Czy Semax zwiększa BDNF?
Semax konsekwentnie i znacząco zwiększa ekspresję BDNF oraz poziomy tego białka w wielu obszarach mózgu, modelach doświadczalnych i przy różnych drogach podania. To sprawia, że wzrost BDNF jest jednym z najlepiej udokumentowanych i najbardziej powtarzalnych mechanizmów leżących u podstaw neuroprotekcyjnych i prokognitywnych efektów tego peptydu.
BDNF, czyli neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego, to białko produkowane przez mózg w celu utrzymania komórek nerwowych w dobrej kondycji, wspierania ich wzrostu, wzmacniania połączeń między nimi oraz ochrony przed uszkodzeniami i chorobami. Można o nim myśleć jako o wewnętrznym białku naprawczym i konserwacyjnym mózgu.
Dowody na działanie Semax zwiększające BDNF obejmują laboratoryjne hodowle komórkowe, żywą tkankę mózgową zwierząt oraz kliniczne badania na ludziach – tworząc jeden z mocniejszych łańcuchów dowodowych dostępnych dla mechanizmu działania jakiegokolwiek syntetycznego peptydu. Szczegółowo zbadano wielkość wzrostów BDNF, których obszarów mózgu dotyczy efekt oraz jak zmienia się on w czasie – w toku ponad dekady badań. Dalsze konsekwencje, takie jak aktywacja receptora BDNF zwanego TrkB, poprawa plastyczności synaptycznej oraz mierzalne korzyści poznawcze, zostały bezpośrednio powiązane z tymi zmianami neurotrofinowymi w wielu badaniach.
O ile Semax zwiększa BDNF? Dowody z badań na zwierzętach
Wielkość wzrostów BDNF wywołanych przez Semax zależy od rodzaju tkanki, obszaru mózgu i mierzonego punktu czasowego. Zmiany wielokrotności udokumentowane w badaniach na zwierzętach są jednak znaczące i farmakologicznie istotne.
W hodowlach komórek glejowych szczura – laboratoryj nie hodowanych próbkach komórek podporowych mózgu pobranych z podstawnej części przodomózgowia noworodków – Semax wywołał 8-krotny wzrost poziomów mRNA BDNF w ciągu zaledwie 30 minut od podania [1]. mRNA to molekularna instrukcja, którą komórki wykorzystują do produkcji białek. 8-krotny wzrost oznacza, że instrukcje produkcji BDNF wzrosły do ośmiokrotności normalnego poziomu. Jest to jeden z najszybszych i najbardziej wyraźnych efektów aktywacji genu neurotrofinowego, jakie kiedykolwiek udokumentowano dla jakiegokolwiek syntetycznego peptydu regulacyjnego.
W żywej tkance hipokampa szczura – hipokamp to obszar mózgu najbardziej związany z uczeniem się i pamięcią – pojedyncza dawka donosowa Semax wynosząca 50 mikrogramów na kilogram masy ciała wywołała szczytowy 1,4-krotny wzrost poziomów białka BDNF. Wywołała również 1,6-krotny wzrost fosforylacji tyrozyny TrkB – zmiany chemicznej wskazującej, że receptor BDNF został aktywowany i aktywnie dostarcza efektów BDNF wewnątrz komórki – wraz z 3-krotnym wzrostem mRNA BDNF i 2-krotnym wzrostem mRNA TrkB [2]. Zmianom molekularnym towarzyszyła mierzalna poprawa w uczeniu się z unikania warunkowego – standardowym teście behawioralnym oceniającym pamięć i zdolność uczenia się u zwierząt – co bezpośrednio łączy zmiany molekularne z rzeczywistymi wynikami funkcjonalnymi [2].
Badania śledzące aktywność genu BDNF w wielu punktach czasowych ujawniły bardziej złożony i dynamiczny obraz. W hipokampie szczura poziomy mRNA BDNF krótko spadały 20 minut po podaniu, po czym istotnie wzrastały po 90 minutach. W korze czołowej – obszarze mózgu odpowiedzialnym za podejmowanie decyzji i złożone myślenie – ekspresja wzrastała wcześnie i podążała innym wzorcem czasowym. W siatkówce oka istotny wzrost ekspresji BDNF stwierdzono konkretnie w punkcie 90 minut [3]. Poziomy mRNA BDNF w hipokampie osiągały szczyt około 90 minut i wracały w pobliże wartości wyjściowej po około 8 godzinach [4]. Jednak efekty downstream uruchomione przez aktywację receptora TrkB trwają znacznie dłużej, poprzez wewnątrzkomórkowe procesy sygnałowe, które przeżywają sam szczyt BDNF.
Badanie, które śledziło aktywność genów BDNF i NGF w sześciu punktach czasowych – 20 minut, 40 minut, 90 minut, 3 godziny, 8 godzin i 24 godziny – potwierdziło, że odpowiedź neurotrofinowa na Semax nie jest prostym, stałym wzrostem. Jest to dynamiczna, dwukierunkowa regulacja, która różni się między obszarami mózgu i między dwoma genami neurotrofinowymi [3].
W modelu udaru u szczurów – gdzie naczynie krwionośne zaopatrujące mózg zostało trwale zablokowane, aby symulować uszkodzenie wywołane udarem niedokrwiennym – Semax wzmocnił aktywność genu BDNF i jego receptora TrkC po 3 godzinach od zablokowania, a aktywność genu NGF po 24 i 72 godzinach [5]. Ten przebieg czasowy aktywacji genów neurotrofinowych był opisywany jako selektywny dla kontekstu niedokrwiennego – wpływ Semax na aktywność genów neurotrofinowych był wyraźniejszy i bardziej konsekwentnie wywoływany u zwierząt dotkniętych udarem niż u zdrowych. Sugeruje to, że Semax specyficznie wzmacnia naturalną odpowiedź neurotrofinową mózgu na uraz, zamiast po prostu wywoływać jednolity efekt niezależnie od kontekstu [5].
W mysim modelu choroby Alzheimera zarówno Semax, jak i powiązana pochodna poprawiły funkcje poznawcze w testach behawioralnych i zmniejszyły liczbę blaszek amyloidowych – nieprawidłowych złogów białkowych gromadzących się w mózgu w chorobie Alzheimera – w korze i hipokampie [6]. Efekty te są zgodne z neuroprotekcją mediowaną przez BDNF, choć badanie nie mierzyło bezpośrednio poziomów BDNF w tym modelu. W mysim modelu choroby Parkinsona z użyciem neurotoksyny MPTP – która niszczy neurony produkujące dopaminę w sposób przypominający chorobę Parkinsona – Semax podany przed neurotoksyną nieznacznie, lecz wiarygodnie zwiększył stężenia dopaminy w prążkowiu. Autorzy zinterpretowali to jako dowód, że Semax działa przede wszystkim poprzez stymulowanie własnej produkcji czynników neurotroficznych przez mózg, a nie jako bezpośredni antyoksydant [7], co dodatkowo wspiera indukcję czynników neurotroficznych jako pierwotny mechanizm ochrony mózgu.
Czy Semax zwiększa BDNF u ludzi?
Semax zwiększa poziomy BDNF w osoczu u ludzkich pacjentów po udarze niedokrwiennym – osób, które doznały udaru spowodowanego zablokowanym naczyniem krwionośnym odcinającym dopływ tlenu do części mózgu. Stanowi to najbardziej bezpośredni dowód kliniczny, że mechanizm zwiększania neurotrofin obserwowany u zwierząt występuje również u ludzi.
W badaniu 110 pacjentów po udarze niedokrwiennym podzielonych na grupy wczesnej i późnej rehabilitacji, podanie Semax – niezależnie od momentu rozpoczęcia rehabilitacji – istotnie zwiększyło poziomy BDNF w osoczu, które pozostawały podwyższone przez cały okres obserwacji [8]. BDNF w osoczu odnosi się do BDNF mierzonego w płynnej części krwi. U pacjentów, którzy nie otrzymywali Semax, wysokie poziomy BDNF były związane z wczesnym rozpoczęciem rehabilitacji. Semax jednak niezależnie podwyższał BDNF bez względu na czas rehabilitacji [8].
Co kluczowe, podwyższone poziomy BDNF były pozytywnie skorelowane z poprawą wyników w skali Barthel – standardowym narzędziu klinicznym mierzącym zdolność osoby do samodzielnego wykonywania codziennych czynności, takich jak kąpiel, ubieranie się i chodzenie – oraz z szybszym powrotem funkcji ruchowych [8]. Ustanawia to bezpośrednie kliniczne powiązanie między wzrostem BDNF wywołanym przez Semax a znaczącą, rzeczywistą regeneracją funkcjonalną u ludzkich pacjentów.
Wcześniejsze badanie kliniczne Semax u 30 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym również wykazało poprawę neurologiczną i odbudowę uszkodzonych funkcji, co badacze przypisali częściowo neuroprotekcyjnym mechanizmom mediowanym przez neurotrofiny charakteryzowanym w równoległych badaniach na zwierzętach [9]. Choć BDNF w osoczu jest pośrednią miarą aktywności BDNF wewnątrz samego mózgu, korelacja między jego wzrostem a wynikami funkcjonalnej regeneracji dostarcza znaczącej klinicznej walidacji mechanizmu BDNF zidentyfikowanego w badaniach przedklinicznych.
Jak Semax wpływa na BDNF w hipokampie?
Semax wpływa na BDNF w hipokampie poprzez dwufazowy, zależny od czasu wzorzec regulacji genów, który ostatecznie skutkuje wzrostem poziomów białka BDNF i wzmożoną aktywacją receptora TrkB. Jak opisano powyżej, pojedyncza dawka donosowa Semax wywołała krótki wczesny spadek mRNA BDNF w hipokampie po 20 minutach, po którym nastąpił istotny wzrost po 90 minutach, przy czym ogólny efekt netto to około 1,4-krotny wzrost białka BDNF w hipokampie w szczytowym momencie [2], [3].
Specyficzna dla hipokampa regulacja BDNF jest szczególnie istotna, biorąc pod uwagę kluczową rolę tego obszaru mózgu w uczeniu się, konsolidacji pamięci, nawigacji przestrzennej – zdolności do orientowania się i poruszania w przestrzeni – oraz regulacji stresu. We wszystkich tych obszarach Semax wykazał korzystne efekty. W badaniach mierzących poziomy BDNF w tkance hipokampa myszy o różnych profilach poznawczych, Semax specyficznie zwiększał poziomy BDNF w hipokampie u myszy, które początkowo miały niskie wyniki poznawcze, nie zmieniając poziomów BDNF u myszy o wysokich wynikach [10]. Sugeruje to, że efekt Semax zwiększający BDNF działa preferencyjnie w warunkach względnego niedoboru – co oznacza, że ma największy wpływ, gdy poziomy BDNF są już niskie – co ma istotne implikacje dla rozumienia, kiedy i u kogo Semax najprawdopodobniej przyniesie znaczące korzyści poznawcze.
Czy Semax zwiększa NGF?
Semax zwiększa ekspresję czynnika wzrostu nerwów (NGF) – białka kluczowego dla przeżycia i utrzymania komórek nerwowych, szczególnie w obszarach mózgu związanych z pamięcią i uwagą. Efekty udokumentowano w wielu obszarach mózgu i modelach doświadczalnych, choć wielkość i czas wzrostów NGF różnią się od tych dotyczących BDNF i zmieniają się istotnie w zależności od obszaru mózgu i mierzonego punktu czasowego.
W hodowlach komórek glejowych szczura z podstawnej części przodomózgowia Semax wywołał 5-krotny wzrost mRNA NGF w ciągu 30 minut od podania, przy czym efekt ten wystąpił jednocześnie z bardziej dramatycznym 8-krotnym wzrostem BDNF w tym samym punkcie czasowym [1]. W żywej tkance mózgowej szczura po donosowym podaniu Semax, aktywność genu NGF wzrosła w hipokampie w punkcie 90 minut. W korze czołowej ekspresja NGF wykazała jednak wczesny spadek przed powrotem do normalnych poziomów [3]. Ta regionalnie różna odpowiedź NGF – wzrost w hipokampie, lecz wczesny spadek w korze czołowej – odzwierciedla złożony, specyficzny regionalnie sposób, w jaki Semax reguluje układy neurotrofinowe, i podkreśla znaczenie analizowania efektów w odniesieniu do konkretnych obszarów mózgu, zamiast wyciągania szerokich, uogólnionych wniosków.
Jakie badania pokazują, że Semax zwiększa ekspresję NGF?
Najbardziej szczegółową charakterystykę zmian NGF wywołanych przez Semax dostarczyły badania śledzące aktywność genów w wielu punktach czasowych i wielu obszarach mózgu jednocześnie. Badanie Shadrina i współpracowników analizujące dynamikę czasową zarówno NGF, jak i BDNF wykazało, że aktywność NGF w siatkówce pozostawała względnie stabilna we wczesnym okresie po podaniu, zanim ostatecznie wykazała wzrost, podczas gdy hipokampalny NGF wykazał podobny dwufazowy wzorzec do BDNF [3].
W kontekście niedokrwienia mózgu Semax wzmocnił aktywność genu NGF po 24 i 72 godzinach od trwałego zablokowania głównej tętnicy mózgowej [5]. To opóźnione zwiększenie NGF uzupełniło wcześniejszą odpowiedź BDNF, razem zapewniając trwały sygnał wsparcia neurotrofinowego podczas krytycznego okna regeneracji po udarze. Fakt, że BDNF reaguje wcześniej i bardziej dramatycznie niż NGF, może odzwierciedlać różne wewnętrzne mechanizmy regulacyjne kontrolujące każdy gen oraz potencjalnie różne funkcje, jakie dwie neurotrofiny pełnią w ostrej versus długoterminowej ochronie mózgu.
W obszarze podstawnej części przodomózgowia szczura – głównym źródle komórek nerwowych produkujących acetylocholinę, które projek tują do hipokampa i kory – donosowy Semax w dawce 50 mikrogramów na kilogram masy ciała wywołał mierzalne wzrosty poziomów białka BDNF po 3 godzinach od podania [11]. Neurony cholinergiczne podstawnej części przodomózgowia są krytycznie zależne od NGF dla swojego przeżycia. Są to również neurony najbardziej dotkniętce w chorobie Alzheimera. Efekt Semax zwiększający NGF w tym obszarze jest zatem szczególnie istotny dla jego potencjalnych właściwości prokognitywnych i przeciwotępiennych.
Jak Semax wpływa na regenerację nerwów?
Regeneracja nerwów to proces, w którym uszkodzone komórki nerwowe naprawiają się, odrastają swoje wypustki i odbudowują utracone połączenia. Semax wspiera regenerację nerwów przede wszystkim poprzez zwiększenie zarówno BDNF, jak i NGF – dwóch głównych czynników neurotroficznych napędzających przeżycie neuronów, wzrost aksonów (odrastanie długich wypustek, za pomocą których komórki nerwowe się komunikują) i rekonektowanie synaptyczne po urazie.
W modelu urazu rdzenia kręgowego Semax promował regenerację funkcjonalną poprzez oddziaływanie na receptory μ-opioidowe – rodzaj receptorów bardziej znanych z roli w przetwarzaniu bólu – oraz poprzez mechanizm komórkowy obejmujący białko USP18, które reguluje sposób rozkładu i usuwania uszkodzonych składników komórkowych. Zmniejszał też przepuszczalność błon lizosomalnych – ścian ochronnych wewnętrznych kompartmentów przetwarzania odpadów komórki, których pęknięcie powoduje dalsze uszkodzenia. Wyniki funkcjonalne w tym modelu obejmowały poprawę wyników ruchowych, normalizację analizy wzorca chodu i lepsze wyniki w teście równowagi i koordynacji [12].
Na poziomie komórkowym Semax zwiększył aktywność proliferacyjną – czyli tempo podziału i namnażania komórek – komórek neuroglialnych, komórek śródbłonka naczyń krwionośnych i komórek progenitorowych w strefie przykomorowej zarówno w normalnych, jak i dotkniętych udarem mózgach szczurów [13]. Efekty te bezpośrednio wspierają procesy naprawy tkanek i regeneracji potrzebne po urazie nerwowym.
W klinicznych badaniach chorób nerwu wzrokowego – schorzeń wpływających na nerw przenoszący sygnały wzrokowe z oka do mózgu – Semax wywołał znaczące poprawy ostrości wzroku, rozszerzenia pola widzenia, elektrycznej czułości oka oraz szybkości przewodzenia sygnałów elektrycznych wzdłuż nerwu wzrokowego u pacjentów z naczyniowymi, toksyczno-alergicznymi i zapalnymi chorobami nerwu wzrokowego [14]. Wyniki te są zgodne z neurotrofinowym wsparciem i częściową regeneracją włókien nerwu wzrokowego. Jednak te projekty badań klinicznych nie pozwoliły na definitywne wnioski dotyczące tego, które konkretne mechanizmy neurotrofinowe były odpowiedzialne, a do mocniejszego ustalenia tego powiązania u ludzi potrzebne byłyby kontrolowane badania z bezpośrednimi pomiarami neurotrofin.
Czy Semax promuje neuroplastyczność?
Semax promuje neuroplastyczność poprzez kilka zbieżnych mechanizmów, w tym poprzez zwiększenie sygnalizacji BDNF i TrkB, wzmocnienie aktywności synaptycznej glutaminianergicznej, modulację krótkoterminowej plastyczności synaptycznej oraz aktywację na poziomie genowym szlaków związanych z neuroprzekaznictwem. Neuroplastyczność to zdolność mózgu do reorganizacji – wzmacniania użytecznych połączeń między komórkami nerwowymi, osłabiania nieużywanych i tworzenia zupełnie nowych w odpowiedzi na uczenie się, doświadczenie lub uraz.
Aktywacja hipokampalnego układu BDNF/TrkB przez Semax jest tu szczególnie istotna. Sygnalizacja BDNF-TrkB jest uważana za główny regulator plastyczności synaptycznej zależnej od aktywności – co oznacza, że kontroluje, jak skutecznie synapsy wzmacniają się w odpowiedzi na powtarzaną aktywność. Proces ten, znany jako długotrwałe wzmocnienie synaptyczne, jest mechanizmem komórkowym leżącym najdokładniej u podstaw uczenia się i tworzenia pamięci.
W skrawkach tkanki hipokampa – cienkich przekrojach żywej tkanki hipokampa utrzymywanych w laboratorium – Semax w stężeniu 1 mikromola istotnie zwiększył częstotliwość spontanicznych wewnątrzkomórkowych fluktuacji wapnia w komórkach warstwy piramidowej pola CA1 [15]. Fluktuacje wapnia wewnątrz komórek nerwowych są bezpośrednim wskaźnikiem aktywności komórkowej i komunikacji synaptycznej. Wzrost tych fluktuacji jest zgodny ze zwiększoną pobudliwością sieci hipokampalnej, co leży u podstaw procesów plastyczności.
Na poziomie pojedynczych synaps – punktów połączenia między komórkami nerwowymi – długotrwałe hodowanie komórek nerwowych z Semax w stężeniach 10 i 100 mikromoli zwiększyło częstotliwość spontanicznych glutaminianergicznych prądów postsynaptycznych odpowiednio do 71,7% i 93,9% powyżej poziomów kontrolnych [16]. Semax podniósł też kwantową zawartość uwalniania pęcherzyków synaptycznych – co oznacza, że każdy sygnał nerwowy powodował uwolnienie większej ilości neuroprzekaźnika – i zmodyfikował parametry krótkoterminowej plastyczności w sposób zgodny z poprawą efektywności przedsynaptycznego uwalniania glutaminianu [16]. Te elektrofizjologiczne odkrycia wskazują, że Semax bezpośrednio poprawia skuteczność pobudzającej transmisji synaptycznej, co stanowi komórkową podstawę wzmacniania połączeń przez mózg podczas uczenia się.
U zdrowych ochotników badanie obrazowania mózgu metodą spoczynkowego funkcjonalnego MRI – techniki mierzącej aktywność mózgu poprzez wykrywanie zmian przepływu krwi związanych z aktywnością komórek nerwowych – wykazało, że Semax wywołał większą objętość aktywności w konkretnej części sieci domyślnego trybu pracy zwanej składową rostralną, znajdującej się w przyśrodkowej korze czołowej, w porównaniu z placebo zarówno po 5, jak i po 20 minutach od podania [17]. Sieć domyślnego trybu pracy to grupa obszarów mózgu współpracujących podczas wewnętrznie skierowanego myślenia, autorefleksji i pamięci roboczej. Odkrycie to dostarcza bezpośrednich neuroobrazo wych dowodów z badań na ludziach o zmienionej organizacji sieci mózgowej zgodnej ze zmodyfikowaną plastycznością synaptyczną i na poziomie obwodów.
Czy Semax promuje neurogenezę?
Semax promuje neurogenezę, z dowodami z badań proliferacji komórkowej i modeli podawania noworodkom wskazującymi na jego zdolność do wzmacniania produkcji nowych neuronów i wspierania aktywności neuronalnych komórek progenitorowych. Neurogeneza to proces, w którym mózg produkuje zupełnie nowe komórki nerwowe. Choć przez długi czas uważano, że dorośli nie mogą wytwarzać nowych neuronów, badania wykazały, że nowe komórki nerwowe mogą powstawać w co najmniej dwóch specyficznych obszarach dorosłego mózgu: strefie przykomorowej i zakręcie zębatym hipokampa.
W modelach udaru u szczurów Semax zwiększył aktywność proliferacji komórkowej w strefie przykomorowej, co potwierdziła analiza histologiczna – mikroskopowe badanie próbek tkanek. Zwiększył też proliferację komórek neuroglialnych i komórek śródbłonka naczyń krwionośnych, wspierając szersze środowisko regeneracyjne w uszkodzonym mózgu [13].
W badaniach na noworodkach szczurów iniekcje Semax podawane w dniach 7–11 po urodzeniu wzmocniły neurogenezę w zakręcie zębatym hipokampa. Efekty na podatność na drgawki – konkretnie rodzaj drgawek wywołanych przez głośne dźwięki – obserwowane u dorosłych zwierząt były przypisywane przynajmniej częściowo temu wzmocnieniu wczesnej neurogenezy hipokampalnej [18]. Bezpośrednie badanie proliferacji komórkowej potwierdziło, że noworodkowa iniekcja Semax wywołała mierzalne zmiany w proliferacji komórkowej w obszarze zakrętu zębatego hipokampa, przy czym wielkość efektu zależała od podłoża genetycznego zwierzęcia [19].
Te efekty promujące neurogenezę są mechanistycznie zgodne z wzrostem BDNF wywołanym przez Semax, ponieważ BDNF jest jednym z najpotężniejszych znanych promotorów dorosłej neurogenezy hipokampalnej. Działa poprzez aktywację receptorów TrkB na neuronalnych komórkach macierzystych w strefie subziarnistej – warstwie tuż pod zakrętem zębatym – napędzając ich proliferację, różnicowanie w dojrzałe neurony i długoterminowe przeżycie.
W badaniach neuronów katecholaminergicznych u młodych myszy – neuronów produkujących dopaminę i norepinefrynę – podanie Semax modulowało całkowitą liczbę tych neuronów w dorosłym międzymózgowiu. Wskazuje to, że wczesna ekspozycja na Semax może trwale zmienić skład neuronalny określonych obszarów mózgu poprzez jego wpływ na neurogenezę rozwojową i przeżycie neuronów [20].
Warto zaznaczyć, że większość dowodów dotyczących neurogenezy dla Semax pochodzi z modeli noworodkowych lub urazowych, a nie z badań neurogenezy w zdrowym dorosłym mózgu. Czy Semax znacząco wzmacnia neurogenezę hipokampalną u zdrowych dorosłych ludzi w normalnych warunkach fizjologicznych, nie zostało jeszcze bezpośrednio zbadane.
Jak Semax wpływa na uczenie się i pamięć na poziomie komórkowym?
Na poziomie komórkowym Semax wzmacnia uczenie się i pamięć poprzez kilka zbieżnych mechanizmów: zwiększenie hipokampalnej sygnalizacji BDNF i TrkB, poprawę funkcji i przeżycia neuronów cholinergicznych, wzmocnienie glutaminianergicznej transmisji synaptycznej, modulację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych oraz aktywację na poziomie genowym programów związanych z neuroprzekaznictwem.
Bezpośrednie powiązanie między zmianami BDNF wywołanymi przez Semax a wynikami poznawczymi zostało ustalone poprzez wykazanie, że zwierzęta z najwyższymi wzrostami mRNA BDNF i TrkB w hipokampie po podaniu Semax wykazywały również największą poprawę w uczeniu się z unikania warunkowego [2]. W zadaniu biernego unikania – innym standardowym teście konsolidacji pamięci – donosowy Semax wywołał silniejszą poprawę uczenia się niż iniekcja dootrzewnowa przy równoważnych dawkach, co jest zgodne z dostarczaniem przez drogę nosową wyższych stężeń bezpośrednio do mózgu i napędzaniem większego wzrostu BDNF w hipokampie [21].
Na poziomie wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów – czyli łańcucha zdarzeń molekularnych zachodzących wewnątrz komórek – Semax zmienił aktywność genów zaangażowanych w szlaki transdukcji sygnału w hipokampie szczura, wpływając na wiele kaskad kinazowych – łańcuchów enzymów przekazujących sygnały wewnątrz komórek – które regulują siłę synaptyczną i konsolidację pamięci [22].
W modelu udaru kory przedczołowej przewlekłe donosowe podawanie Semax w dawce 250 mikrogramów na kilogram masy ciała dziennie przez sześć dni po eksperymentalnie wywołanym udarze doprowadziło do całkowitego przywrócenia zdolności uczenia się przestrzennego w labiryncie wodnym Morrisa – standardowym teście, w którym zwierzęta muszą używać wskazówek środowiskowych do znalezienia ukrytej platformy w zbiorniku z wodą. Co istotne, ten efekt przeciwamnestyczny – odwrócenie utraty pamięci – utrzymywał się długo po zakończeniu kursu leczenia [23]. Sugeruje to, że Semax wywołał trwałe neuroplastyczne przebudowanie – długotrwałe strukturalne i funkcjonalne zmiany w mózgu – a nie jedynie zapewnił krótkoterminowe wsparcie poznawcze.
Badanie profilowania ekspresji białek – mierzące jednocześnie poziomy wielu białek – w modelu udaru u szczurów wykazało, że Semax zwiększył aktywność CREB w strukturach podkorowych, w tym w obszarze dotkniętym udarem [24]. CREB to czynnik transkrypcyjny – białko włączające i wyłączające geny – i jest uważany za molekularny przełącznik najbardziej bezpośrednio odpowiedzialny za przekształcanie aktywności synaptycznej w długoterminowe przechowywanie pamięci poprzez zmiany ekspresji genów. Jednocześnie Semax zmniejszył aktywność MMP-9, c-Fos i aktywnego JNK – białek związanych z zapaleniem i odpowiedziami komórkowymi na stres [24]. Ta kombinacja aktywacji CREB wraz z supresją zapalną reprezentuje wzorzec molekularny silnie zgodny z wzmocnioną konsolidacją pamięci i neuroprotekcyjną plastycznością.
Czy Semax może poprawić inteligencję lub zwiększyć IQ?
Żadne opublikowane badania nie oceniały wpływu Semax na wyniki IQ ani ogólne miary inteligencji u zdrowych ludzi. Twierdzenia o poprawie inteligencji wykraczałyby poza to, co obecne dowody naukowe uzasadniają.
To, co badania faktycznie pokazują, to poprawa przez Semax konkretnych obszarów poznawczych – w tym szybkości uczenia się, konsolidacji pamięci, selektywnej uwagi i pamięci roboczej – w modelach zwierzęcych i u ludzi z chorobami neurologicznymi, takimi jak udar niedokrwienny i niewydolność naczyniowo-mózgowa.
U zdrowych ochotników Semax poprawił pamięć i uwagę w warunkach obciążenia poznawczego. Przegląd 15-letniego okresu rozwoju odnotował poprawę pamięci roboczej i selektywnej uwagi po donosowym Semax zarówno u zdrowych osób w warunkach ekstremalnego stresu lub obciążenia poznawczego, jak i w populacjach pacjentów klinicznych [25]. Zmiany w obrazowaniu mózgu w stanie spoczynku obserwowane u zdrowych osób sugerują, że Semax moduluje łączność funkcjonalną – jak dobrze różne obszary mózgu komunikują się ze sobą – w sieciach istotnych dla funkcji poznawczych [17]. Obserwowane zmiany w sieci domyślnego trybu pracy są zgodne z efektami na wewnętrznie skierowane myślenie, przetwarzanie autoreferencyjne i pamięć roboczą.
Czy te mierzalne poprawy w konkretnych obszarach poznawczych przekładają się na znaczące zmiany w ogólnych zdolnościach poznawczych lub inteligencji u zdrowych osób z normalną funkcją wyjściową, pozostaje nieznane, ponieważ nie zostało to formalnie zbadane. Dostępne dowody na zwierzętach sugerują, że korzyści poznawcze Semax są najbardziej wyraźne w warunkach wyzwania poznawczego, stresu, urazu lub początkowego deficytu – a nie poprzez zwykłe wzmacnianie już optymalnych wyników poznawczych. Jest to zgodne z danymi BDNF pokazującymi preferencyjny wzrost u myszy z deficytem poznawczym [10]. Rzetelna naukowa odpowiedź brzmi: Semax wykazuje prawdziwe i dobrze udokumentowane efekty na uczenie się, pamięć i uwagę w modelach przedklinicznych i u pacjentów z chorobami neurologicznymi – natomiast to, czy znacząco poprawia wyniki poznawcze u zdrowych ludzi z normalną funkcją wyjściową, wymaga rygorystycznych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, które dotychczas nie zostały opublikowane.
Zastrzeżenie
Niniejszy artykuł ma wyłącznie cel edukacyjny i informacyjno-naukowy i nie powinien być interpretowany jako porada medyczna, diagnoza, zalecenie terapeutyczne ani twierdzenie dotyczące skuteczności Semax w leczeniu jakiegokolwiek schorzenia. Semax pozostaje związkiem badawczym w większości krajów, w tym w Stanach Zjednoczonych i większości krajów europejskich, i nie jest zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) ani przez Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia żadnego schorzenia medycznego. Jest zatwierdzony i stosowany klinicznie w Rosji i niektórych krajach Europy Wschodniej. Większość dowodów przedstawionych w tym artykule pochodzi z przedklinicznych badań na zwierzętach oraz ograniczonej liczby klinicznych badań na ludziach. Niezbędne są dodatkowe, dobrze zaprojektowane badania kliniczne, aby dokładniej ustalić bezpieczeństwo, skuteczność, mechanizmy działania i długoterminowe efekty Semax u ludzi.
References
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticotropic hormone analog. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Comparison of the temporary dynamics of NGF and BDNF gene expression in rat hippocampus, frontal cortex, and retina under Semax action. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Effect of semax on the temporary dynamics of brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor gene expression in the rat hippocampus and frontal cortex. Molekulyarnaya Genetika, Mikrobiologiya i Virusologiya, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). The potential of the peptide drug Semax and its derivative for correcting pathological impairments in the animal model of Alzheimer’s disease. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolacheva, A. A., & Ugrumov, M. V. (2021). A mouse model of nigrostriatal dopaminergic axonal degeneration as a tool for testing neuroprotectors. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). The efficacy of semax in the treatment of patients at different stages of ischemic stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu., & Vanichkin, A. V. (1997). Effectiveness of semax in acute period of hemispheric ischemic stroke (a clinical and electrophysiological study). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 97(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A., & Kovalev, G. I. (2009). Effects of nootropic drugs on hippocampal and cortical BDNF levels in mice with different exploratory behavior efficacy. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4-10), binds specifically and increases levels of brain-derived neurotrophic factor protein in rat basal forebrain. Journal of Neurochemistry, 97(Suppl 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax peptide targets the μ opioid receptor gene Oprm1 to promote deubiquitination and functional recovery after spinal cord injury in female mice. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). The effect of Semax and its C-end peptide PGP on the morphology and proliferative activity of rat brain cells during experimental ischemia: A pilot study. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Evaluation of therapeutic effect of new Russian drug semax in optic nerve disease. Vestnik Oftalmologii, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N., & Skrebitsky, V. G. (2025). The effect of peptide Semax, an ACTH(4-10) analogue, on intracellular calcium dynamics in rat brain neurons. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I., & Fedulova, S. A. (2015). Effect of peptide Semax on synaptic activity and short-term plasticity of glutamatergic synapses of co-cultured dorsal root ganglion and dorsal horn neurons. Fiziologichnyi Zhurnal, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Effects of Semax on the default mode network of the brain. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Audiogenic epilepsy in mice with different genotypes after neonatal treatments enhancing neurogenesis in dentate gyrus. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V., & Revishchin, A. V. (2009). Effect of neonatal injections of the neuropeptide Semax on cell proliferation in hippocampal dentate area in rats of two genotypes. Doklady Biological Sciences, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Boyarshinova, O. S., Revishchin, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkin, L. I. (2004). Neonatal administration of ACTH4-10 and its analog Semax to young laboratory mice modulates the number of catecholaminergic neurons in adult animal diencephalon. Doklady Biological Sciences, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropic and analgesic effects of Semax following different routes of administration. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Expression changes caused by the peptide semax in the intracellular signal pathway genes in rat hippocampus. Doklady Biochemistry and Biophysics, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Formation of spatial memory in rats with ischemic lesions to the prefrontal cortex; effects of a synthetic analog of ACTH(4-7). Neuroscience and Behavioral Physiology, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Brain protein expression profile confirms the protective effect of the ACTH(4-7)PGP peptide (Semax) in a rat model of cerebral ischemia-reperfusion. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). A nootropic adrenocorticotropin analog 4-10-semax (15 years experience in its design and study). Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745