semax zmanjšal aktivnost MMP-9, c-Fos in aktivnega JNK – beljakovin, povezanih z vnetjem in celičnimi odzivi na stres [24]. Ta kombinacija aktivacije CREB skupaj z vnetno supresijo predstavlja molekularni vzorec, ki je močno skladen z izboljšano konsolidacijo spomina in nevronsko zaščitno plastičnostjo.
Ali lahko Semax izboljša inteligenco ali poveča IQ?
Nobena objavljena študija ni ocenila vpliva Semaxa na rezultate IQ ali splošne mere inteligence pri zdravih posameznikih. Trditve o izboljšanju inteligence bi presegle tisto, kar trenutni znanstveni dokazi upravičujejo.
Dejanska odkritja kažejo na izboljšanje specifičnih kognitivnih področij z Semaxom – vključno s hitrostjo učenja, utrjevanjem spomina, selektivno pozornostjo in delovnim spominom – pri živalskih modelih ter pri ljudeh z nevrološkimi boleznimi, kot sta ishemična kap in cerebrovaskularna insuficienca.
Pri zdravih prostovoljcih je Semax izboljšal spomin in pozornost v pogojih kognitivne obremenitve. Pregled 15-letnega razvoja je zabeležil izboljšan spomin na delo in selektivno pozornost po intranazalnem dajanju Semaxa tako pri zdravih posameznikih v pogojih ekstremnega stresa ali kognitivne obremenitve kot tudi pri kliničnih bolnikih [25]. Spremembe v slikanju možganov v mirovanju, opažene pri zdravih posameznikih, kažejo, da Semax modulira funkcionalno povezanost – kako dobro različna področja možganov komunicirajo med seboj – v omrežjih, pomembnih za kognitivne funkcije [17]. Opažene spremembe v omrežju privzete aktivnosti so skladne z učinki na notranje usmerjeno razmišljanje, avtoreferenčno obdelavo in spomin na delo.
Ali merljive izboljšave na specifičnih kognitivnih področjih vodijo do pomembnih sprememb v splošnih kognitivnih sposobnostih ali inteligenci pri zdravih posameznikih z normalno izhodiščno funkcijo, ostaja neznano, saj to ni bilo formalno raziskano. Razpoložljivi podatki na živalih kažejo, da so kognitivne koristi Semaxa najbolj izrazite v pogojih kognitivne obremenitve, stresa, poškodbe ali začetnega deficita – in ne s preprostim izboljšanjem že optimalne kognitivne zmogljivosti. To je v skladu s podatki o BDNF, ki kažejo na preferenčni porast pri miših s kognitivnim pomanjkljivostmi [10]. Zanesljiv znanstveni odgovor je: Semax ima dokazane in dobro dokumentirane učinke na učenje, spomin in pozornost v predkliničnih modelih in pri bolnikih z nevrološkimi boleznimi – medtem ko za potrditev, ali bistveno izboljša kognitivno zmogljivost pri zdravih ljudeh z normalno izhodiščno funkcijo, potrebuje stroge, s placebom nadzorovane klinične preizkuse, ki do sedaj niso bili objavljeni.
Zavrnitev odgovornosti
Ta članek je namenjen izključno izobraževalnemu in informativno-znanstvenemu namenu in ga ne smemo razlagati kot zdravniški nasvet, diagnozo, terapevtsko priporočilo ali trditev o učinkovitosti Semax pri zdravljenju katere koli bolezni. Semax v večini držav, vključno z Združenimi državami Amerike in večino evropskih držav, ostaja raziskovalna spojina in ga ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) ali Evropska agencija za zdravila (EMA) nista odobrili za zdravljenje katere koli medicinske bolezni. Odobren je in se klinično uporablja v Rusiji in nekaterih državah vzhodne Evrope. Večina dokazov, predstavljenih v tem članku, izvira iz predkliničnih študij na živalih ter omejenega števila kliničnih študij na ljudeh. Potrebne so nadaljnje, dobro zasnovane klinične študije, da bi natančneje ugotovili varnost, učinkovitost, mehanizme delovanja in dolgoročne učinke Semax pri ljudeh.
Reference
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Hitra indukcija mRNA nevrotrofinov v kulturah glialnih celic podgan z Semaxom, analogom adrenokortikotropnega hormona. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, analog ACTH(4-10) z učinkom na kognitivne sposobnosti, uravnava izražanje BDNF in trkB v hipokampusu podgan. Raziskave možganov, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Primerjava časovne dinamike izražanja genov NGF in BDNF v področjih hipokampusa, frontalne skorje in retine podgan pod vplivom Semaxa. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Učinek semaksa na časovno dinamiko izražanja genov za nevronski dejavnik, ki izvira iz možganov, in dejavnik rasti živcev v hipokampusu in čelnem korteksu podgan. Molekularna genetika, mikrobiologija in virologija, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax in Pro-Gly-Pro aktivirata transkripcijo nevrotrofinov in genov njunih receptorjev po ishemiji možganov. Celična in molekularna nevrobiologija, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). Potencial peptidnega zdravila Semax in njegovega derivata za korekcijo patoloških okvar na živalskem modelu Alzheimerjeve bolezni. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolačeva, A. A., in Ugrumov, M. V. (2021). Mišji model nigrostriatalne dopaminergične aksonske degeneracije kot orodje za testiranje nevroprotektivnih zdravil. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Učinkovitost semaksa pri zdravljenju bolnikov v različnih fazah ishemične možganske kapi. Žurnal nevrologii i psihiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu., & Vanichkin, A. V. (1997). Učinkovitost semaksa v akutnem obdobju hemisferične ishemične možganske kapi (klinična in elektrofiziološka študija). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 97(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A., & Kovalev, G. I. (2009). Učinki nootropikov na ravni BDNF v hipokampusu in skorji pri miših z različno učinkovitostjo raziskovalnega vedenja. Eksperimentalna in klinična farmakologija, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, analog adrenokortikotropina (4-10), se specifično veže in poveča raven beljakovin možganskega nevrotrofičnega faktorja v bazalnem sprednjem možganov štakorjev. Journal of Neurochemistry, 97(Suppl 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax peptid cilja gen za μ opioidni receptor Oprm1 za spodbujanje deubikitinacije in funkcionalne okrevanje po poškodbi hrbtenjače pri miših samicah. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Vpliv Semaxa in njegovega C-končnega peptida PGP na morfologijo in proliferativno aktivnost celic podganjega možganja med eksperimentalno ishemijo: pilotna študija. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Ocena terapevtskega učinka novega ruskega zdravila semax pri boleznih vidnega živca. Vestnik oftalmologije, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N., & Skrebitsky, V. G. (2025). Učinek peptida Semax, analognega ACTH(4-10), na dinamiko znotajceličnega kalcija v nevronskih celicah podganjega možganov. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I., & Fedulova, S. A. (2015). Učinek peptida Semax na sinaptično aktivnost in kratkoročno plastičnost glutamatergičnih sinaps nevronov dorzalnega koreninskega ganglija in dorzalnega roga, gojenih v ko-kulturi. Fiziologichnyi Zhurnal, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Učinki semaksa na omrežje privzete vklopljenosti možganov. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Avdiogeni epileptični napadi pri miših z različnimi genotipi po neonatalni obravnavi, ki okrepi neevrogenezo v zobatem girusu. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V., & Revishchin, A. V. (2009). Učinek neonatalnih injekcij neuropeptida Semax na celično proliferacijo v hipokampalnem dentatnem področju pri podganah dveh genotipov. Doklady bioloških znanosti, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Bojaršinova, O. S., Reviščin, A. V., Poletaeva, I. I. in Korochkin, L. I. (2004). Neonatalna uporaba ACTH4-10 in njegovega analognega Semaxa pri mladih laboratorijskih miših modulira število kateholaminergičnih nevronov v diencefalonu odraslih živali. Doklady bioloških znanosti, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Mančenko, D. M., Glazova, N. Ju., Levickaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskij, A. A. in Mjasoedov, N. F. (2010). Noopeptični in analgetični učinki Semaxa pri različnih načinih uporabe. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Spremembe izražanja v genih znotrajcelične signalne poti v hipokampusu podgan, ki jih povzroča peptid semaks. Doklady Biochemie a biofyziky, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A. in Myasoedov, N. F. (2009). Oblikovanje prostorskega spomina pri podganah z ishemičnimi poškodbami prefrontalne skorje; učinki sintetičnega analoga ACTH(4–7). Nevroznanost in vedenjska fiziologija, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Profil proteinov v možganih potrjuje zaščitni učinek peptida ACTH(4–7)PGP (Semax) na podganjem modelu ishemije-reperfuzije možganov. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropni analog s 15-letnimi izkušnjami v zasnovi in raziskavah adrenokortikotropnega hormona 4-10-semax. Žurnal višje živčne dejavnosti, im. I. P. Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745