Čo je farmakokinetika Semaxu?: polčas rozpadu, biologická dostupnosť a doba účinku

Farmakokinetika je oblasť vedy, ktorá skúma, čo sa s látkou v tele deje – ako sa vstrebáva, kam sa dostáva, ako sa rozkladá a ako dlho zostáva aktívna. V prípade Semaxu je tento obraz zložitejší ako jednoduché meranie doby účinku v krvi.

Semax je syntetický heptapeptid – umelo vytvorený reťazec siedmich aminokyselín. Jeho štruktúra bola úmyselne navrhnutá tak, aby bol odolnejší voči degradácii ako prirodzený fragment hormónu, na ktorom bol založený. Na koniec molekuly bol pridaný krátky trojakomový chvost, nazývaný Pro-Gly-Pro, práve s cieľom predĺžiť biologickú aktivitu peptidu v organizme.

Aby plne pochopiť správanie Semaxu v čase, výskumníci analyzovali jeho absorpciu, rýchlosť transportu do mozgu, mechanizmy rozkladu, aktivitu metabolických produktov a skutočnú dĺžku trvania účinkov. Každý z týchto prvkov tvorí farmakokinetický profil, ktorý je oveľa zložitejší, než by naznačovalo jediné číslo udávajúce polčas eliminácie.

Treba poznamenať, že takmer všetky dostupné farmakokinetické údaje pochádzajú zo štúdií na zvieratách – najmä na potkanoch – s použitím rádioaktívne značených verzií peptidu na sledovanie jeho dráhy v tele. Priame farmakokinetické merania u ľudí sú veľmi obmedzené.

Semax sa vstrebáva cez nazálnu sliznicu a vstrebanie do mozgu sa odhaduje na 30-90 minút.

Semax sa po intranazálnom podaní dostáva do mozgu mimoriadne rýchlo. V štúdiách na potkanoch s použitím rádioaktívne značeného peptidu umožnilo intranazálne podanie v dávke 50 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti detekovať Semax v mozgovom tkanive už po 2 minútach [1]. Približne 80% látky, ktorá sa dostala do mozgu v tomto ranom čase, tvoril neporušený, pôvodný Semax, a nie jeho metabolické fragmenty [1]. To potvrdzuje, že samotná materská molekula – a nielen jej rozkladné produkty – sa rýchlo a v značných množstvách dostáva do mozgu.

Tak rýchle dosiahnutie mozgu je možné vďaka tomu, že nos poskytuje priamu cestu do mozgu cez čuchovú dráhu – nervovú sieť zodpovednú za čuch. Táto dráha úplne obchádza krvný obeh a hematoencefalickú bariéru, čo umožňuje nazálne podávaným peptidom dosiahnuť mozgové tkanivo oveľa efektívnejšie ako inými spôsobmi podania.

Rýchlosť biologických účinkov Semaxu zodpovedá jeho bleskovému prieniku do mozgu. Zmeny v expresii neurotrofínových génov – génov zodpovedných za produkciu proteínov podporujúcich rast a prežitie mozgových buniek – boli detegovateľné v hipokampe a frontálnom kortexe potkanov už 20 minút po jednorazovej intranazálnej dávke [2]. U zdravých dobrovoľníkov výskumy zobrazovania mozgu pomocou funkčnej magnetickej rezonancie v pokoji – techniky, ktorá meria aktivitu mozgu prostredníctvom zmien prietoku krvi – ukázali merateľné zmeny v aktivite mozgových sietí už po 5 a 20 minútach po intranazálnom podaní Semaxu [3]. Toto predstavuje priamy dôkaz z ľudských štúdií, že Semax zapája centrálny nervový systém v priebehu niekoľkých minút od intranazálneho podania.

Aký je polčas rozpadu Semaxu?

Polčas rozpadu Semaxu ako nedotknutej molekuly v telesných tekutinách je pomerne krátky – rovnako ako u väčšiny peptidov – celkový čas biologickej aktivity však výrazne presahuje tento bod. Polčas rozpadu je čas, po ktorom sa polovica látky rozpadne alebo sa odstráni z tela.

V laboratórnych štúdiách analyzujúcich degradáciu Semaxu v prítomnosti materiálu membrán mozgových buniek potkanov mala neporušená molekula polčas rozpadu presahujúci jednu hodinu [4]. To je zjavne dlhšie ako v prípade mnohých prirodzených mozgových signálnych peptidov, ktoré sa môžu degradovať v priebehu sekúnd až minút.

V krvi a sére potkanov výskumníci identifikovali enzýmy zodpovedné za rozklad Semaxu. Hlavnými z nich sú aminopeptidázy – obzvlášť citlivé na zlúčeninu nazývanú bestatín – a enzým nazývaný angiotenzín konvertujúci enzým (ACE). Tieto enzýmy sú zodpovedné za väčšinu aktivity rozkladajúcej Semax v krvi [5]. Proces sa začína od N-terminálneho konca molekuly – začiatku aminokyselinovej reťaze – kde sú ako prvé odštiepené prvé dva aminokyseliny, metionín a glutamát, čím vznikajú medziprodukty, ktoré samy osebe zostávajú biologicky aktívne [5].

Treba jasne zdôrazniť jeden kľúčový fakt: žiadne publikované farmakokinetické štúdie na ľuďoch nestanovili presnú hodnotu polčasu rozpadu Semaxu v ľudskej plazme. Hodnoty uvádzané v nešpecializovaných internetových zdrojoch nepochádzajú z recenzovaných vedeckých štúdií a treba k nim pristupovať s opatrnosťou. Publik.

Ako sa metanol metabolizuje?

Semax je metabolizovaný – rozkladaný – predovšetkým postupným procesom, pri ktorom enzýmy postupne oddeľujú aminokyseliny z N-koncového konca reťazca. Dôležité je, že tento rozklad neznamená jednoducho deaktiváciu Semaxu. Namiesto toho vzniká séria menších fragmentov, z ktorých každý si zachováva vlastnú biologickú aktivitu.

Hlavná metabolická dráha prebieha nasledovne: enzýmy nazývané dipeptidylaminopeptidázy a aminopeptidázy najprv odštiepia dve N-terminálne aminokyseliny – metionín a glutamát – z molekuly Semaxu. Týmto spôsobom vzniká päťaminokyselinový fragment HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), ktorý je hlavným medziproduktom rozkladu. HFPGP sa následne ďalej rozkladá na trojaminokyselinový fragment PGP (Pro-Gly-Pro), ktorý predstavuje hlavný konečný metabolický produkt [4], [6].

Štúdie s použitím rádioaktívne značeného Semaxu potvrdili, že hlavnými produktmi biodegradácie sú HFPGP a PGP. Vzor metabolizmu sa mierne líšil medzi gliovými bunkami – podpornými bunkami mozgu – a neurónmi, čo naznačuje, že rôzne typy buniek spracovávajú Semax mierne odlišne [6].

Porovnávacie štúdie rozkladu v nosovom tkanive, mozgových mikrosomálnych frakciách a v krvi potkanov ukázali, že C-terminálny fragment PGP – chvost molekuly – je oveľa odolnejší voči enzymatickému rozkladu ako N-terminálny fragment pochádzajúci z ACTH. To znamená, že enzymatické ataky prebiehajú primárne z prednej časti molekuly, zatiaľ čo jej zadná časť zostáva relatívne stabilná [7].

Výskumníci tiež skúmali modifikované verzie Semaxu, aby pochopili, čo ho robí náchylným na metabolický rozpad. Nahradenie N-terminálnej metioníny alanínom, glycínom alebo treonínom viedlo k vzniku analógov Semaxu, ktoré boli odolnejšie voči pôsobeniu enzýmov ako pôvodná látka [8]. Okrem toho verzia Semaxu s chemickou modifikáciou nazývanou acetylácia na N-terminálnom konci – známa ako Ac-Semax – vykazovala zmenený profil rozkladu a iné biologické vlastnosti, hoci nezlepšila ochranu buniek pred toxicitou vyvolanou meďou [9].

Pojem synaktón je nevyhnutný na pochopenie toho, prečo má metabolizmus Semaxu farmakologický význam. Metabolická kaskáda vedúca od Semaxu cez HFPGP až po PGP neznamená jednoduchú deaktiváciu – vytvára sekvenciu biologicky aktívnych molekúl. Každá z nich interaguje s prekrývajúcimi sa, avšak odlišnými väzbovými miestami na povrchu nervových buniek [10]. Zo všetkých skúmaných produktov rozkladu preukázal HFPGP – prvý a hlavný produkt rozkladu – najsilnejšiu schopnosť súťažiť o tie isté väzbové miesta ako pôvodná molekula Semaxu [10]. To znamená, že keď je Semax odstránený z organizmu, jeho prvý produkt rozkladu účinne preberá jeho účinok, čím sa predlžuje celková doba farmakologického pôsobenia.

Aká je biologická dostupnosť Semaxu pri rôznych spôsoboch podania?

Biologická dostupnosť určuje, aké množstvo podanej látky skutočne dorazí do cieľa v aktívnej forme. V prípade Semaxu má spôsob podania zásadný význam – nielen pre množstvo, ktoré sa dostane do mozgu, ale aj pre to, aké účinky sa tým vyvolajú.

Nosová droga – podanie cez nos – je klinicky štandardná aj farmakokineticky najefektívnejšia metóda dodávania Semaxu do mozgu. Ako je opísané vyššie, táto cesta dodáva Semax priamo do mozgu cez čuchové cesty, pričom úplne obchádza krvný obeh.

Priame farmakokinetické porovnania medzi intranazálnym a subkutánnym podaním v kontrolovaných štúdiách sú v dostupnej literatúre obmedzené. Behaviorálne a farmakodynamické štúdie – merajúce skutočné účinky, nie hladiny v krvi – však poskytujú nepriame informácie. Štúdie porovnávajúce intraperitoneálnu injekciu s intranazálnym podaním ukázali, že intranazálna cesta bola účinnejšia pri zlepšovaní učenia sa v úlohách pamäte, zatiaľ čo intraperitoneálna injekcia bola potrebná na vyvolanie analgetických účinkov, ktoré intranazálne podanie nedosiahlo [11].

Rozdiel v účinkoch v závislosti od spôsobu podania naznačuje, že obe metódy prinášajú odlišné distribučné vzorce v tele. Nazálne podanie podporuje vysoké koncentrácie v mozgu, zatiaľ čo injekcia poskytuje širšiu systémovú distribúciu, ktorá dosahuje aj periférne tkanivá a receptory mimo mozgu [11]. Lepšie kognitívne účinky nazálne podaného Semaxu v porovnaní s injekciou sú v súlade s údajmi o rýchlej prieniku do mozgu, ktoré potvrdzujú zistiteľné hladiny v mozgu už 2 minúty po nazálnom podaní [1].

V prípade perorálneho podania – prehltnutia lieku Semax – žiadna z uverejnených farmakokinetických štúdií neskúmala jeho vstrebávanie z tráviaceho traktu. Vzhľadom na to, že peptidy sa vo všeobecnosti rýchlo rozkladajú tráviacimi enzýmami v žalúdku a črevách skôr, ako stihnú byť vstrebávané, biologická dostupnosť neporušenej molekuly Semaxu po perorálnom podaní je pravdepodobne zanedbateľná bez špecializovaných ochranných systémov na jeho dodávanie. C-terminálny fragment PGP môže vykazovať určitú schopnosť prežiť trávenie vzhľadom na známu stabilitu tejto triedy peptidov, avšak v publikovaných štúdiách to nebolo priamo potvrdené [12].

Aké dlhé sú účinky lieku Semax?

Dĺžka účinkov Semax sa výrazne líši v závislosti od meraného efektu. Pohybuje sa od niekoľkých hodín v prípade akútnych zmien v aktivite neurotransmiterov, po niekoľko dní až týždne v prípade účinkov sprostredkovaných neurotrofickou signalizáciou a zmenami génovej expresie.

V prípade neurotransmiterových účinkov zostali extracelulárne hladiny 5-HIAA – produktu rozkladu serotonínu odrážajúceho aktivitu serotonínového systému – zostali zvýšené na približne 180% východiskovej hodnoty počas 1–4 hodín po jednorazovej injekcii Semaxu u potkanov [13]. To poukazuje na trvalý neurochemický účinok pretrvávajúci niekoľko hodín po podaní jednorazovej dávky.

V prípade neurotrofických účinkov – týkajúcich sa BDNF a NGF, proteínov podporujúcich rast a prežitie mozgových buniek – je obraz dynamickejší. Zmeny v aktivite génu BDNF sa u potkanov objavili už 20 minút po intranazálnom podaní, dosiahli významné hodnoty po 90 minútach a v hipokampe sa vrátili k hodnotám blízko východiskovej úrovne približne 8 hodín po podaní. Čelová kôra vykazovala mierne odlišný časový priebeh [2].

Účinky BDNF však nekončia, keď sa hladiny BDNF vrátia na počiatočnú hodnotu. BDNF pôsobí aktiváciou svojho receptora – TrkB –, ktorý následne spúšťa kaskádu signálnych procesov vo vnútri bunky. Tieto procesy ďalšieho prenosu signálu trvajú podstatne dlhšie ako samotné obdobie zvýšených hladín BDNF.

U pacientov po ischemickej cievnej mozgovej príhode liečených Semaxom zostali hladiny BDNF v plazme zvýšené počas celého obdobia sledovania v rámci štúdie, čo naznačuje, že opakované podávanie vedie k trvalému zvýšeniu hladiny neurotrofínov, a nie k sérii krátkodobých vrcholov [14]. Predchádzajúca ruská klinická literatúra tiež uvádzala, že účinky lieku Semax na kognitívne funkcie a odolnosť voči podmienkam s nízkou koncentráciou kyslíka u ľudí pretrvávali 20–24 hodín po jednorazovej intranazálnej dávke v množstve 0,0,015–0,050 mg/kg [15]. Táto doba účinku výrazne presahuje to, čo by sa dalo očakávať na základe farmakokinetiky neporušenej molekuly v krvi, a odzrkadľuje neurotrofické a génové mechanizmy, ktoré pretrvávajú aj po priamych interakciách peptidu s receptormi.

Nahromadia sa v tele lieky Semax pri pravidelnom užívaní?

Žiadna z uverejnených štúdií priamo neskúmala, či sa Semax hromadí v tkanivách alebo či dochádza pri pravidelnom užívaní k desenzibilizácii jeho receptorov – teda k tomu, že sa časom stávajú menej reaktívnymi. Na základe dostupných dôkazov sa však nezdá, že by Semax spôsoboval postupnú akumuláciu, aká sa pozoruje pri mnohých nízkomolekulárnych liekoch, ktoré sa vylučujú pomaly.

Ako peptid, Semax podlieha rýchlej enzymatickej degradácii v telesných tekutinách. Tento dekladačný profil robí farmakokineticky nepravdepodobnou jeho významnú akumuláciu v tkanivách pri pravidelnom užívaní. V štúdiách chronického podávania potkanom počas 10 až 14 dní boli pozorované pretrvávajúce a progresívne behaviorálne účinky – vrátane zníženia úzkosti a účinkov podobných antidepresívam – bez akýchkoľvek známok tolerancie alebo oslabujúcej odpovede v čase. Autori pripísali tieto pretrvávajúce účinky progresívnej aktivácii serotonínového systému a trvalému zvýšeniu BDNF [16].

V klinických štúdiách týkajúcich sa cievnej mozgovej príhody opakované podávanie lieku Semax v dvoch desaťdňových liečebných cykloch udržiavalo zvýšené hladiny BDNF v plazme počas celého obdobia sledovania, čo je v súlade s trvalým farmakologickým pôsobením, a nie s desenzibilizáciou receptorov či trofickým vyčerpaním [14].

Skúmaná bola aj formulácia Semax založená na fosfolipidových nanočasticiach – systém doručovania, ktorý obklopuje peptid malými tukovými molekulami, čím ho chráni pred rozkladom – ako stratégia na ďalšie predĺženie odolnosti voči enzýmovej degradácii [17]. Takýto prístup by teoreticky mohol zmeniť farmakokinetický profil spomalením rozkladu a udržaním aktívneho Semaxu v tkanivách dlhšie. Zatiaľ však neboli publikované žiadne klinické farmakokinetické údaje týkajúce sa tejto formulácie.

Všeobecne povedané, hoci nedostatok formálnych štúdií o akumulácii je uznávaným obmedzením, dostupné funkčné údaje nenaznačujú progresívnu akumuláciu ani rozvoj tolerancie pri krátkodobom pravidelnom podávaní.

Kľúčové obmedzenia farmakokinetických štúdií Semax

Pri interpretácii dostupných farmakokinetických údajov Semax je dôležité vziať do úvahy niekoľko podstatných obmedzení.

Po prvé, prakticky všetky priame farmakokinetické merania – vrátane rýchlosti prieniku do mozgu, odhadovaných polčasov eliminácie a identifikácie metabolitov – pochádzajú zo štúdií na potkanoch pomocou rádioaktívne značených peptidov. Priame prenosy týchto výsledkov na farmakokinetiku u ľudí sú spojené so značnou neistotou, pretože ľudia a potkany môžu zlúčeniny metabolizovať odlišne.

Po druhé, žiadna z uverejnených farmakokinetických štúdií na ľuďoch nemerala koncentrácie lieku Semax v krvi v priebehu času za kontrolovaných podmienok. To znamená, že presné hodnoty polčasu rozpadu u ľudí, percentuálna biologická dostupnosť a distribučný objem – ukazovateľ toho, do akej miery sa látka šíri v tkanivách organizmu – zostávajú neznáme.

Po tretie, pretože degradačné produkty Semaxu – HFPGP a PGP – si zachovávajú vlastnú biologickú aktivitu, konvenčné farmakokinetické hodnotenia založené výlučne na koncentráciách materskej molekuly značne podceňujú skutočnú biologickú dobu účinku. Meranie iba Semaxu v krvi poskytuje neúplný obraz o skutočnej dĺžke trvania farmakologických účinkov.

Po štvrté, rozdiely v účinkoch lieku Semax v závislosti od spôsobu podania naznačujú, že jeho farmakokinetické správanie sa podstatne líši medzi intranazálnym, intraperitoneálnym a subkutánnym podaním. Tieto rozdiely ešte neboli v publikovanej literatúre úplne charakterizované.

Budúce výskumy s využitím moderných analytických techník – ako napríklad LC-MS/MS, vysoko citlivá metóda merania špecifických molekúl v biologických tekutinách – vykonané na ľuďoch s rôznymi spôsobmi podávania by výrazne rozšírili vedecké poznatky o farmakokinetike lieku Semax.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok má výlučne vzdelávací a informačno-vedecký charakter a nemal by sa interpretovať ako lekárska rada, diagnóza, terapeutické odporúčanie ani tvrdenie o účinnosti lieku Semax pri liečbe akéhokoľvek ochorenia. Semax zostáva vo väčšine krajín, vrátane Spojených štátov a väčšiny európskych krajín, výskumnou látkou a nie je schválený Americkou agentúrou pre potraviny a lieky (FDA) ani Európskou agentúrou pre lieky (EMA) na liečbu žiadneho zdravotného ochorenia. Je schválený a klinicky sa používa v Rusku a v niektorých krajinách východnej Európy. Väčšina dôkazov uvedených v tomto článku pochádza z predklinických štúdií na zvieratách a z obmedzeného počtu klinických štúdií na ľuďoch. Sú potrebné ďalšie, dobre navrhnuté klinické štúdie, aby sa presnejšie stanovila bezpečnosť, účinnosť, mechanizmy účinku a dlhodobé účinky Semaxu u ľudí. Každá osoba, ktorá zvažuje použitie akýchkoľvek experimentálnych peptidov, by sa mala poradiť s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

Odkazy

1. Ševčenko, K. V., Nagaev, I. Ju., Alfejeva, L. Ju., Andrejeva, L. A., Kameňskij, A. A., Levickaja, N. G., Ševčenko, V. P., Grivennykov, I. A., & Mjasoedov, N. F. (2006). Kinetika prenikania Semaxu do mozgu a krvi potkanov po jeho intranazálnom podaní. Bioorganická chémia, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Porovnanie časovej dynamiky expresie génov NGF a BDNF v hipokampe, frontálnom kortexe a sietnici potkana po pôsobení Semaxu. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Vplyvy Semaxu na sieť predvoleného režimu mozgu. Bulletinu experimentálnej biológie a medicíny, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Väzba heptapeptidu Semax, ACTH 4-10, na plazmatické membrány bazálnych jadier predného mozgu potkana a jeho biodegradácia. Bioorganická chémia, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). N-terminálna degradácia ACTH(4-10) a jeho syntetického analógu semaxu enzýmami krvnej plazmy potkanov. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Rovnomerne trítiumom značené peptidy a ich in vivo a in vitro biodegradácia. Bioorganická chémia, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Ševčenko, K. V., Viunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Proteolýza jednoduchých glyprolínov leucín aminopeptidázou a enzýmami z nosového hlienu, mozgových membrán a krvi potkana. Bioorganická chémia, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). Proteolýza analógov semaxu s rôznymi N-terminálnymi aminokyselinami pomocou aminopeptidáz. Bioorganická chémia, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Vplyv N-koncovej acetylácie Semaxu, syntetického analógu ACTH(4-10), na koordináciu medi(II) a zinočnatých(II) a biologické vlastnosti. Zborník anorganickej biochémie, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton a individuálna aktivita syntetických a prírodných kortikotropínov. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropické a analgetické účinky lieku Semax pri rôznych spôsoboch podávania. Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Prírodné a hybridné („chimérne”) stabilné regulačné glyprolínové peptidy. Patofyziológia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analóg ACTH(4-10) s nootropickými vlastnosťami, aktivuje dopaminergné a serotoninergné mozgové systémy u hlodavcov. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Účinnosť lieku Semax pri liečbe pacientov v rôznych štádiách ischemickej cievnej mozgovej príhody. Žurnál neurológie a psychiatrie im. S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ašmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskij, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaja, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Košelev, V. B., & Rjasina, T. V. (1997). Nootropný analóg adrenokortikotropínu 4-10-semax (15 rokov skúseností s jeho návrhom a štúdiom). Žurnál vyššej nervovej činnosti im. I. P. Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Účinky chronickej administrácie Semaxu na exploračnú aktivitu a emocionálnu reakciu u bielych potkanov. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). Využitie fosfolipidových nanočastíc na zvýšenie odolnosti voči Semaxu v rôznych proteolytických biologických prostrediach. Doklady Biologických vied, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076