Semax crește nivelul de BDNF?
Semax crește în mod constant și semnificativ expresia BDNF, precum și nivelurile acestei proteine în numeroase zone ale creierului, în modele experimentale și prin diverse căi de administrare. Astfel, creșterea nivelului de BDNF reprezintă unul dintre cele mai bine documentate și mai reproductibile mecanisme care stau la baza efectelor neuroprotectoare și procognitive ale acestui peptid.
BDNF, adică factorul neurotrofic de origine cerebrală, este o proteină produsă de creier pentru a menține celulele nervoase în stare bună, pentru a le susține creșterea, pentru a consolida conexiunile dintre ele și pentru a le proteja împotriva leziunilor și bolilor. Se poate considera ca fiind o proteină internă de reparare și întreținere a creierului.
Dovezile privind efectul Semax de creștere a nivelului de BDNF includ culturi celulare de laborator, țesut cerebral viu de la animale și studii clinice pe oameni – constituind una dintre cele mai solide baze de dovezi disponibile pentru mecanismul de acțiune al oricărui peptid sintetic. Amploarea creșterilor nivelului de BDNF, zonele cerebrale afectate de acest efect și modul în care acesta evoluează în timp au fost studiate în detaliu pe parcursul a peste un deceniu de cercetări. Consecințe ulterioare, precum activarea receptorului BDNF numit TrkB, îmbunătățirea plasticității sinaptice și beneficiile cognitive măsurabile, au fost asociate direct cu aceste modificări neurotrofice în numeroase studii.
În ce măsură crește Semax nivelul de BDNF? Dovezi din studiile pe animale
Amploarea creșterilor nivelului de BDNF induse de Semax depinde de tipul de țesut, de zona creierului și de momentul de timp măsurat. Cu toate acestea, modificările de ordinul multiplului, documentate în studiile pe animale, sunt semnificative și relevante din punct de vedere farmacologic.
În culturile de celule gliale de șobolan – pe probe de celule de susținere ale creierului, prelevate din partea bazală a prosenfului la nou-născuți și care nu au fost cultivate în laborator – Semax a determinat o creștere de 8de creștere a nivelurilor de ARNm al BDNF în doar 30 de minute de la administrare [1]. ARNm-ul este instrucțiunea moleculară pe care celulele o utilizează pentru producerea proteinelor. O creștere de 8 ori înseamnă că instrucțiunile de producere a BDNF au crescut de opt ori față de nivelul normal. Acesta este unul dintre cele mai rapide și mai pronunțate efecte de activare a genului neurotrofinic care au fost vreodată documentate pentru orice peptid de reglare sintetic.
În țesutul viu al hipocampului unui șobolan – hipocampul fiind zona creierului cea mai strâns legată de învățare și memorie – o singură doză intranazală de Semax de 50 de micrograme pe kilogram de greutate corporală a determinat o creștere maximă de 1,4 ori a nivelurilor proteinei BDNF. De asemenea, a provocat o creștere de 1,6 ori a fosforilării tirozinei TrkB – o modificare chimică care indică faptul că receptorul BDNF a fost activat și transmite în mod activ efectele BDNF în interiorul celulei – împreună cu ode creștere a ARNm-ului BDNF și o creștere de 2 ori a ARNm-ului TrkB [2]. Modificările moleculare au fost însoțite de o îmbunătățire măsurabilă în învățarea evitării condiționate – un test comportamental standard care evaluează memoria și capacitatea de învățare la animale – ceea ce leagă direct modificările moleculare de rezultatele funcționale reale [2].
Studiile care au urmărit activitatea genului BDNF în mai multe momente au relevat o imagine mai complexă și mai dinamică. În hipocampul șobolanului, nivelurile de ARNm al BDNF au înregistrat o scădere de scurtă durată la 20 de minute după administrare, urmând ca apoi să crească semnificativ după 90 de minute. În cortexul frontal – zona creierului responsabilă de luarea deciziilor și de gândirea complexă – expresia a crescut devreme și a urmat un alt model temporal. În retină, s-a constatat o creștere semnificativă a expresiei BDNF, mai precis la 90 de minute [3]. Nivelurile de ARNm al BDNF în hipocamp atingeau un vârf la aproximativ 90 de minute și reveneau aproape de valoarea inițială după aproximativ 8 ore [4]. Cu toate acestea, efectele în aval declanșate de activarea receptorului TrkB durează mult mai mult, prin procese de semnalizare intracelulare care supraviețuiesc chiar și vârfului de BDNF.
Studiul, care a urmărit activitatea genelor BDNF și NGF în șase momente de timp – 20 de minute, 40 de minute, 90 de minute, 3 ore, 8 ore și 24 de ore – a confirmat că răspunsul neurotrofic la Semax nu este o creștere simplă și constantă. Este vorba de o reglare dinamică, bidirecțională, care diferă între zonele creierului și între cele două gene neurotrofice [3].
Într-un model de accident vascular cerebral la șobolani – în care vasul de sânge care irigă creierul a fost blocat definitiv pentru a simula leziunea provocată de un accident vascular cerebral ischemic – Semax a amplificat activitatea genului BDNF și a receptorului său TrkC la 3 ore de la blocare, iar activitatea genului NGF la 24 și 72 de ore [5]. Acest profil temporal al activării genelor neurotrofinice a fost descris ca fiind specific contextului ischemic – efectul Semax asupra activității genelor neurotrofinice a fost mai pronunțat și s-a manifestat mai consecvent la animalele afectate de accident vascular cerebral decât la cele sănătoase. Acest lucru sugerează că Semax potențează în mod specific răspunsul neurotrofic natural al creierului la leziune, în loc să producă pur și simplu un efect uniform, indiferent de context [5].
În modelul murin al bolii Alzheimer, atât Semax, cât și un derivat asociat au îmbunătățit funcțiile cognitive în testele comportamentale și au redus numărul plăcilor amiloide – depozite proteice anormale care se acumulează în creier în cazul bolii Alzheimer – în cortex și hipocamp [6]. Aceste efecte sunt în concordanță cu neuroprotecția mediată de BDNF, deși studiul nu a măsurat direct nivelurile de BDNF în acest model. Într-un model murin al bolii Parkinson, utilizând neurotoxina MPTP – care distruge neuronii producători de dopamină într-un mod similar cu boala Parkinson – Semax, administrat înaintea neurotoxinei, a crescut ușor, dar în mod semnificativ, concentrațiile de dopamină în striatum. Autorii au interpretat acest lucru ca o dovadă că Semax acționează în primul rând prin stimularea producției proprii de factori neurotrofici de către creier, și nu ca un antioxidant direct [7], ceea ce susține în plus inducerea factorilor neurotrofici ca mecanism primar de protecție a creierului.
Semax crește nivelul de BDNF la oameni?
Semax crește nivelurile de BDNF din plasmă la pacienții umani care au suferit un accident vascular cerebral ischemic – persoane care au suferit un accident vascular cerebral cauzat de blocarea unui vas de sânge care întrerupe alimentarea cu oxigen a unei părți a creierului. Aceasta reprezintă cea mai directă dovadă clinică că mecanismul de creștere a nivelului de neurotrofine observat la animale se manifestă și la oameni.
Într-un studiu realizat pe 110 pacienți care au suferit un accident vascular cerebral ischemic, împărțiți în grupuri de reabilitare timpurie și tardivă, administrarea de Semax – indiferent de momentul începerii reabilitării – a crescut semnificativ nivelurile de BDNF din plasmă, care au rămas ridicate pe toată durata perioadei de observație [8]. BDNF-ul din plasmă se referă la BDNF-ul măsurat în fracțiunea lichidă a sângelui. La pacienții care nu au primit Semax, nivelurile ridicate de BDNF au fost asociate cu începerea timpurie a reabilitării. Semax, însă, a crescut BDNF-ul în mod independent, indiferent de momentul începerii reabilitării [8].
Un aspect esențial este faptul că nivelurile crescute de BDNF au fost corelate pozitiv cu îmbunătățirea scorurilor pe scala Barthel – un instrument clinic standard care măsoară capacitatea unei persoane de a efectua în mod independent activități cotidiene, precum spălarea, îmbrăcatul și mersul – precum și cu o recuperare mai rapidă a funcțiilor motorii [8]. Acest lucru stabilește o legătură clinică directă între creșterea nivelului de BDNF indusă de Semax și o regenerare funcțională semnificativă și reală la pacienții umani.
Un studiu clinic anterior privind Semax, realizat pe 30 de pacienți cu accident vascular cerebral ischemic acut, a evidențiat, de asemenea, o îmbunătățire neurologică și refacerea funcțiilor afectate, pe care cercetătorii au atribuit-o parțial mecanismelor neuroprotectoare mediate de neurotrofine, caracterizate în studii paralele pe animale [9]. Deși BDNF-ul din plasmă este un indicator indirect al activității BDNF-ului din interiorul creierului, corelația dintre creșterea acestuia și rezultatele regenerării funcționale oferă o validare clinică semnificativă a mecanismului BDNF identificat în studiile preclinice.
Cum influențează Semax nivelul de BDNF în hipocamp?
Semax acționează asupra BDNF-ului din hipocamp printr-un model de reglare genică bifazic, dependent de timp, care are ca rezultat final creșterea nivelurilor proteinei BDNF și activarea intensificată a receptorului TrkB. Așa cum s-a descris mai sus, o singură doză intranazală de Semax a provocat o scădere precoce de scurtă durată a ARNm-ului BDNF în hipocampus după 20 de minute, urmată de o creștere semnificativă după 90 de minute, efectul net global fiind o creștere de aproximativ 1,4-ori a proteinei BDNF în hipocamp la momentul de vârf [2], [3].
Reglarea BDNF specifică hipocampului este deosebit de importantă, având în vedere rolul cheie al acestei zone a creierului în învățare, consolidarea memoriei, orientarea spațială – capacitatea de a se orienta și de a se deplasa în spațiu – precum și în reglarea stresului. În toate aceste domenii, Semax a demonstrat efecte benefice. În studiile care au măsurat nivelurile de BDNF în țesutul hipocampului la șoareci cu diferite profiluri cognitive, Semax a crescut în mod specific nivelurile de BDNF în hipocampul șoarecilor care inițial prezentau performanțe cognitive scăzute, fără a modifica nivelurile de BDNF la șoarecii cu performanțe ridicate [10]. Acest lucru sugerează că efectul Semax de creștere a BDNF acționează preferențial în condiții de deficit relativ – ceea ce înseamnă că are cel mai mare impact atunci când nivelurile de BDNF sunt deja scăzute – ceea ce are implicații importante pentru înțelegerea momentului și a persoanelor la care Semax va aduce cel mai probabil beneficii cognitive semnificative.
Semax crește nivelul de NGF?
Semax crește expresia factorului de creștere nervoasă (NGF) – o proteină esențială pentru supraviețuirea și menținerea celulelor nervoase, în special în zonele creierului asociate cu memoria și atenția. Efectele au fost documentate în numeroase zone ale creierului și în diverse modele experimentale, deși amploarea și durata creșterilor NGF diferă de cele observate în cazul BDNF și variază semnificativ în funcție de zona creierului și de momentul de măsurare.
În culturile de celule gliale de șobolan provenite din partea bazală a prosencéfalului, Semax a determinat o creștere de 5 ori a nivelului de ARNm al NGF în decurs de 30 de minute de la administrare, acest efect fiind însoțit de o creștere mult mai spectaculoasă, de 8de creștere a BDNF la același moment [1]. În țesutul cerebral viu de șobolan, după administrarea intranazală a Semax, activitatea genului NGF a crescut în hipocamp la 90 de minute. În cortexul frontal, însă, expresia NGF a prezentat o scădere timpurie înainte de a reveni la nivelurile normale [3]. Această răspuns diferit al NGF la nivel regional – creștere în hipocamp, dar scădere timpurie în cortexul frontal – reflectă modul complex și specific regional în care Semax reglează sistemele neurotrofinice și subliniază importanța analizării efectelor în raport cu anumite zone ale creierului, în loc de a trage concluzii generale și largi.
Ce studii arată că Semax crește expresia NGF?
Cea mai detaliată caracterizare a modificărilor NGF induse de Semax a fost furnizată de studiile care au urmărit activitatea genelor în mai multe momente și în mai multe zone ale creierului simultan. Studiul realizat de Shadrin și colaboratorii săi, care a analizat dinamica temporală atât a NGF, cât și a BDNF, a arătat că activitatea NGF în retină a rămas relativ stabilă în perioada inițială după administrare, înainte de a înregistra în cele din urmă o creștere, în timp ce NGF-ul hipocampal a prezentat un model bifazic similar cu cel al BDNF [3].
În contextul ischemiei cerebrale, Semax a intensificat activitatea genului NGF la 24 și 72 de ore de la blocarea permanentă a arterei cerebrale principale [5]. Această creștere întârziată a NGF a completat răspunsul anterior al BDNF, asigurând împreună un semnal durabil de susținere neurotrofinică în timpul ferestrei critice de regenerare după accident vascular cerebral. Faptul că BDNF reacționează mai devreme și mai intens decât NGF poate reflecta mecanismele de reglare interne diferite care controlează fiecare genă, precum și funcțiile potențial diferite pe care cele două neurotrofine le îndeplinesc în protecția cerebrală acută față de cea pe termen lung.
În zona părții bazale a prosencéfalului la șobolan – principala sursă de celule nervoase producătoare de acetilcolină, care se proiectează către hipocamp și cortex – administrarea intranazală de Semax în doză de 50 micrograme pe kilogram de greutate corporală a determinat creșteri măsurabile ale nivelurilor proteinei BDNF la 3 ore de la administrare [11]. Neuronii colinergici din partea bazală a prosencéfalului depind în mod critic de NGF pentru supraviețuirea lor. Aceștia sunt, de asemenea, neuronii cei mai afectați în boala Alzheimer. Efectul Semax de creștere a nivelului de NGF în această zonă este, prin urmare, deosebit de important pentru potențialele sale proprietăți procognitive și antidemente.
Cum influențează Semax regenerarea nervilor?
Regenerarea nervilor este un proces în care celulele nervoase deteriorate se refac, își regenerează ramificațiile și restabilesc conexiunile pierdute. Semax susține regenerarea nervilor în primul rând prin creșterea nivelului atât al BDNF, cât și al NGF – cei doi factori neurotrofici principali care stimulează supraviețuirea neuronilor, creșterea axonilor (regenerarea prelungirilor lungi prin care celulele nervoase comunică între ele) și reconectarea sinaptică după o leziune.
În modelul de leziune a măduvei spinării, Semax a favorizat regenerarea funcțională prin acțiunea asupra receptorilor μ– un tip de receptori cunoscuți mai ales pentru rolul lor în procesarea durerii – precum și printr-un mecanism celular care implică proteina USP18, care reglează modul de degradare și eliminare a componentelor celulare deteriorate. De asemenea, a redus permeabilitatea membranelor lizozomale – pereții protectori ai compartimentelor interne de procesare a deșeurilor celulare, a căror rupere provoacă leziuni suplimentare. Rezultatele funcționale în acest model au inclus îmbunătățirea performanțelor motorii, normalizarea analizei modelului de mers și rezultate mai bune la testul de echilibru și coordonare [12].
La nivel celular, Semax a crescut activitatea proliferativă – adică ritmul de diviziune și multiplicare a celulelor – a celulelor neurogliale, a celulelor endoteliale ale vaselor sanguine și a celulelor progenitoare din zona periventriculară, atât în creierul normal, cât și în cel afectat de accident vascular cerebral la șobolani [13]. Aceste efecte susțin în mod direct procesele de reparare tisulară și regenerare necesare după o leziune nervoasă.
În studiile clinice privind afecțiunile nervului optic – afecțiuni care afectează nervul care transmite semnalele vizuale de la ochi la creier – Semax a determinat îmbunătățiri semnificative ale acuității vizuale, extinderea câmpului vizual, sensibilității electrice a ochiului și vitezei de conducere a semnalelor electrice de-a lungul nervului optic la pacienții cu afecțiuni vasculare, toxico-alergice și inflamatorii ale nervului optic [14]. Aceste rezultate sunt în concordanță cu susținerea neurotrofinică și regenerarea parțială a fibrelor nervului optic. Cu toate acestea, aceste proiecte de studii clinice nu au permis formularea unor concluzii definitive cu privire la mecanismele neurotrofinice specifice responsabile, iar pentru o stabilire mai solidă a acestei corelații la om ar fi necesare studii controlate cu măsurători directe ale neurotrofinelor.
Semax favorizează neuroplasticitatea?
Semax favorizează neuroplasticitatea prin mai multe mecanisme convergente, printre care intensificarea semnalizării BDNF și TrkB, consolidarea activității sinaptice glutaminatergice, modularea plasticității sinaptice pe termen scurt și activarea la nivel genetic a căilor legate de neurotransmisie. Neuroplasticitatea este capacitatea creierului de a se reorganiza – de a consolida conexiunile utile dintre celulele nervoase, de a le slăbi pe cele nefolosite și de a crea conexiuni complet noi ca răspuns la învățare, experiență sau leziuni.
Activarea sistemului hipocampal BDNF/TrkB de către Semax este deosebit de importantă în acest context. Semnalizarea BDNF-TrkB este considerată principalul regulator al plasticității sinaptice dependente de activitate – ceea ce înseamnă că controlează cât de eficient se consolidează sinapsele ca răspuns la activitatea repetată. Acest proces, cunoscut sub numele de potențare sinaptică de lungă durată, este mecanismul celular care stă la baza învățării și formării memoriei.
În fragmente de țesut hipocampal – secțiuni subțiri de țesut hipocampal viu păstrate în laborator – Semax, la o concentrație de 1 mikromol, a crescut semnificativ frecvența fluctuațiilor intracelulare spontane ale calciului în celulele stratului piramidal din zona CA1 [15]. Fluctuațiile de calciu din interiorul celulelor nervoase sunt un indicator direct al activității celulare și al comunicării sinaptice. Creșterea acestor fluctuații este în concordanță cu excitabilitatea crescută a rețelei hipocampale, care stă la baza proceselor de plasticitate.
La nivelul sinapselor individuale – punctele de conexiune dintre celulele nervoase – cultivarea pe termen lung a celulelor nervoase cu Semax în concentrații de 10 și 100 mikromoli a crescut frecvența curenților postsinaptici glutaminatergici spontani la 71,7% și, respectiv, 93,9% peste nivelurile de control [16]. Semax a crescut, de asemenea, conținutul cuantic al eliberării veziculelor sinaptice – ceea ce înseamnă că fiecare semnal nervos a determinat eliberarea unei cantități mai mari de neurotransmițător – și a modificat parametrii plasticității pe termen scurt într-un mod compatibil cu îmbunătățirea eficienței eliberării presinaptice a glutamnatului [16]. Aceste descoperiri electrofiziologice indică faptul că Semax îmbunătățește în mod direct eficacitatea transmisiei sinaptice excitatorii, ceea ce constituie baza celulară a consolidării conexiunilor de către creier în timpul învățării.
La voluntarii sănătoși, examinarea imagistică a creierului prin RMN funcțional în repaus – o tehnică care măsoară activitatea cerebrală prin detectarea modificărilor fluxului sanguin asociate cu activitatea celulelor nervoase – a arătat că Semax a indus un volum mai mare de activitate într-o parte specifică a rețelei modului implicit, numită componenta rostrală, situată în cortexul frontal medial, în comparație cu placebo, atât la 5, cât și la 20 de minute de la administrare [17]. Rețeaua modului implicit este un grup de zone cerebrale care colaborează în timpul gândirii orientate spre interior, al autoreflexiei și al memoriei de lucru. Această descoperire oferă dovezi directe obținute prin neuroimagistică, provenite din studii efectuate pe oameni, privind o organizare modificată a rețelei cerebrale, în concordanță cu plasticitatea sinaptică modificată și la nivel de circuite.
Semax stimulează neurogeneza?
Semax stimulează neurogeneza, dovezile provenind din studiile privind proliferarea celulară și din modelele de administrare la nou-născuți, care indică capacitatea sa de a intensifica producția de neuroni noi și de a susține activitatea celulelor progenitoare neuronale. Neurogeneza este procesul prin care creierul produce celule nervoase complet noi. Deși multă vreme s-a considerat că adulții nu pot produce neuroni noi, studiile au demonstrat că noi celule nervoase pot apărea în cel puțin două zone specifice ale creierului adult: zona periventriculară și girusul dentat al hipocampului.
În modelele de accident vascular cerebral la șobolani, Semax a sporit activitatea de proliferare celulară în zona periventriculară, fapt confirmat de analiza histologică – examinarea microscopică a probelor de țesut. De asemenea, a sporit proliferarea celulelor neurogliale și a celulelor endoteliale ale vaselor sanguine, favorizând crearea unui mediu regenerativ mai extins în creierul afectat [13].
În studiile efectuate pe puii de șobolan, injecțiile cu Semax administrate în zilele 7–11 după naștere au stimulat neurogeneza în girus dentat al hipocampului. Efectele asupra susceptibilității la convulsii – mai precis, asupra tipului de convulsii provocate de sunete puternice – observate la animalele adulte au fost atribuite, cel puțin parțial, acestei intensificări a neurogenezei hipocampale timpurii [18]. O analiză directă a proliferării celulare a confirmat că injectarea cu Semax la nou-născuți a provocat modificări măsurabile ale proliferării celulare în zona gyrusului dentat al hipocampului, amploarea efectului depinzând de fondul genetic al animalului [19].
Aceste efecte care favorizează neurogeneza sunt în concordanță, din punct de vedere mecanic, cu creșterea nivelului de BDNF indusă de Semax, întrucât BDNF este unul dintre cei mai puternici promotori cunoscuți ai neurogenezei hipocampale la adulți. Acesta acționează prin activarea receptorilor TrkB de pe celulele stem neuronale din zona subgranulară – stratul situat imediat sub girus dentatus – stimulând proliferarea acestora, diferențierea în neuroni maturi și supraviețuirea pe termen lung.
În studiile asupra neuronilor catecolaminergici la șoarecii tineri – neuroni care produc dopamină și norepinefrină – administrarea de Semax a modulat numărul total al acestor neuroni în mezencefalul adult. Acest lucru indică faptul că expunerea timpurie la Semax poate modifica în mod durabil compoziția neuronală a anumitor zone ale creierului prin influența sa asupra neurogenezei dezvoltării și supraviețuirii neuronilor [20].
Este important de menționat că majoritatea dovezilor privind neurogeneza în cazul Semax provin din modele neonatale sau traumatice, și nu din studii privind neurogeneza în creierul adult sănătos. Nu s-a studiat încă în mod direct dacă Semax stimulează în mod semnificativ neurogeneza hipocampală la adulții sănătoși, în condiții fiziologice normale.
Cum influențează Semax procesul de învățare și memoria la nivel celular?
La nivel celular, Semax îmbunătățește procesul de învățare și memoria prin câteva mecanisme convergente: creșterea semnalizării BDNF și TrkB în hipocamp, îmbunătățirea funcției și a supraviețuirii neuronilor colinergici, întărirea transmisiei sinaptice glutaminergice, modularea căilor de semnalizare intracelulare și activarea, la nivel genetic, a programelor legate de neurotransmisie.
S-a stabilit o legătură directă între modificările BDNF induse de Semax și performanțele cognitive, prin demonstrarea faptului că că animalele cu cele mai mari creșteri ale nivelului de ARNm al BDNF și TrkB în hipocamp după administrarea Semax au prezentat, de asemenea, cea mai mare îmbunătățire a învățării în testul de evitare condiționată [2]. În sarcina de evitare pasivă – un alt test standard de consolidare a memoriei – administrarea intranazală a Semax a indus o îmbunătățire mai puternică a învățării decât injectarea intraperitoneală la doze echivalente, ceea ce este în concordanță cu faptul că administrarea pe cale nazală asigură concentrații mai mari direct în creier și stimulează o creștere mai mare a BDNF în hipocamp [21].
La nivelul transmiterii semnalelor intracelulare – adică al lanțului de evenimente moleculare care au loc în interiorul celulelor – Semax a modificat activitatea genelor implicate în căile de transducție a semnalului în hipocampul șobolanului, influențând numeroase cascade de kinaze – lanțuri de enzime care transmit semnale în interiorul celulelor – care reglează puterea sinaptică și consolidarea memoriei [22].
În modelul de accident vascular cerebral în cortexul prefrontal, administrarea nazală cronică de Semax în doză de 250 de micrograme pe kilogram de greutate corporală pe zi, timp de șase zile după un accident vascular cerebral indus experimental, a dus la restabilirea completă a capacității de învățare spațială în labirintul acvatic al lui Morris – un test standard în care animalele trebuie să utilizeze indicii din mediul înconjurător pentru a găsi o platformă ascunsă într-un bazin cu apă. Important este faptul că acest efect antiamnestic – inversarea pierderii memoriei – a persistat mult timp după încheierea cursului de tratament [23]. Acest lucru sugerează că Semax a indus o remodelare neuroplastică durabilă – modificări structurale și funcționale de lungă durată în creier – și nu a oferit doar un sprijin cognitiv pe termen scurt.
Un studiu de profilare a expresiei proteice – care a măsurat simultan nivelurile mai multor proteine – într-un model de accident vascular cerebral la șobolani a arătat că Semax a crescut activitatea CREB în structurile subcorticale, inclusiv în zona afectată de accidentul vascular cerebral [24]. CREB este un factor de transcripție – o proteină care activează și dezactivează genele – și este considerat comutatorul molecular cel mai direct responsabil de transformarea activității sinaptice în stocarea pe termen lung a memoriei prin modificări ale expresiei genelor. În același timp, Semax a redus activitatea MMP-9, a c-Fos și a JNK activ – proteine asociate cu inflamația și răspunsurile celulare la stres [24]. Această combinație de activare a CREB împreună cu suprimarea inflamației reprezintă un model molecular strâns asociat cu consolidarea sporită a memoriei și cu plasticitatea neuroprotectoare.
Poate Semax să îmbunătățească inteligența sau să crească coeficientul de inteligență (IQ)?
Niciun studiu publicat nu a evaluat efectul Semax asupra scorurilor IQ sau asupra indicatorilor generali ai inteligenței la persoanele sănătoase. Afirmațiile privind îmbunătățirea inteligenței ar depăși limitele justificate de dovezile științifice actuale.
Ceea ce arată de fapt studiile este că Semax îmbunătățește anumite domenii cognitive – printre care viteza de învățare, consolidarea memoriei, atenția selectivă și memoria de lucru – la modelele animale și la oamenii cu afecțiuni neurologice, precum accidentul vascular cerebral ischemic și insuficiența vasculară cerebrală.
La voluntarii sănătoși, Semax a îmbunătățit memoria și atenția în condiții de solicitare cognitivă. O analiză a evoluției pe o perioadă de 15 ani a evidențiat o îmbunătățire a memoriei de lucru și a atenției selective după administrarea intranazală a Semax, atât la persoanele sănătoase aflate în condiții de stres extrem sau de efort cognitiv, cât și la populațiile de pacienți clinici [25]. Modificările observate în imagistica cerebrală în stare de repaus la persoanele sănătoase sugerează că Semax modulează conectivitatea funcțională – adică modul în care diferite zone ale creierului comunică între ele – în rețelele relevante pentru funcțiile cognitive [17]. Modificările observate în rețeaua modului implicit sunt în concordanță cu efectele asupra gândirii orientate spre interior, a procesării autoreferențiale și a memoriei de lucru.
Rămâne necunoscut dacă aceste îmbunătățiri măsurabile în anumite domenii cognitive se traduc în schimbări semnificative ale capacităților cognitive generale sau ale inteligenței la persoanele sănătoase cu funcționalitate inițială normală, deoarece acest aspect nu a fost studiat în mod formal. Dovezile disponibile obținute pe animale sugerează că beneficiile cognitive ale Semax sunt cele mai evidente în condiții de provocare cognitivă, stres, traumatism sau deficit inițial – și nu prin simpla consolidare a performanțelor cognitive deja optime. Acest lucru este în concordanță cu datele privind BDNF, care indică o creștere preferențială la șoarecii cu deficit cognitiv [10]. Răspunsul științific riguros este următorul: Semax prezintă efecte reale și bine documentate asupra învățării, memorie și atenție în modele preclinice și la pacienții cu afecțiuni neurologice – însă pentru a stabili dacă îmbunătățește semnificativ performanțele cognitive la persoanele sănătoase cu funcții inițiale normale, sunt necesare studii clinice riguroase, controlate cu placebo, care nu au fost publicate până în prezent.
Mențiune
Prezentul articol are exclusiv scop educativ și informativ-științific și nu trebuie interpretat ca sfat medical, diagnostic, recomandare terapeutică sau afirmație privind eficacitatea Semax în tratarea vreunei afecțiuni. Semax rămâne un compus în stadiu de cercetare în majoritatea țărilor, inclusiv în Statele Unite și în majoritatea țărilor europene, și nu este aprobat de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) sau de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratarea vreunei afecțiuni medicale. Este aprobat și utilizat clinic în Rusia și în unele țări din Europa de Est. Majoritatea dovezilor prezentate în acest articol provin din studii preclinice pe animale și dintr-un număr limitat de studii clinice pe oameni. Sunt necesare studii clinice suplimentare, bine concepute, pentru a stabili cu mai multă precizie siguranța, eficacitatea, mecanismele de acțiune și efectele pe termen lung ale Semax la om.
Referințe
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Inducerea rapidă a ARNm-urilor neurotrofinelor în culturi de celule gliale de șobolan prin Semax, un analog al hormonului adrenocorticotrop. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, un analog al ACTH(4-10) cu efecte cognitive, reglează expresia BDNF și trkB în hipocampul șobolanului. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Compararea dinamicii temporare a expresiei genelor NGF și BDNF în hipocampul, cortexul frontal și retina șobolanilor sub acțiunea Semax. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Efectul Semax asupra dinamicii temporare a expresiei genice a factorului neurotrofic derivat din creier și a factorului de creștere nervoasă în hipocampul și cortexul frontal al șobolanului. Genetică moleculară, microbiologie și virusologie, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F. și Dergunova, L. V. (2010). Semax și Pro-Gly-Pro activează transcripția neurotrofinelor și a genelor receptorilor acestora după ischemia cerebrală. Neurobiologie celulară și moleculară, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). Potențialul medicamentului peptidic Semax și al derivatului său în corectarea deficiențelor patologice în modelul animal al bolii Alzheimer. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolacheva, A. A., & Ugrumov, M. V. (2021). Un model murin de degenerare axonală dopaminergică nigrostriatală ca instrument de testare a agenților neuroprotectori. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. și Bobyreva, S. N. (2018). Eficacitatea Semaxului în tratamentul pacienților aflați în diferite stadii ale accidentului vascular cerebral ischemic. Revista de Neurologie și Psihiatrie „S.S. Korsakov”, nr. 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu. și Vanichkin, A. V. (1997). Eficacitatea Semaxului în perioada acută a accidentului vascular cerebral ischemic hemisferic (un studiu clinic și electrofiziologic). Revista de Neurologie și Psihiatrie „S.S. Korsakov”, nr. 97(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A. și Kovalev, G. I. (2009). Efectele medicamentelor nootropice asupra nivelurilor de BDNF din hipocamp și cortex la șoareci cu eficacitate diferită a comportamentului exploratoriu. Farmacologie experimentală și clinică, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, un analog al adrenocorticotropinei (4-10), se leagă specific de proteina factorului neurotrofic derivat din creier și crește nivelul acesteia în partea anterioară a creierului la șobolan. Journal of Neurochemistry, 97(Supl. 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Peptida Semax acționează asupra genei receptorului opioid μ (Oprm1) pentru a favoriza deubiquitinarea și recuperarea funcțională după leziuni ale măduvei spinării la șoareci femele. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Efectul Semax și al peptidei sale C-terminale PGP asupra morfologiei și activității proliferative a celulelor cerebrale ale șobolanilor în timpul ischemiei experimentale: un studiu pilot. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L. și Andreeva, L. A. (2000). Evaluarea efectului terapeutic al noului medicament rus Semax în afecțiunile nervului optic. Vestnik Oftalmologii, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N. și Skrebitsky, V. G. (2025). Efectul peptidei Semax, un analog al ACTH(4-10), asupra dinamicii calciului intracelular în neuronii creierului de șobolan. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I. și Fedulova, S. A. (2015). Efectul peptidei Semax asupra activității sinaptice și plasticității pe termen scurt a sinapselor glutamatergice ale neuronilor din ganglionul rădăcinii dorsale și din cornul dorsal, cultivați împreună. Fiziologichnyi Zhurnal, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. și Myasoedov, N. F. (2018). Efectele Semax asupra rețelei modului implicit a creierului. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Epilepsia audiogenică la șoareci cu genotipuri diferite după tratamente neonatale care stimulează neurogeneza în girusul dentat. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V. și Revishchin, A. V. (2009). Efectul injecțiilor neonatale cu neuropeptida Semax asupra proliferării celulare în zona dentată a hipocampului la șobolani de două genotipuri. Doklady Biological Sciences, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Boyarshinova, O. S., Revishchin, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkin, L. I. (2004). Administrarea neonatală a ACTH4-10 și a analogului său, Semax, la șoareci tineri de laborator modulează numărul de neuroni catecolaminergici din diencefalul animalelor adulte. Doklady Biological Sciences, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Efectele nootropice și analgezice ale Semaxului în urma diferitelor căi de administrare. Revista rusă de fiziologie „I.M. Sechenov”, nr. 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Modificări ale expresiei genelor din calea de semnalizare intracelulară din hipocampul șobolanului, induse de peptida semax. Doklady de Biochimie și Biofizică, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Formarea memoriei spațiale la șobolani cu leziuni ischemice la nivelul cortexului prefrontal; efectele unui analog sintetic al ACTH(4-7). Neuroștiințe și fiziologie comportamentală, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Profilul de expresie proteică cerebrală confirmă efectul protector al peptidei ACTH(4-7)PGP (Semax) într-un model de ischemie-reperfuzie cerebrală la șobolan. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Un analog nootropic al adrenocorticotropinei, 4-10-semax (15 ani de experiență în proiectarea și studierea acestuia). Revista „Activitatea Nervoasă Superioară” în memoria lui I. P. Pavlov, nr. 47(2), 420–430. PMID: 9173745