Lisääkö Semax BDNF:n määrää?
Semax lisää johdonmukaisesti ja merkittävästi BDNF:n ilmentymistä sekä tämän proteiinin pitoisuuksia monilla aivojen alueilla, kokeellisissa malleissa ja eri antoreiteillä. Tämän vuoksi BDNF:n lisääntyminen on yksi parhaiten dokumentoiduista ja toistettavimmista mekanismeista, jotka ovat tämän peptidin neuroprotektiivisten ja kognitiivisia toimintoja edistävien vaikutusten taustalla.
BDNF, eli aivojen tuottama neurotrofinen tekijä, on aivojen tuottama proteiini, jonka tehtävänä on pitää hermosolut hyvässä kunnossa, tukea niiden kasvua, vahvistaa niiden välisiä yhteyksiä sekä suojata niitä vaurioilta ja sairauksilta. Sitä voidaan ajatella aivojen sisäisenä korjaus- ja huoltoproteiinina.
Todisteet Semaxin BDNF:ää lisäävästä vaikutuksesta perustuvat laboratorio-soluviljelmiin, eläinten elävään aivokudokseen sekä ihmisillä tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin – muodostaen yhden vahvimmista todistusketjuista, joita minkään synteettisen peptidin vaikutusmekanismista on saatavilla. BDNF:n nousun suuruutta, vaikutuksen kohteena olevia aivoalueita sekä vaikutuksen muutoksia ajan myötä on tutkittu yksityiskohtaisesti yli vuosikymmenen ajan. Monissa tutkimuksissa on osoitettu, että näihin neurotrofiinimuutoksiin liittyy suoraan muita vaikutuksia, kuten TrkB-nimisen BDNF-reseptorin aktivoituminen, synaptisen plastisuuden paraneminen sekä mitattavissa olevat kognitiiviset hyödyt.
Missä määrin Semax lisää BDNF:n pitoisuutta? Eläinkokeista saadut todisteet
Semaxin aiheuttamien BDNF-pitoisuuksien nousujen suuruus riippuu kudostyypistä, aivojen alueesta ja mittausajankohdasta. Eläinkokeissa dokumentoidut moninkertaiset muutokset ovat kuitenkin merkittäviä ja farmakologisesti tärkeitä.
Rotan glia-soluviljelmissä – laboratorio-olosuhteissa viljellyissä aivojen tukisolunäytteissä, jotka oli otettu vastasyntyneiden etuaivojen tyviosasta – Semax aiheutti 8-kertaisen nousun BDNF:n mRNA-pitoisuuksissa vain 30 minuutin kuluessa annostelusta [1]. mRNA on molekyylinen ohje, jota solut käyttävät proteiinien tuotantoon. 8-kertainen kasvu tarkoittaa, että BDNF:n tuotanto-ohjeet nousivat kahdeksankertaisiksi normaaliin tasoon verrattuna. Tämä on yksi nopeimmista ja selkeimmistä neurotrofiinigeenin aktivoitumisen vaikutuksista, joita on koskaan dokumentoitu minkään synteettisen säätelypeptidin osalta.
Rotan hippokampuksen elävässä kudoksessa – hippokampus on aivojen alue, joka liittyy läheisimmin oppimiseen ja muistiin – 50 mikrogrammaa painokiloa kohti oleva yksittäinen Semax-annos nenän kautta aiheutti BDNF-proteiinipitoisuuksien 1,4-kertaisen huippunousun. Se aiheutti myös 1,6-kertaisen nousun TrkB-tyrosiinin fosforylaatiossa – kemiallisessa muutoksessa, joka osoittaa, että BDNF-reseptori on aktivoitunut ja välittää aktiivisesti BDNF:n vaikutuksia solun sisällä – sekä 3-kertaisen BDNF-mRNA:n nousun ja 2-kertaisen TrkB-mRNA:n nousun [2]. Molekyylitason muutoksiin liittyi mitattavissa oleva parannus ehdollisen välttämisen oppimisessa – standarditestissä, jolla arvioidaan eläinten muistia ja oppimiskykyä – mikä yhdistää molekyylitason muutokset suoraan todellisiin toiminnallisiin tuloksiin [2].
BDNF-geenin aktiivisuutta useina ajankohtina seuranneet tutkimukset paljastivat monimutkaisemman ja dynaamisemman kuvan. Rotan hippokampuksessa BDNF:n mRNA-pitoisuudet laskivat hetkellisesti 20 minuuttia annostelun jälkeen, minkä jälkeen ne nousivat merkittävästi 90 minuutin kuluttua. Otsalohkossa – aivojen alueella, joka vastaa päätöksenteosta ja monimutkaisesta ajattelusta – ilmentyminen kasvoi varhain ja seurasi erilaista ajallista kaavaa. Silmän verkkokalvossa BDNF:n ilmentymisen merkittävä nousu havaittiin nimenomaan 90 minuutin kohdalla [3]. BDNF:n mRNA-pitoisuudet hippokampuksessa saavuttivat huippunsa noin 90 minuutin kuluttua ja palasivat lähelle lähtötasoa noin 8 tunnin kuluttua [4]. TrkB-reseptorin aktivoinnin käynnistämät alavirran vaikutukset kestävät kuitenkin huomattavasti pidempään solunsisäisten signalointiprosessien kautta, jotka jatkuvat BDNF:n huippupitoisuuden jälkeenkin.
Tutkimuksessa, jossa seurattiin BDNF- ja NGF-geenien aktiivisuutta kuudessa aikapisteessä – 20 minuutin, 40 minuutin, 90 minuutin, 3 tuntia, 8 tuntia ja 24 tuntia – vahvisti, että neurotrofiinien vaste Semaxille ei ole yksinkertainen, tasainen nousu. Kyseessä on dynaaminen, kaksisuuntainen säätely, joka vaihtelee aivoalueiden välillä ja näiden kahden neurotrofiinigeenin välillä [3].
Rotilla tehdyssä aivohalvausmallissa – jossa aivoihin verta kuljettava verisuoni oli pysyvästi tukittu iskeemisen aivohalvauksen aiheuttaman vaurion simuloimiseksi – Semax vahvisti BDNF-geenin ja sen TrkC-reseptorin aktiivisuutta 3 tuntia tukoksen jälkeen sekä NGF-geenin aktiivisuutta 24 ja 72 tunnin kuluttua [5]. Tätä neurotrofiinigeenien aktivoitumisen aikakäyrää on kuvattu iskeemisen kontekstin kannalta selektiiviseksi – Semaxin vaikutus neurotrofiinigeenien aktiivisuuteen oli selvempi ja ilmeni johdonmukaisemmin aivohalvauksen saaneilla eläimillä kuin terveillä. Tämä viittaa siihen, että Semax vahvistaa spesifisesti aivojen luonnollista neurotrofiinivastetta vaurioon sen sijaan, että se aiheuttaisi yksinkertaisesti yhtenäisen vaikutuksen kontekstista riippumatta [5].
Alzheimerin taudin hiirimallissa sekä Semax että siihen liittyvä johdannainen paransivat kognitiivisia toimintoja käyttäytymistesteissä ja vähensivät amyloidiplakkien määrää – epänormaaleja proteiinikertymiä, joita kertyy aivoihin Alzheimerin taudin yhteydessä – aivokuoressa ja hippokampuksessa [6]. Nämä vaikutukset ovat yhdenmukaisia BDNF:n välittämän neuroprotektiivisen vaikutuksen kanssa, vaikka tutkimuksessa ei mitattu suoraan BDNF-pitoisuuksia tässä mallissa. Hiirillä tehdyssä Parkinsonin taudin mallissa käytettiin MPTP-neurotoksiinia – joka tuhoaa dopamiinia tuottavia neuroneja Parkinsonin tautia muistuttavalla tavalla – ennen neurotoksiinia annettu Semax lisäsi hieman, mutta luotettavasti, dopamiinipitoisuuksia striatumissa. Kirjoittajat tulkitsivat tämän todisteeksi siitä, että Semax toimii ensisijaisesti stimuloimalla aivojen omaa neurotrofisten tekijöiden tuotantoa eikä suorana antioksidanttina [7], mikä tukee entisestään neurotrofisten tekijöiden induktioa aivojen ensisijaisena suojamekanismina.
Lisääkö Semax BDNF:n pitoisuutta ihmisillä?
Semax nostaa BDNF-pitoisuuksia plasmassa ihmispotilailla, jotka ovat kärsineet iskeemisestä aivohalvauksesta – eli potilailla, joiden aivohalvaus johtui verisuonen tukkeutumisesta, joka katkaisi hapen saannin osaan aivoista. Tämä on selkein kliininen todiste siitä, että eläimillä havaittu neurotrofiinipitoisuuksien nousun mekanismi esiintyy myös ihmisillä.
Tutkimuksessa, johon osallistui 110 iskeemisen aivohalvauksen saanutta potilasta, jotka jaettiin varhaisen ja myöhäisen kuntoutuksen ryhmiin, Semaxin antaminen – riippumatta kuntoutuksen aloittamisajankohdasta – lisäsi merkittävästi BDNF-pitoisuuksia plasmassa, ja pitoisuudet pysyivät kohonneina koko seuranta-ajan [8]. Plasman BDNF viittaa veren nestemäisessä osassa mitattuun BDNF:ään. Potilailla, jotka eivät saaneet Semaxia, korkeat BDNF-pitoisuudet liittyivät kuntoutuksen varhaiseen aloittamiseen. Semax kuitenkin nosti BDNF-pitoisuuksia riippumatta kuntoutuksen ajankohdasta [8].
Mikä tärkeintä, kohonneet BDNF-pitoisuudet korreloivat positiivisesti tulosten paranemisen kanssa Barthel-asteikolla – joka on vakiintunut kliininen mittari, jolla arvioidaan henkilön kykyä suoriutua itsenäisesti päivittäisistä toiminnoista, kuten kylpemisestä, pukeutuminen ja kävely – sekä liikuntakyvyn nopeamman palautumisen kanssa [8]. Tämä osoittaa suoran kliinisen yhteyden Semaxin aiheuttaman BDNF-pitoisuuden nousun ja merkittävän, todellisen toiminnallisen palautumisen välillä ihmispotilailla.
Aiemmassa Semax-kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 30 akuutista iskeemisestä aivohalvauksesta kärsivää potilasta, havaittiin myös neurologinen paraneminen ja vaurioituneiden toimintojen palautuminen, mitä tutkijat katsoivat johtuvan osittain neurotrofiinien välittämistä neuroprotektiivisista mekanismeista, jotka on kuvattu rinnakkaisissa eläinkokeissa [9]. Vaikka plasman BDNF-pitoisuus on välillinen mittari aivojen sisäisen BDNF-aktiivisuuden suhteen, sen pitoisuuden nousun ja toiminnallisen palautumisen tulosten välinen korrelaatio tarjoaa merkittävää kliinistä vahvistusta prekliinisissä tutkimuksissa tunnistetulle BDNF-mekanismille.
Miten Semax vaikuttaa BDNF:ään hippokampuksessa?
Semax vaikuttaa BDNF:ään hippokampuksessa kaksivaiheisen, ajasta riippuvan geenien säätelymallin kautta, mikä lopulta johtaa BDNF-proteiinipitoisuuksien nousuun ja TrkB-reseptorin aktivaation voimistumiseen. Kuten edellä on kuvattu, yksittäinen intranasaalinen Semax-annos aiheutti lyhyen varhaisen BDNF-mRNA:n laskun hippokampuksessa 20 minuutin kuluttua, jota seurasi merkittävä nousu 90 minuutin kuluttua, jolloin kokonaisnettovaikutuksena oli noin 1,4-kertainen BDNF-proteiinin kasvu hippokampuksessa huippuarvossa [2], [3].
Hippokampukselle ominainen BDNF:n säätely on erityisen merkittävää, kun otetaan huomioon tämän aivoalueen keskeinen rooli oppimisessa, muistin vakiinnuttamisessa, tilallisessa navigoinnissa – kyvyssä suunnistaa ja liikkua tilassa – sekä stressin säätelyssä. Semax on osoittanut myönteisiä vaikutuksia kaikilla näillä alueilla. Tutkimuksissa, joissa mitattiin BDNF-pitoisuuksia hiirten hippokampuksen kudoksessa eri kognitiivisilla profiileilla, Semax nosti spesifisesti BDNF-pitoisuuksia hippokampuksessa hiirillä, joiden kognitiiviset tulokset olivat alun perin heikot, muuttamatta BDNF-pitoisuuksia hiirillä, joiden tulokset olivat korkeat [10]. Tämä viittaa siihen, että Semaxin BDNF:ää lisäävä vaikutus toimii ensisijaisesti suhteellisen puutteen olosuhteissa – mikä tarkoittaa, että sen vaikutus on suurin silloin, kun BDNF-tasot ovat jo alhaiset – millä on merkittäviä vaikutuksia sen ymmärtämiseen, milloin ja kenelle Semax todennäköisimmin tuo merkittäviä kognitiivisia hyötyjä.
Lisääkö Semax NGF:n määrää?
Semax lisää hermokasvutekijän (NGF) ilmentymistä – tämä proteiini on keskeinen hermosolujen selviytymisen ja ylläpitämisen kannalta, erityisesti aivojen muistia ja tarkkaavaisuutta ohjaavilla alueilla. Vaikutukset on dokumentoitu useilla aivoalueilla ja kokeellisissa malleissa, vaikka NGF:n ilmentymisen suuruus ja kesto eroavat BDNF:n vastaavista ja vaihtelevat merkittävästi aivoalueen ja mittausajankohdan mukaan.
Rotan etuaivojen basaaliosasta peräisin olevissa glia-soluviljelmissä Semax aiheutti NGF-mRNA:n viisinkertaisen kasvun 30 minuutin kuluessa annostelusta, ja tämä vaikutus ilmeni samanaikaisesti vielä dramaattisemman, kahdeksankertaisen-kertaisella BDNF:n kasvulla samana ajankohtana [1]. Elävässä rotan aivokudoksessa Semaxin nenän kautta annostelun jälkeen NGF-geenin aktiivisuus kasvoi hippokampuksessa 90 minuutin kohdalla. Otsalohkossa NGF:n ilmentyminen kuitenkin laski varhain, ennen kuin se palasi normaaleille tasoille [3]. Tämä alueellisesti vaihteleva NGF-vaste – nousu hippokampuksessa, mutta varhainen lasku otsalohkossa – heijastaa monimutkaista, alueellisesti spesifistä tapaa, jolla Semax säätelee neurotrofiinijärjestelmiä, ja korostaa, kuinka tärkeää on analysoida vaikutuksia tiettyjen aivoalueiden suhteen sen sijaan, että tehtäisiin laajoja, yleistettyjä johtopäätöksiä.
Mitkä tutkimukset osoittavat, että Semax lisää NGF:n ilmentymistä?
Yksityiskohtaisimman kuvauksen Semaxin aiheuttamista NGF-muutoksista saatiin tutkimuksista, joissa seurattiin geenien aktiivisuutta useina ajankohtina ja useilla aivoalueilla samanaikaisesti. Shadrinin ja hänen yhteistyökumppaniensa tutkimus, jossa analysoitiin sekä NGF:n sekä BDNF:n ajallista dynamiikkaa, osoitti, että NGF:n aktiivisuus verkkokalvossa pysyi suhteellisen vakaana annostelun jälkeisenä varhaisvaiheena, ennen kuin se lopulta kasvoi, kun taas hippokampuksen NGF:n aktiivisuus noudatti samanlaista kaksivaiheista mallia kuin BDNF:n [3].
Aivojen iskemian yhteydessä Semax vahvisti NGF-geenin aktiivisuutta 24 ja 72 tuntia pääaivoverisuonen pysyvän tukkeutumisen jälkeen [5]. Tämä viivästynyt NGF:n lisääntyminen täydensi aikaisempaa BDNF:n vastetta, ja yhdessä ne varmistivat kestävän neurotrofiinisignaalin aivohalvauksen jälkeisen kriittisen regeneraatiojakson aikana. Se, että BDNF reagoi aikaisemmin ja voimakkaammin kuin NGF, saattaa heijastaa kunkin geenin säätelyyn vaikuttavia erilaisia sisäisiä mekanismeja sekä mahdollisesti näiden kahden neurotrofiinin erilaisia tehtäviä aivojen akuutissa ja pitkäaikaisessa suojauksessa.
Rotan etuaivojen basaalialueella – joka on tärkein asetyylikoliinia tuottavien hermosolujen lähde ja josta hermojuonteet ulottuvat hippokampukseen ja aivokuoreen – intranasaalisesti annettu Semax 50 mikrogramman annoksella painokiloa kohti aiheutti mitattavissa olevan BDNF-proteiinipitoisuuden nousun 3 tuntia annon jälkeen [11]. Etuaivojen basaaliosan kolinergiset neuronit ovat eloonjäämisensä kannalta kriittisesti riippuvaisia NGF:stä. Nämä neuronit ovat myös eniten vaurioituneita Alzheimerin taudissa. Semaxin NGF:ää lisäävä vaikutus tällä alueella on siten erityisen merkittävä sen mahdollisten kognitiivisia toimintoja edistävien ja dementian ehkäisevien ominaisuuksien kannalta.
Miten Semax vaikuttaa hermojen uudistumiseen?
Hermojen uudistuminen on prosessi, jossa vaurioituneet hermosolut korjautuvat, kasvattavat uusia haaroja ja palauttavat menetetyt yhteydet. Semax tukee hermojen uudistumista ennen kaikkea lisäämällä sekä BDNF:n että NGF:n – kahta tärkeintä neurotrofista tekijää, jotka edistävät neuronien selviytymistä, aksonien kasvua (pitkien ulokkeiden, joiden avulla hermosolut kommunikoivat keskenään, uudelleenkasvua) sekä synapsien uudelleenmuodostumista vamman jälkeen.
Selkäydinvammamallissa Semax edisti toiminnallista uudistumista vaikuttamalla μ-opioidireseptoreihin – reseptorityyppiin, joka tunnetaan paremmin roolistaan kivun käsittelyssä – sekä solumekanismin kautta, johon liittyy USP18-proteiini, joka säätelee vaurioituneiden solukomponenttien hajoamista ja poistumista. Se myös vähensi lysosomaalisten kalvojen läpäisevyyttä – nämä kalvot muodostavat solun sisäisten jätteiden käsittelyosastojen suojaseinät, joiden repeäminen aiheuttaa lisävammoja. Tämän mallin toiminnalliset tulokset sisälsivät liikkumiskyvyn paranemisen, kävelykuvion analyysin normalisoitumisen sekä paremmat tulokset tasapaino- ja koordinaatiotestissä [12].
Solutasolla Semax lisäsi proliferaatioaktiivisuutta – eli solujen jakautumis- ja lisääntymisnopeutta – neurogliaalisissa soluissa, verisuonten endoteelisoluissa ja ventrikkelin läheisyydessä sijaitsevissa esisoluissa sekä normaaleissa että aivohalvauksen saaneissa rottien aivoissa [13]. Nämä vaikutukset tukevat suoraan hermovaurion jälkeen tarvittavia kudosten korjaus- ja uudistumisprosesseja.
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin näköhermon sairauksia – eli sairauksia, jotka vaikuttavat hermoon, joka välittää näkösignaaleja silmästä aivoihin – Semax paransi merkittävästi näöntarkkuutta, laajensi näkökenttää, silmän sähköistä herkkyyttä sekä sähköisten signaalien johtumisnopeutta näköhermossa potilailla, joilla oli verisuoni-, toksis-allergisia ja tulehduksellisia näköhermosairauksia [14]. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia neurotrofiinien tukeman vaikutuksen ja näköhermon kuitujen osittaisen uudistumisen kanssa. Nämä kliiniset tutkimushankkeet eivät kuitenkaan antaneet mahdollisuutta tehdä lopullisia johtopäätöksiä siitä, mitkä nimenomaiset neurotrofiinimekanismit olivat vastuussa näistä vaikutuksista, ja tämän yhteyden vahvemman vahvistamisen ihmisillä edellyttäisi kontrolloituja tutkimuksia, joissa neurotrofiineja mitattaisiin suoraan.
Edistääkö Semax neuroplastisuutta?
Semax edistää neuroplastisuutta useiden toisiinsa liittyvien mekanismien kautta, muun muassa lisäämällä BDNF- ja TrkB-signalointia, vahvistamalla glutaminergistä synaptista aktiivisuutta, lyhytaikaisen synaptisen plastisuuden säätelyä sekä neurotransmissioon liittyvien reittien aktivointia geenitasolla. Neuroplastisuus on aivojen kyky järjestäytyä uudelleen – vahvistaa hyödyllisiä yhteyksiä hermosolujen välillä, heikentää käyttämättömiä yhteyksiä ja luoda täysin uusia yhteyksiä vastauksena oppimiseen, kokemuksiin tai vammoihin.
Semaxin aiheuttama hippokampuksen BDNF/TrkB-järjestelmän aktivoituminen on tässä yhteydessä erityisen merkittävää. BDNF-TrkB-signalointia pidetään aktiivisuudesta riippuvan synaptisen plastisuuden pääsäätelijänä – mikä tarkoittaa, että se ohjaa sitä, kuinka tehokkaasti synapsit vahvistuvat toistuvan aktiivisuuden seurauksena. Tämä prosessi, joka tunnetaan nimellä pitkäkestoinen synaptinen vahvistuminen, on solutason mekanismi, joka on oppimisen ja muistin muodostumisen perustana.
Hippokampuksen kudosnäytteissä – laboratoriossa säilytetyissä ohuissa hippokampuksen elävän kudoksen poikkileikkauksissa – Semax 1 mikromolin pitoisuudessa lisäsi merkittävästi spontaanien solunsisäisten kalsiumvaihteluiden taajuutta CA1-alueen pyramidikerroksen soluissa [15]. Kalsiumin vaihtelut hermosolujen sisällä ovat suora indikaattori solujen aktiivisuudesta ja synaptisesta viestinnästä. Näiden vaihteluiden lisääntyminen on yhdenmukaista hippokampusverkoston lisääntyneen herkkyyden kanssa, mikä on plastisuusprosessien perustana.
Yksittäisten synapsien – hermosolujen välisten liitoskohtien – tasolla – hermosolujen pitkäaikainen viljely Semax-liuoksessa pitoisuuksina 10 ja 100 mikromolia lisäsi spontaanien glutamatergisten postsynaptisten virtojen taajuutta vastaavasti arvoihin 71,7% ja 93,9% vertailuarvojen yläpuolelle [16]. Semax lisäsi myös synaptisten vesikkelien vapautumisen kvanttiarvoa – mikä tarkoittaa, että jokainen hermosignaali aiheutti suuremman määrän välittäjäaineen vapautumista – ja muokkasi lyhytaikaisen plastisuuden parametreja tavalla, joka tukee presynaptisen glutamiinin vapautumisen tehokkuuden paranemista [16]. Nämä elektrofysiologiset havainnot osoittavat, että Semax parantaa suoraan eksitatorisen synaptisen välityksen tehokkuutta, mikä muodostaa solutason perustan aivojen yhteyksien vahvistumiselle oppimisen aikana.
Terveillä vapaaehtoisilla suoritettu aivojen kuvantamistutkimus lepotilassa tehtävällä toiminnallisella magneettikuvauksella (fMRI) – tekniikalla, joka mittaa aivojen toimintaa havaitsemalla hermosolujen aktiivisuuteen liittyviä verenkierron muutoksia – osoitti, että Semax aiheutti suuremman aktiivisuusalueen tietyssä osassa oletusmoodiverkostoa, jota kutsutaan rostraliseksi komponentiksi ja joka sijaitsee mediaalisessa otsalohkossa, verrattuna lumelääkkeeseen sekä 5 että 20 minuuttia annostelun jälkeen [17]. Oletusmoodiverkosto on ryhmä aivoalueita, jotka toimivat yhdessä sisäisesti suuntautuneen ajattelun, itsereflektion ja työmuistin aikana. Tämä havainto tarjoaa ihmisillä tehdyistä tutkimuksista suoraa neurokuvantamisperusteista näyttöä aivoverkoston muuttuneesta organisoitumisesta, joka on yhdenmukainen synaptisen plastisuuden muutosten kanssa sekä synaptisella että piiritasolla.
Edistääkö Semax neurogeneesiä?
Semax edistää neurogeneesiä, ja solujen proliferaatiotutkimuksista sekä vastasyntyneille annostelua koskevista malleista saadut todisteet viittaavat sen kykyyn tehostaa uusien hermosolujen tuotantoa ja tukea hermosolujen esisolujen toimintaa. Neurogeneesi on prosessi, jossa aivot tuottavat täysin uusia hermosoluja. Vaikka pitkään ajateltiin, että aikuiset eivät voi tuottaa uusia hermosoluja, tutkimukset ovat osoittaneet, että uusia hermosoluja voi syntyä ainakin kahdessa aikuisen aivojen erityisalueessa: ventrikulaarisella alueella ja hippokampuksen hammaskierteessä.
Rotilla tehdyissä aivohalvausmalleissa Semax lisäsi solujen lisääntymisaktiivisuutta kammion vierustasolla, minkä vahvisti histologinen analyysi – kudosnäytteiden mikroskooppinen tutkimus. Se lisäsi myös neuroglia- ja verisuonten endoteelisolujen proliferaatiota, mikä tuki laajempaa regeneratiivista ympäristöä vaurioituneessa aivoissa [13].
Rottien vastasyntyneillä tehdyissä tutkimuksissa Semax-injektiot, jotka annettiin syntymän jälkeisinä päivinä 7–11, vahvistivat neurogeneesiä hippokampuksen hammaskierteessä. Aikuisilla eläimillä havaitut vaikutukset kouristusalttiuteen – erityisesti kovaäänisten äänien aiheuttamien kouristusten tyyppiin – katsottiin johtuvan ainakin osittain tästä varhaisen hippokampuksen neurogeneesin tehostumisesta [18]. Suora soluproliferaatiotutkimus vahvisti, että vastasyntyneille annettu Semax-injektio aiheutti mitattavissa olevia muutoksia soluproliferaatiossa hippokampuksen hammaskierteen alueella, ja vaikutuksen suuruus riippui eläimen geneettisestä taustasta [19].
Nämä neurogeneesiä edistävät vaikutukset ovat mekanistisesti yhdenmukaisia Semaxin aiheuttaman BDNF:n lisääntymisen kanssa, sillä BDNF on yksi tehokkaimmista tunnetuista aikuisten hippokampuksen neurogeneesin edistäjistä. Se vaikuttaa aktivoimalla TrkB-reseptoreita hermosolujen esisoluissa subgranulaarisella alueella – kerroksessa, joka sijaitsee välittömästi dentata-kierteen alapuolella – edistämällä niiden lisääntymistä, erilaistumista kypsiksi hermosoluiksi ja pitkäaikaista selviytymistä.
Nuorten hiirten katekoliamiinergisten hermosolujen – dopamiinia ja noradrenaliinia tuottavien hermosolujen – tutkimuksissa Semaxin antaminen vaikutti näiden hermosolujen kokonaismäärään aikuisten interkebraalissa. Tämä viittaa siihen, että varhainen altistuminen Semaxille voi muuttaa pysyvästi tiettyjen aivoalueiden hermosolukoostumusta vaikuttamalla kehitykselliseen neurogeneesiin ja hermosolujen eloonjäämiseen [20].
On syytä huomata, että suurin osa Semaxin neurogeneesiä koskevasta näyttöstä on peräisin vastasyntyneiden tai vammoja saaneiden potilaiden malleista, eikä terveen aikuisen aivojen neurogeneesiä koskevista tutkimuksista. Ei ole vielä suoraan tutkittu, vahvistaako Semax merkittävästi hippokampuksen neurogeneesiä terveillä aikuisilla normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa.
Miten Semax vaikuttaa oppimiseen ja muistiin solutasolla?
Solutasolla Semax tehostaa oppimista ja muistia useiden samansuuntaisten mekanismien kautta: lisäämällä BDNF:n ja TrkB:n signalointia hippokampuksessa, parantamalla kolinergisten neuronien toimintaa ja eloonjäämistä, vahvistamalla glutamatergistä synaptista välitystä, solunsisäisten signalointireittien moduloinnin sekä neurotransmissioon liittyvien ohjelmien aktivoinnin geenitasolla.
Semaxin aiheuttamien BDNF-muutosten ja kognitiivisten tulosten välinen suora yhteys todettiin osoittamalla, että eläimet, joilla BDNF- ja TrkB-mRNA:n pitoisuudet olivat nousseet eniten hippokampuksessa Semaxin antamisen jälkeen, osoittivat myös suurinta parannusta ehdollisessa välttämisoppimisessa [2]. Passiivisessa välttämistehtävässä – toisessa vakiintuneessa muistin vahvistumisen testissä – nenän kautta annettu Semax aiheutti voimakkaamman oppimisen paranemisen kuin intraperitoneaalinen injektio vastaavilla annoksilla, mikä on yhdenmukaista sen kanssa, että nenän kautta annosteltuna pitoisuudet nousevat suoraan aivoissa ja edistävät suurempaa BDNF:n kasvua hippokampuksessa [21].
Solunsisäisen signaalinvälityksen tasolla – eli solujen sisällä tapahtuvien molekyylitapahtumien ketjussa – Semax muutti rotan hippokampuksessa signaalinsiirtoreitteihin osallistuvien geenien aktiivisuutta, vaikuttamalla lukuisiin kinaasikaskadeihin – solunsisäisiä signaaleja välittäviin entsyymiketjuihin – jotka säätelevät synaptista voimakkuutta ja muistin vakiintumista [22].
Prefrontaalisen aivokuoren aivohalvausmallissa Semaxin pitkäaikainen nenän kautta annostelu annoksella 250 mikrogrammaa painokiloa kohti päivässä kuuden päivän ajan kokeellisesti aiheutetun aivohalvauksen jälkeen johti tilallisen oppimiskyvyn täydelliseen palautumiseen Morrisin vesilabyrintissä – vakiotestissä, jossa eläinten on käytettävä ympäristön vihjeitä löytääkseen piilotetun alustan vesisäiliössä. Merkittävää on, että tämä antiamnestinen vaikutus – muistinmenetyksen kumoaminen – säilyi pitkään hoitokuurin päättymisen jälkeen [23]. Tämä viittaa siihen, että Semax aiheutti pysyvän neuroplastisen uudelleenjärjestäytymisen – pitkäaikaisia rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia aivoissa – eikä pelkästään tarjonnut lyhytaikaista kognitiivista tukea.
Rotilla tehdyssä aivohalvausmallissa suoritettu proteiinekspressioprofilointitutkimus – jossa mitattiin samanaikaisesti useiden proteiinien pitoisuuksia – osoitti, että Semax lisäsi CREB:n aktiivisuutta aivokuoren alapuolissa sijaitsevissa rakenteissa, mukaan lukien aivohalvauksen vaurioittama alue [24]. CREB on transkriptiotekijä – proteiini, joka kytkee geenejä päälle ja pois päältä – ja sitä pidetään molekyylikytkimenä, joka on kaikkein välittömimmin vastuussa synaptisen aktiivisuuden muuntamisesta pitkäaikaiseksi muistiksi geenien ilmentymisen muutosten kautta. Samalla Semax vähensi MMP-9:n, c-Fos:n ja aktiivisen JNK:n aktiivisuutta – proteiineja, jotka liittyvät tulehdukseen ja solujen stressivasteisiin [24]. Tämä CREB:n aktivoitumisen ja tulehduksen vaimentumisen yhdistelmä edustaa molekyylimallia, joka on vahvasti yhteydessä muistin vahvistuneeseen vakiintumiseen ja neuroprotektiiviseen plastisuuteen.
Voiko Semax parantaa älykkyyttä tai nostaa älykkyysosamäärää (IQ)?
Missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole arvioitu Semaxin vaikutusta IQ-tuloksiin tai yleisiin älykkyysmittareihin terveillä ihmisillä. Väitteet älykkyyden parantumisesta menisivät pidemmälle kuin mitä nykyinen tieteellinen näyttö oikeuttaa.
Tutkimukset osoittavat itse asiassa, että Semax parantaa tiettyjä kognitiivisia alueita – mukaan lukien oppimisnopeuden, muistin vakiintumista, valikoivaa huomiota ja työmuistia – eläinmalleissa ja ihmisillä, joilla on neurologisia sairauksia, kuten iskeeminen aivohalvaus ja aivoverenkierron vajaatoiminta.
Terveillä vapaaehtoisilla Semax paransi muistia ja tarkkaavaisuutta kognitiivisen kuormituksen olosuhteissa. 15 vuoden kehityskulun katsaus osoitti, että nenän kautta annettu Semax paransi työmuistia ja selektiivistä tarkkaavaisuutta sekä terveillä henkilöillä äärimmäisen stressin tai kognitiivisen kuormituksen olosuhteissa että kliinisissä potilasryhmissä [25]. Terveillä henkilöillä havaitut muutokset aivojen lepotilan kuvantamisessa viittaavat siihen, että Semax säätelee toiminnallista yhteyttä – eli sitä, kuinka hyvin aivojen eri alueet kommunikoivat keskenään – kognitiivisten toimintojen kannalta merkittävissä verkostoissa [17]. Havaitut muutokset oletusmoodin verkostossa ovat yhdenmukaisia vaikutusten kanssa, jotka kohdistuvat sisäisesti suuntautuvaan ajatteluun, autoreferenssiseen prosessointiin ja työmuistiin.
Onko näillä mitattavissa olevilla parannuksilla tietyillä kognitiivisilla alueilla merkittävää vaikutusta yleisiin kognitiivisiin kykyihin tai älykkyyteen terveillä henkilöillä, joiden lähtötaso on normaali, jää epäselväksi, koska asiaa ei ole tutkittu virallisesti. Eläinkokeista saatava näyttö viittaa siihen, että Semaxin kognitiiviset hyödyt ovat selkeimmät kognitiivisen haasteen, stressin, vamman tai alkuperäisen puutteen olosuhteissa – eivätkä ne johdu pelkästään jo optimaalisten kognitiivisten suorituskykyjen vahvistamisesta. Tämä on yhdenmukaista BDNF:ää koskevien tietojen kanssa, jotka osoittavat sen kasvavan ensisijaisesti kognitiivisesti vajavaisilla hiirillä [10]. Luotettava tieteellinen vastaus on: Semaxilla on todellisia ja hyvin dokumentoituja vaikutuksia oppimiseen, muistiin ja tarkkaavaisuuteen prekliinisissä malleissa ja neurologisista sairauksista kärsivillä potilailla – mutta se, parantaako se merkittävästi kognitiivisia suorituskykyjä terveillä ihmisillä, joilla on normaali lähtötaso, vaatii tiukkoja, lumelääkekontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, joita ei ole toistaiseksi julkaistu.
Vastuuvapauslauseke
Tämän artikkelin tarkoitus on yksinomaan koulutuksellinen sekä tiedottava ja tieteellinen, eikä sitä tule tulkita lääketieteelliseksi neuvoksi, diagnoosiksi, hoitosuositukseksi tai väitteeksi Semaxin tehokkuudesta minkään sairauden hoidossa. Semax on edelleen tutkimusaine useimmissa maissa, mukaan lukien Yhdysvalloissa ja useimmissa Euroopan maissa, eikä sitä ole hyväksytty Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) eikä Euroopan lääkevirasto (EMA) ole hyväksynyt sitä minkään sairauden hoitoon. Se on hyväksytty ja sitä käytetään kliinisesti Venäjällä ja joissakin Itä-Euroopan maissa. Suurin osa tässä artikkelissa esitetyistä todisteista perustuu prekliinisiin eläinkokeisiin sekä rajoitettuun määrään ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia. Lisää hyvin suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta Semaxin turvallisuus, tehokkuus, vaikutusmekanismit ja pitkäaikaisvaikutukset ihmisillä voidaan määrittää tarkemmin.
Viitteet
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Neurotrofiini-mRNA:iden nopea induktio rotan glia-soluviljelmissä Semaxilla, adrenokortikotrooppisen hormonin analogilla. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10):n analogi, jolla on kognitiivisia vaikutuksia, säätelee BDNF:n ja trkB:n ilmentymistä rotan hippokampuksessa. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF- ja BDNF-geenien ilmentymisen ajallisen dynamiikan vertailu rotan hippokampuksessa, etuaivokuoressa ja verkkokalvossa Semaxin vaikutuksen alaisena. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Semaxin vaikutus aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän ja hermokasvutekijän geenien ilmentymisen ajalliseen dynamiikkaan rotan hippokampuksessa ja etuaivokuoressa. Molekyyligenetiikka, mikrobiologia ja virusologia, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax ja Pro-Gly-Pro aktivoivat neurotrofiinien ja niiden reseptorigeenien transkriptiota aivoiskemian jälkeen. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). Peptidilääkkeen Semaxin ja sen johdannaisen potentiaali patologisten häiriöiden korjaamisessa Alzheimerin taudin eläinmallissa. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolacheva, A. A., & Ugrumov, M. V. (2021). Nigrostriataalisen dopaminergisen aksonien rappeutumisen hiirimalli neuroprotektanttien testaamisen välineenä. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Semaxin teho iskeemisen aivohalvauksen eri vaiheissa olevien potilaiden hoidossa. S.S. Korsakovin nimikkokirja ”Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii”, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu., & Vanichkin, A. V. (1997). Semaxin tehokkuus hemisfäärisen iskeemisen aivohalvauksen akuutissa vaiheessa (kliininen ja elektrofysiologinen tutkimus). S.S. Korsakovin niminen neurologian ja psykiatrian lehti, 97(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A., & Kovalev, G. I. (2009). Nootrooppisten lääkkeiden vaikutukset hippokampuksen ja aivokuoren BDNF-pitoisuuksiin hiirillä, joilla on erilainen tutkimuskäyttäytymisen tehokkuus. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, adrenokortikotropiinin (4-10) analogi, sitoutuu spesifisesti aivoista peräisin olevaan neurotrofiseen tekijäproteiiniin ja nostaa sen pitoisuutta rotan etuaivojen tyviosassa. Journal of Neurochemistry, 97(Suppl. 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax-peptidi kohdistuu μ-opioidireseptorigeeniin Oprm1 edistääkseen deubikvitiiniota ja toiminnallista toipumista selkäydinvamman jälkeen naaraspuolisilla hiirillä. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Semaxin ja sen C-päätepeptidin PGP:n vaikutus rotan aivosolujen morfologiaan ja proliferaatioaktiivisuuteen kokeellisen iskemian aikana: pilottitutkimus. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Uuden venäläisen Semax-lääkkeen terapeuttisen vaikutuksen arviointi näköhermosairauksissa. Vestnik Oftalmologii, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N., & Skrebitsky, V. G. (2025). ACTH(4-10)-analogin, peptidin Semaxin, vaikutus solunsisäiseen kalsiumdynamiikkaan rotan aivojen hermosoluissa. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I., & Fedulova, S. A. (2015). Peptidin Semaxin vaikutus synaptiseen aktiivisuuteen ja glutamatergisten synapsien lyhytaikaiseen plastisuuteen selkäjuurikanglionin ja selkäytimen sarven neuronien yhteisviljelmässä. Fiziologichnyi Zhurnal, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Semaxin vaikutukset aivojen oletusmoodiverkostoon. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Ääniperäinen epilepsia hiirillä, joilla on erilaiset genotyypit, kun vastasyntyneille on annettu hoitoja, jotka edistävät neurogeneesiä hammaskierteessä. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V., & Revishchin, A. V. (2009). Neuropeptidi Semaxin vastasyntyneiden vaiheessa annettujen injektioiden vaikutus solujen proliferaatioon rotien hippokampuksen hammasalueella kahdella genotyypillä. Biological Sciences -lehti, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Boyarshinova, O. S., Revishchin, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkin, L. I. (2004). ACTH4-10:n ja sen analogin Semaxin antaminen vastasyntyneille laboratoriohiirille säätelee katekoliamiinergisten neuronien lukumäärää aikuisten eläinten väliaivoissa. Biological Sciences -lehti, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Semaxin nootrooppiset ja kipua lievittävät vaikutukset eri antoreittien jälkeen. I.M. Sechenovin niminen Venäjän fysiologinen lehti, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Peptidin semaxin aiheuttamat ilmentymismuutokset solunsisäisten signalointireittien geeneissä rotan hippokampuksessa. Biochemistry and Biophysics -lehti, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Paikallisen muistin muodostuminen rotilla, joilla on iskeemisiä vaurioita etuaivokuoressa; ACTH(4-7):n synteettisen analogin vaikutukset. Neuroscience and Behavioral Physiology, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Aivojen proteiineiden ilmentymisprofiili vahvistaa ACTH(4-7)PGP-peptidin (Semax) suojaavan vaikutuksen aivojen iskemia-reperfuusion rotamallissa. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootrooppinen adrenokortikotropiinin analogi 4-10-semax (15 vuoden kokemus sen kehittämisestä ja tutkimuksesta). I. P. Pavlovin niminen korkeamman hermoston toiminnan lehti, 47(2), 420–430. PMID: 9173745