Ce este farmacocinetica Semax?: timpul de înjumătățire, biodisponibilitatea și durata de acțiune

Farmacocinetica este domeniul științific care studiază ce se întâmplă cu o substanță în organism – cum este absorbită, unde ajunge, cum se metabolizează și cât timp rămâne activă. În cazul Semax, situația este mai complexă decât o simplă măsurare a duratei de acțiune în sânge.

Semax este un heptapeptid sintetic – un lanț format din șapte aminoacizi, creat artificial. Structura sa a fost concepută în mod intenționat astfel încât să fie mai rezistent la degradare decât fragmentul natural al hormonului pe care se bazează. La capătul moleculei s-a adăugat o coadă scurtă formată din trei aminoacizi, denumită Pro-Gly-Pro, tocmai pentru a prelungi durata activității biologice a peptidului în organism.

Pentru a înțelege pe deplin comportamentul Semax în timp, cercetătorii au analizat modul său de absorbție, viteza de ajungere la creier, mecanismele de degradare, activitatea produselor metabolice, precum și durata reală a efectelor. Fiecare dintre aceste elemente contribuie la un profil farmacocinetic mult mai complex decât ar sugera o singură valoare care indică perioada de înjumătățire.

Trebuie menționat că aproape toate datele farmacocinetice disponibile provin din studii efectuate pe animale – în principal pe șobolani – în care s-au utilizat versiuni marcate radioactiv ale peptidului pentru a-i urmări parcursul în organism. Măsurătorile farmacocinetice directe la om sunt foarte limitate.

Cum se absoarbe Semax și cât de repede ajunge la creier?

Semax ajunge la creier extrem de rapid după administrarea intranazală. În studiile efectuate pe șobolani, utilizând o versiune marcată radioactiv a peptidului, administrarea intranazală în doză de 50 micrograme pe kilogram de greutate corporală a permis detectarea Semaxului în țesutul cerebral deja după 2 minute [1]. Aproximativ 80% din substanța care ajunge la creier în acest interval de timp scurt era reprezentată de Semax original, intact, și nu de fragmentele sale metabolice [1]. Acest lucru confirmă faptul că molecula mamă în sine – și nu doar produsele sale de degradare – ajunge rapid și în cantități semnificative la creier.

Această ajungere rapidă la creier este posibilă datorită faptului că nasul asigură o cale directă către creier prin calea olfactivă – rețeaua nervoasă responsabilă de simțul mirosului. Această cale ocolește complet circulația sanguină și bariera hematoencefalică, permițând peptidelor administrate pe cale nazală să ajungă la țesutul cerebral mult mai eficient decât prin alte căi de administrare.

Viteza cu care se manifestă efectele biologice ale Semax-ului corespunde acestei penetrări fulgerătoare în creier. Modificările în activitatea genelor neurotrofine – genele responsabile de producerea proteinelor care susțin creșterea și supraviețuirea celulelor cerebrale – au fost detectabile în hipocamp și în cortexul frontal al șobolanului deja la 20 de minute după administrarea unei singure doze intranazale [2]. La voluntari sănătoși, studiile de imagistică cerebrală realizate prin RMN funcțional în repaus – o tehnică care măsoară activitatea cerebrală prin modificările fluxului sanguin – au evidențiat modificări măsurabile în activitatea rețelelor cerebrale deja la 5 și 20 de minute de la administrarea intranazală a Semax [3]. Aceasta constituie o dovadă directă, obținută din studiile efectuate pe oameni, că Semax acționează asupra sistemului nervos central în câteva minute de la administrarea intranazală.

Care este timpul de înjumătățire al Semax?

Timpul de înjumătățire al Semaxului sub formă de moleculă intactă în fluidele biologice este relativ scurt – la fel ca în cazul majorității peptidelor – însă durata totală a activității biologice depășește cu mult acest punct. Timpul de înjumătățire este perioada după care jumătate din substanță se descompune sau este eliminată din organism.

În studiile de laborator care au analizat degradarea Semax în prezența materialului membranar celular din creierul de șobolan, molecula intactă a prezentat un timp de înjumătățire de peste o oră [4]. Aceasta este o durată semnificativ mai lungă decât în cazul multor peptide semnalizatoare naturale ale creierului, care pot fi degradate în câteva secunde sau minute.

În sângele și serul șobolanilor, cercetătorii au identificat enzimele responsabile de degradarea Semaxului. Principalele dintre acestea sunt aminopeptidazele – deosebit de sensibile la un compus numit bestatină – și o enzimă numită angiotensină convertază (ACE). Aceste enzime sunt responsabile pentru cea mai mare parte a activității de degradare a Semaxului din sânge [5]. Procesul începe de la capătul N-terminal al moleculei – începutul lanțului de aminoacizi – unde primele două aminoacizi, metionina și glutaminatul, sunt detașați primii, formând fragmente intermediare care rămân ele însele active din punct de vedere biologic [5].

Merită subliniat în mod clar un fapt esențial: niciun studiu farmacocinetic publicat pe oameni nu a stabilit valoarea exactă a timpului de înjumătățire al Semax în plasma umană. Valorile prezentate în surse online nespecializate nu provin din studii științifice revizuite și trebuie tratate cu prudență. Ceea ce confirmă literatura științifică publicată este faptul că molecula intactă se descompune relativ rapid în fluidele biologice, principalii săi produși de descompunere își păstrează propria activitate biologică, iar durata totală a acțiunii farmacologice a Semax este semnificativ mai lungă decât ar sugera simpla eliminare a moleculei mamă.

Cum se metabolizează Semax?

Semax este metabolizat – descompus – în principal printr-un proces gradual, în care enzimele desprind succesiv aminoacizii de la capătul N-terminal al lanțului. Este important de menționat că această descompunere nu înseamnă pur și simplu dezactivarea Semaxului. În schimb, se formează o serie de fragmente mai mici, fiecare dintre acestea păstrându-și propria activitate biologică.

Calea metabolică principală se desfășoară după cum urmează: enzimele numite dipeptidilaminopeptidaze și aminopeptidaze desprind mai întâi două aminoacizi N-terminali – metionina și glutaminatul – de molecula de Semax. Astfel se formează fragmentul HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro) format din cinci aminoacizi, care reprezintă principalul produs intermediar al degradării. HFPGP este apoi descompus în continuare într-un fragment de trei aminoacizi, PGP (Pro-Gly-Pro), care constituie principalul produs metabolic final [4], [6].

Studiile efectuate cu ajutorul Semax marcat radioactiv au confirmat că HFPGP și PGP sunt principalii produși de degradare. Modelul de formare a metaboliților a prezentat diferențe nesemnificative între celulele gliale – celulele de susținere ale creierului – și neuroni, ceea ce sugerează că diferitele tipuri de celule metabolizează Semax într-un mod ușor diferit [6].

Studiile comparative privind distribuția în țesutul nazal, în fracțiunile microsomale cerebrale și în sângele șobolanilor au arătat că fragmentul C-terminal al PGP – coada moleculei – este mult mai rezistent la degradarea enzimatică decât fragmentul N-terminal provenit din ACTH. Aceasta înseamnă că atacurile enzimatice au loc în principal în partea din față a moleculei, în timp ce partea din spate a acesteia rămâne relativ stabilă [7].

Cercetătorii au analizat, de asemenea, versiuni modificate ale Semax-ului, pentru a înțelege ce îl face vulnerabil la degradarea metabolică. Înlocuirea metioninei N-terminale cu alanină, glicină sau treonină a dus la obținerea unor analogi ai Semax mai rezistenți la acțiunea enzimelor decât originalul [8]. În plus, varianta de Semax cu o modificare chimică numită acetilare la capătul N-terminal – cunoscută sub numele de Ac-Semax – a prezentat un profil modificat de degradare și alte proprietăți biologice, deși nu a îmbunătățit protecția celulelor împotriva toxicității induse de cupru [9].

Conceptul de sinacton este esențial pentru a înțelege de ce metabolismul Semax are o importanță farmacologică. Cascada metabolică de la Semax la HFPGP și apoi la PGP nu reprezintă o simplă dezactivare – ea generează o secvență de molecule biologic active. Fiecare dintre acestea interacționează cu situsuri de legare care se suprapun, dar sunt distincte, la suprafața celulelor nervoase [10]. Dintre toate fragmentele de degradare studiate, HFPGP – primul și principalul produs de degradare – a demonstrat cea mai puternică capacitate de a concura pentru aceleași locuri de legare ca și molecula inițială de Semax [10]. Aceasta înseamnă că, atunci când Semax este eliminat din organism, primul său produs de degradare îi preia efectiv acțiunea, prelungind durata totală a acțiunii farmacologice.

Care este biodisponibilitatea Semaxului în funcție de diferitele căi de administrare?

Biodisponibilitatea indică cantitatea din substanța administrată care ajunge efectiv la țintă sub formă activă. În cazul Semax, calea de administrare are o importanță semnificativă – nu doar pentru cantitatea care ajunge la creier, ci și pentru efectele pe care le produce.

Calea nazală – administrarea prin nas – este atât metoda standard din punct de vedere clinic, cât și cea mai eficientă din punct de vedere farmacocinetic pentru administrarea Semax în creier. Așa cum s-a descris mai sus, această cale asigură administrarea Semax direct în creier prin căile olfactive, ocolind complet circulația sanguină.

În literatura de specialitate disponibilă, comparațiile farmacocinetice directe între administrarea intranazală și cea subcutanată în cadrul studiilor controlate sunt limitate. Cu toate acestea, studiile comportamentale și farmacodinamice – care măsoară efectele reale, nu concentrațiile din sânge – oferă informații indirecte. Studiile care au comparat injecția intraperitoneală cu administrarea intranazală au arătat că administrarea intranazală a fost mai eficientă în îmbunătățirea capacității de învățare în sarcinile de memorie, în timp ce injecția intraperitoneală a fost necesară pentru a induce efecte analgezice pe care administrarea intranazală nu le-a atins [11].

Această diferență în ceea ce privește efectele, care depinde de calea de administrare, sugerează că ambele metode determină modele diferite de distribuție în organism. Administrarea intranazală favorizează concentrații ridicate în creier, în timp ce injecția asigură o distribuție sistemică mai amplă, ajungând și la țesuturile periferice și la receptorii din afara creierului [11]. Efectele cognitive superioare ale Semax-ului administrat intranazal, comparativ cu injecția, sunt în concordanță cu datele privind penetrarea rapidă în creier, care confirmă prezența unor niveluri detectabile în creier deja la 2 minute de la administrarea intranazală [1].

În cazul administrării pe cale orală – înghițirea preparatului Semax – niciun studiu farmacocinetic publicat nu a analizat absorbția acestuia din tractul digestiv. Având în vedere că peptidele sunt, în general, descompuse rapid de enzimele digestive din stomac și intestine înainte de a apuca să fie absorbite, biodisponibilitatea moleculei intacte de Semax după administrarea orală este probabil neglijabilă fără sisteme specializate de administrare protectoare. Fragmentul C-terminal al PGP ar putea prezenta o anumită capacitate de a rezista digestiei, datorită stabilității cunoscute a acestei clase de peptide, însă acest lucru nu a fost confirmat în mod direct în studiile publicate [12].

Cât timp durează efectele Semax?

Durata efectelor Semax variază semnificativ în funcție de efectul măsurat. Aceasta variază de la câteva ore, în cazul modificărilor acute ale activității neurotransmițătorilor, până la câteva zile sau chiar săptămâni, în cazul efectelor mediate de semnalizarea neurotrofinică și de modificările expresiei genice.

În ceea ce privește efectele neurotransmițătorilor, nivelurile extracelulare ale 5-HIAA – produsul degradării serotoninei care reflectă activitatea sistemului serotoninergic – au rămas crescute până la aproximativ 180% față de valoarea inițială timp de 1–4 ore după o singură injecție cu Semax la șobolani [13]. Acest lucru indică un efect neurochimic de durată, care persistă câteva ore după administrarea unei singure doze.

În ceea ce privește efectele neurotrofice – legate de BDNF și NGF, proteine care susțin creșterea și supraviețuirea celulelor cerebrale – tabloul este mai dinamic. Modificările activității genului BDNF au apărut deja la 20 de minute după administrarea intranazală la șobolani, au atins niveluri semnificative după 90 de minute și au revenit aproape de valoarea inițială la aproximativ 8 ore de la administrare în hipocamp. Cortexul frontal a prezentat un model temporal ușor diferit [2].

Cu toate acestea, efectele BDNF nu încetează odată ce nivelurile de BDNF revin la valoarea inițială. BDNF acționează prin activarea receptorului său – TrkB – care, la rândul său, declanșează o cascadă de procese de semnalizare în interiorul celulei. Aceste procese de transmitere ulterioară a semnalului durează mult mai mult decât perioada în care nivelurile de BDNF sunt crescute.

La pacienții care au suferit un accident vascular cerebral ischemic și au fost tratați cu Semax, nivelurile de BDNF din plasmă au rămas ridicate pe întreaga durată a perioadei de observare a studiului, ceea ce sugerează că administrarea repetată determină o creștere durabilă a nivelului de neurotrofine, și nu o serie de vârfuri de scurtă durată [14]. Literatura clinică rusă anterioară a menționat, de asemenea, că efectele Semax asupra funcțiilor cognitive și asupra rezistenței la condiții de concentrație scăzută de oxigen la om s-au menținut timp de 20–24 de ore după administrarea unei singure doze intranazale în cantitate de 0,0,015–0,050 mg/kg [15]. Această durată de acțiune depășește semnificativ ceea ce s-ar putea aștepta pe baza farmacocineticii unei molecule intacte în sânge și reflectă mecanismele neurotrofice și genetice care depășesc interacțiunile receptoriale directe ale peptidului.

Semax se acumulează în organism în cazul utilizării regulate?

Niciun studiu publicat nu a analizat în mod direct dacă Semax se acumulează în țesuturi sau dacă receptorii săi suferă o desensibilizare – adică devin mai puțin reactivi în timp – în cazul utilizării regulate. Pe baza dovezilor disponibile, Semax nu pare însă să provoace acumularea progresivă observată în cazul multor medicamente cu moleculă mică, care sunt eliminate lent.

Fiind un peptid, Semax suferă o degradare enzimatică rapidă în fluidele biologice. Acest profil de degradare face ca, din punct de vedere farmacocinetic, acumularea semnificativă a acestuia în țesuturi să fie puțin probabilă în cazul administrării regulate. În studiile de administrare cronică la șobolani, pe o perioadă de 10–14 zile, s-au observat efecte comportamentale durabile și progresive – inclusiv reducerea anxietății și un efect similar cu cel al antidepresivelor – fără niciun semn de toleranță sau de diminuare a răspunsului în timp. Autorii au atribuit aceste efecte persistente activării progresive a sistemului serotoninergic și creșterii durabile a BDNF [16].

În studiile clinice privind accidentul vascular cerebral, administrarea repetată a Semax pe parcursul a două cure de tratament de câte zece zile a menținut nivelurile crescute de BDNF în plasmă pe întreaga perioadă de observație, ceea ce este în concordanță cu o intervenție farmacologică de durată, și nu cu desensibilizarea receptorilor sau cu epuizarea trofică [14].

S-a studiat, de asemenea, o formulă de Semax bazată pe nanoparticule fosfolipidice – un sistem de administrare care înconjoară peptida cu mici particule lipidice, protejând-o împotriva degradării – ca strategie de prelungire suplimentară a rezistenței la degradarea enzimatică [17]. Teoretic, această abordare ar putea modifica profilul farmacocinetic prin încetinirea degradării și menținerea Semax-ului activ în țesuturi pentru o perioadă mai îndelungată. Cu toate acestea, până în prezent nu au fost publicate date farmacocinetice clinice referitoare la această formulă.

În ansamblu, deși lipsa studiilor formale privind cumulul este recunoscută ca o limitare, datele funcționale disponibile nu sugerează un cumul progresiv sau dezvoltarea unei toleranțe în cazul administrării regulate pe termen scurt.

Limitări cheie ale studiilor farmacocinetice privind Semax

Atunci când se interpretează datele farmacocinetice disponibile pentru Semax, trebuie să se țină seama de câteva limitări importante.

În primul rând, practic toate măsurătorile farmacocinetice directe – inclusiv viteza de penetrare în creier, perioadele de înjumătățire estimate și identificarea metaboliților – provin din studii efectuate pe șobolani cu ajutorul unor peptide marcate radioactiv. Transpunerea directă a acestor rezultate asupra farmacocineticii la om este marcată de o incertitudine semnificativă, deoarece oamenii și șobolanii pot metaboliza compușii în mod diferit.

În al doilea rând, niciun studiu farmacocinetic publicat pe oameni nu a măsurat concentrațiile de Semax din sânge în timp, în condiții controlate. Aceasta înseamnă că valorile exacte ale timpului de înjumătățire la om, procentul de biodisponibilitate și volumul de distribuție – o măsură a gradului de răspândire a substanței în țesuturile organismului – rămân necunoscute.

În al treilea rând, întrucât produsele de degradare ale Semax – HFPGP și PGP – își păstrează propria activitate biologică, evaluările farmacocinetice convenționale, bazate exclusiv pe concentrațiile moleculei-mamă, subestimează semnificativ durata reală a acțiunii biologice. Măsurarea exclusivă a Semax-ului în sânge oferă o imagine incompletă a duratei reale a efectelor farmacologice.

În al patrulea rând, diferențele în ceea ce privește efectele Semax, care depind de calea de administrare, sugerează că comportamentul său farmacocinetic diferă semnificativ între administrarea intranazală, intraperitoneală și subcutanată. Aceste diferențe nu au fost încă caracterizate pe deplin în literatura de specialitate publicată.

Viitoarele studii care utilizează tehnici analitice moderne – precum LC-MS/MS, o metodă extrem de sensibilă de măsurare a moleculelor specifice în fluidele biologice – efectuate pe oameni prin diverse căi de administrare ar extinde semnificativ înțelegerea științifică a farmacocineticii Semax.

Mențiune

Prezentul articol are exclusiv scop educativ și informativ-științific și nu trebuie interpretat ca sfat medical, diagnostic, recomandare terapeutică sau afirmație privind eficacitatea Semax în tratarea vreunei afecțiuni. Semax rămâne un compus experimental în majoritatea țărilor, inclusiv în Statele Unite și în majoritatea țărilor europene, și nu este aprobat de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nici de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratarea vreunei afecțiuni medicale. Este aprobat și utilizat clinic în Rusia și în unele țări din Europa de Est. Majoritatea dovezilor prezentate în acest articol provin din studii preclinice pe animale și dintr-un număr limitat de studii clinice pe oameni. Sunt necesare studii clinice suplimentare, bine concepute, pentru a stabili cu mai multă precizie siguranța, eficacitatea, mecanismele de acțiune și efectele pe termen lung ale Semax la om. Orice persoană care ia în considerare utilizarea oricăror peptide experimentale ar trebui să consulte un cadru medical calificat.

Referințe

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Cinetica penetrării Semax în creierul și sângele șobolanilor după administrarea intranazală a acestuia. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Compararea dinamicii temporale a expresiei genelor NGF și BDNF în hipocampul, cortexul frontal și retina șobolanilor sub acțiunea Semax. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. și Myasoedov, N. F. (2018). Efectele Semax asupra rețelei modului implicit a creierului. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Legarea Semaxului, heptapeptidul ACTH 4-10, de membranele plasmatice ale nucleelor bazale ale creierului anterior la șobolan și biodegradarea acestuia. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). Degradarea N-terminală a ACTH(4-10) și a analogului său sintetic, semax, de către enzimele din sângele de șobolan. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Peptide marcate uniform cu tritiu și biodegradarea lor in vivo și in vitro. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A. și Miasoedov, N. F. (2013). Proteoliza glicrolinelor simple de către aminopeptidaza leucinei și enzimele din secrețiile nazale, membranele cerebrale și sângele de șobolan. Bioorganicheskaya Khimiya, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu. și Miasoedov, N. F. (2011). Proteoliza analogilor semax cu diferiți aminoacizi N-terminali prin aminopeptidaze. Bioorganicheskaya Khimiya, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G. și Attanasio, F. (2016). Influența acetilării capătului N-terminal al Semax, un analog sintetic al ACTH(4-10), asupra coordonării cuprului(II) și zincului(II) și asupra proprietăților biologice. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V. și Myasoedov, N. F. (2017). Sinactonul și activitatea individuală a corticotropinelor sintetice și naturale. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Efectele nootropice și analgezice ale Semaxului în urma diferitelor căi de administrare. Revista rusă de fiziologie „I.M. Sechenov”, nr. 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Peptide glicrolinice reglatoare stabile, naturale și hibride („chimere”). Fiziopatologie, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, un analog al ACTH(4-10) cu proprietăți nootropice, activează sistemele dopaminergice și serotoninergice ale creierului la rozătoare. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. și Bobyreva, S. N. (2018). Eficacitatea Semaxului în tratamentul pacienților aflați în diferite stadii ale accidentului vascular cerebral ischemic. Revista de Neurologie și Psihiatrie „S.S. Korsakov”, nr. 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Un analog nootropic al adrenocorticotropinei, 4-10-semax (15 ani de experiență în proiectarea și studierea acestuia). Revista „Activitatea Nervoasă Superioară” în memoria lui I. P. Pavlov, nr. 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A. și Miasoedov, N. F. (2007). Efectele administrării cronice de Semax asupra activității exploratorii și a reacției emoționale la șobolanii albi. Revista rusă de fiziologie „I.M. Sechenov”, nr. 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I. și Myasoyedov, N. F. (2009). Utilizarea nanoparticulelor fosfolipidice pentru creșterea rezistenței la Semax în diverse medii biologice proteolitice. Doklady Biological Sciences, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076