Hvad er Semax farmakokinetik?: halveringstid, biotilgængelighed og virkningsvarighed

Farmakokinetik er et videnskabeligt felt, der undersøger, hvad der sker med et stof i kroppen – hvordan det absorberes, hvor det transporteres hen, hvordan det nedbrydes, og hvor længe det forbliver aktivt. For Semax er dette billede mere komplekst end en simpel måling af virkningsvarighed i blodet.

Semax er et syntetisk heptapeptid – en kunstigt fremstillet kæde af syv aminosyrer. Dets struktur blev bevidst designet til at være mere modstandsdygtig over for nedbrydning end det naturlige hormonfragment, det er baseret på. En kort tre-aminosyrers hale, kaldet Pro-Gly-Pro, blev tilføjet til enden af molekylet, netop for at forlænge peptidets biologiske aktivitetstid i kroppen.

For at fuldt ud at forstå Semax' adfærd over tid undersøgte forskere dets absorption, hastighed af optagelse i hjernen, nedbrydningsmekanismer, metabolisk produktaktivitet og den faktiske varighed af effekter. Hvert af disse elementer udgør en farmakokinetisk profil, der er langt mere kompleks, end et enkelt halveringstalsnummer ville antyde.

Det skal bemærkes, at næsten alle tilgængelige farmakokinetiske data stammer fra dyreforsøg – primært på rotter – ved brug af radioaktivt mærkede versioner af peptidet til at spore dets vej i kroppen. Direkte farmakokinetiske målinger hos mennesker er meget begrænsede.

Hvordan Semax absorberes og hvor hurtigt det når hjernen?

Semax når frem til hjernen særdeles hurtigt efter intranasal administration. I undersøgelser på rotter, hvor der blev anvendt en radioaktivt mærket version af peptidet, gjorde intranasal indgivelse i en dosis på 50 mikrogram pr. kilogram kropsvægt det muligt at påvise Semax i hjernevævet allerede efter 2 minutter [1]. Ca. 80% af det stof, der nåede hjernen på dette tidlige tidspunkt, udgjordes af uforandret, oprindeligt Semax og ikke af dets metaboliske fragmenter [1]. Dette bekræfter, at selve modermolekylet – og ikke kun dets nedbrydningsprodukter – hurtigt og i betydelige mængder når frem til hjernen.

Den hurtige vej til hjernen er mulig, fordi næsen giver en direkte rute til hjernen via den olfaktoriske sti – et netværk af nerver, der er ansvarlige for lugtesansen. Denne sti omgår fuldstændig blodbanen og blod-hjerne-barrieren, hvilket gør det muligt for intranasalt administrerede peptider at nå hjernevævet betydeligt mere effektivt end via andre administrationsveje.

Semax' biologiske effekter er lige så hurtige som dens lynhurtige hjernegennemtrængning. Ændringer i neurotrofingenaktivitet – gener, der er ansvarlige for produktionen af proteiner, der understøtter vækst og overlevelse af hjerneceller – blev påvist i hippocampus og cortex cerebri hos rotter allerede 20 minutter efter en enkelt intranasal dosis [2]. Hos raske frivillige viste hjerneskanningsundersøgelser med hvilende funktionel MR – en teknik, der måler hjerneaktivitet via ændringer i blodgennemstrømning – målbare ændringer i hjernekontrolaktivitet allerede 5 og 20 minutter efter intranasal administration af Semax [3]. Dette giver direkte bevis fra studier på mennesker for, at Semax engagerer centralnervesystemet inden for få minutter efter intranasal administration.

Hvad er halveringstiden for Semax?

Semax' halveringstid som intakt molekyle i kropsvæsker er relativt kort – som for de fleste peptider – men den samlede biologiske aktivitetstid strækker sig langt ud over dette punkt. Halveringstiden er den tid, hvorefter halvdelen af et stof nedbrydes eller udskilles fra kroppen.

I laboratorieforsøg, der analyserede nedbrydningen af Semax i nærvær af rottehjerne-cellemembranmateriale, viste den intakte molekyle en halveringstid på over en time [4]. Dette er markant længere end for mange naturlige hjernesignalpeptider, som kan nedbrydes inden for sekunder til minutter.

I blod og serum fra rotter identificerede forskere enzymerne, der er ansvarlige for nedbrydningen af Semax. De vigtigste af disse er aminopeptidaser – især følsomme over for en forbindelse kaldet bestatin – og et enzym kaldet angiotensin-konverterende enzym (ACE). Disse enzymer er ansvarlige for det meste af den nedbrydende aktivitet af Semax i blodet [5]. Processen starter ved N-terminalenden af molekylet – starten af aminosyrekæden – hvor de første to aminosyrer, methionin og glutamat, afspaltes først og danner mellemliggende fragmenter, der selv forbliver biologisk aktive [5].

Det er værd at understrege én central kendsgerning: Ingen publicerede farmakokinetiske undersøgelser på mennesker har fastslået den nøjagtige værdi af Semax' plasmahalveringstid hos mennesker. De værdier, der er angivet i ikke-specialiserede internetkilder, stammer ikke fra fagfællebedømte videnskabelige undersøgelser og bør behandles med forsigtighed. Hvad den publicerede videnskabelige litteratur bekræfter, er, at den intakte molekyle relativt hurtigt nedbrydes i biologiske væsker, at dens vigtigste nedbrydningsprodukter bevarer deres egen biologiske aktivitet, og at den samlede farmakologiske virkningsperiode af Semax er betydeligt længere, end selve fjernelsen af modermolekylet ville antyde.

Hvordan metaboliseres Semax?

Semax metaboliseres – nedbrydes – primært i en trinvist proces, hvor enzymer sekventielt fjerner aminosyrer fra N-terminalenden af kæden. Det er vigtigt, at denne nedbrydning ikke blot betyder deaktivering af Semax. I stedet opstår en række mindre fragmenter, der hver især bevarer deres egen biologiske aktivitet.

Den primære metaboliske vej forløber som følger: enzymer kaldet dipeptidylaminopeptidaser og aminopeptidaser fjerner først de to N-terminale aminosyrer – methionin og glutamat – fra Semax-molekylet. Dette producerer et fem-aminosyre fragment, HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), som er det primære mellemprodukt af nedbrydningen. HFPGP nedbrydes derefter videre til et tre-aminosyre fragment, PGP (Pro-Gly-Pro), som er det primære endelige metaboliske produkt [4], [6].

Undersøgelser med radioaktivt mærket Semax har bekræftet, at HFPGP og PGP er de primære nedbrydningsprodukter. Mønsteret for metabolitdannelse adskilte sig en smule mellem gliaceller – støtteceller i hjernen – og neuroner, hvilket antyder, at forskellige celletyper metaboliserer Semax en smule anderledes [6].

Sammenlignende undersøgelser af nedbrydning i næsevejene, i hjernens mikrosomale fraktioner og i rotteblod viste, at PGP's C-terminale fragment – molekylets hale – er væsentligt mere modstandsdygtig over for enzymatisk nedbrydning end N-terminalfragmentet, der stammer fra ACTH. Dette betyder, at enzymatiske angreb hovedsageligt sker fra forsiden af molekylet, mens den bageste del forbliver relativt stabil [7].

Forskere undersøgte også modificerede versioner af Semax for at forstå, hvad der gør det modtageligt for metabolisk nedbrydning. Substitution af N-terminalt methionin med alanin, glycin eller threonin resulterede i Semax-analoger, der var mere resistente over for enzymatisk virkning end originalen [8]. Desuden udviste en Semax-version med en kemisk modifikation kaldet acetylering på den N-terminale ende – kendt som Ac-Semax – et ændret nedbrydningsmønster og andre biologiske egenskaber, selvom det ikke forbedrede cellebeskyttelsen mod kobberinduceret toksicitet [9].

Synakton-konceptet er afgørende for at forstå, hvorfor Semax' metabolisme har farmakologisk betydning. Den metaboliske kaskade fra Semax til HFPGP til PGP indebærer ikke simpel deaktivering – den genererer en sekvens af biologisk aktive molekyler. Hver af disse interagerer med overlappende, men separate bindingssteder på neuroner [10]. Blandt alle undersøgte nedbrydningsfragmenter viste HFPGP – det første og primære nedbrydningsprodukt – den stærkeste evne til at konkurrere om de samme bindingssteder som det oprindelige Semax-molekyle [10]. Dette betyder, at når Semax fjernes fra systemet, overtager dets første nedbrydningsprodukt effektivt dets virkning, hvilket forlænger den samlede farmakologiske virkningsvarighed.

Hvad er biotilgængeligheden af Semax ved forskellige administrationsveje?

Biotilgængelighed angiver, hvor stor en mængde af et administreret stof rent faktisk når frem til målet i aktiv form. I tilfælde af Semax er administrationsvejen afgørende – ikke kun for mængden, der når hjernen, men også for de effekter, der fremkaldes.

Næseindgiftelse – administration via næsen – er både den klinisk etablerede og den farmakokinetisk mest effektive metode til at levere Semax til hjernen. Som beskrevet ovenfor leverer denne rute Semax direkte til hjernen via de olfaktoriske baner og omgår fuldstændig blodbanen.

Direkte farmakokinetiske sammenligninger mellem intranasal og subkutan administration i kontrollerede forsøg er begrænsede i den tilgængelige litteratur. Adfærdsmæssige og farmakodynamiske studier – der måler de faktiske effekter, snarere end blodniveauer – giver dog indirekte oplysninger. Studier, der sammenligner intraperitoneal injektion med intranasal administration, har vist, at den intranasale vej var mere effektiv til at forbedre indlæring i hukommelsesopgaver, mens intraperitoneal injektion var nødvendig for at inducere analgetiske effekter, som intranasal administration ikke opnåede [11].

Den ruteafhængige forskel i effekter antyder, at begge metoder resulterer i forskellige distributionsmønstre i kroppen. Intranasal administration favoriserer høje koncentrationer i hjernen, mens injektion giver en bredere systemisk distribution, der også når perifert væv og receptorer uden for hjernen [11]. De forbedrede kognitive effekter af intranasal Semax sammenlignet med injektion er i overensstemmelse med data om hurtig hjerne-penetration, som bekræfter detekterbare niveauer i hjernen allerede 2 minutter efter intranasal administration [1].

Ved oral indtagelse – indtagelse af Semax – har ingen publicerede farmakokinetiske undersøgelser undersøgt dets absorption fra mave-tarmkanalen. I betragtning af, at peptider generelt hurtigt nedbrydes af fordøjelsesenzymer i mave og tarm, før de kan absorberes, er biotilgængeligheden af ubeskadiget Semax ved oral indtagelse sandsynligvis ubetydelig uden specialiserede beskyttende leveringssystemer. PGP's C-terminale fragment kan udvise en vis evne til at overleve fordøjelse på grund af den kendte stabilitet i denne klasse af peptider, men dette er ikke direkte bekræftet i publicerede studier [12].

Hvor længe varer effekterne af Semax?

Varigheden af Semax's effekter varierer betydeligt afhængigt af den observerede effekt. Den spænder fra flere timer for akutte ændringer i neurotransmitteraktivitet til flere dage eller endda uger for effekter medieret af neurotrofisk signalering og ændringer i genekspression.

Hvad angår neurotransmittereffekter, forblev de ekstracellulære niveauer af 5-HIAA – et nedbrydningsprodukt af serotonin, der afspejler aktiviteten i serotoninsystemet – forblev forhøjede til ca. 180% af udgangsværdien i 1–4 timer efter en enkelt injektion af Semax hos rotter [13]. Dette tyder på en vedvarende neurokemisk effekt, der varer i flere timer efter en enkelt dosis.

For neurotrofiske effekter – vedrørende BDNF og NGF, proteiner der understøtter vækst og overlevelse af hjerneceller – er billedet mere dynamisk. Ændringer i BDNF-genets aktivitet observeredes allerede 20 minutter efter intranasal administration hos rotter, nåede signifikante niveauer efter 90 minutter og vendte tilbage til udgangsniveauet efter ca. 8 timer efter administration i hippocampus. Hjernebarken udviste et lidt andet tidmønster [2].

Men BDNF's effekter slutter ikke, når BDNF-niveauerne vender tilbage til udgangsniveauet. BDNF virker ved at aktivere sin receptor – TrkB – som derefter igangsætter en kaskade af signalprocesser inde i cellen. Disse efterfølgende signaloverførselsprocesser varer meget længere end selve perioden med forhøjede BDNF-niveauer.

Hos patienter efter et iskæmisk slagtilfælde behandlet med Semax forblev BDNF-niveauerne i plasma forhøjede gennem hele undersøgelsens observationsperiode, hvilket tyder på, at gentagen dosering giver en vedvarende neurotrofisk forhøjelse i stedet for en række kortvarige spidser [14]. Tidligere russisk klinisk litteratur har også rapporteret, at Semax' effekter på kognitive funktioner og modstand mod lavt iltindhold hos mennesker varede i 20-24 timer efter en enkelt intranasal dosis på 0,015-0,050 mg/kg [15]. Denne virkningsvarighed overstiger betydeligt, hvad man ville forvente baseret på farmakokinetikken af det intakte molekyle i blodet, og afspejler neurotrofiske og genrelaterede mekanismer, der overlever de direkte receptorinteraktioner af peptidet.

Optages Semax i kroppen ved regelmæssig brug?

Ingen publicerede studier har direkte undersøgt, om Semax ophobes i væv, eller om dets receptorer bliver desensibiliserede – dvs. mindre reaktive over tid – ved regelmæssig brug. Baseret på de tilgængelige beviser ser Semax dog ikke ud til at forårsage den progressive ophobning, der ses med mange småmolekylære lægemidler, som elimineres langsomt.

Som et peptid underkastes Semax hurtig enzymatisk nedbrydning i biologiske væsker. Denne nedbrydningsprofil gør det farmakokinetisk usandsynligt, at det akkumuleres signifikant i vævene ved regelmæssig anvendelse. I studier med kronisk administration til rotter i 10-14 dage blev der observeret vedvarende og progressive adfærdsmæssige effekter – herunder nedsat angst og antidepressiv-lignende virkning – uden tegn på tolerance eller aftagende respons over tid. Forfatterne tilskrev disse vedvarende effekter den progressive aktivering af serotoninsystemet og en vedvarende stigning i BDNF [16].

I kliniske forsøg med slagtilfælde opretholdt gentagen administration af Semax i to ti-dages behandlingsforløb forhøjede plasmaniveauer af BDNF gennem hele observationsperioden, hvilket er i overensstemmelse med vedvarende farmakologisk engagement snarere end receptor desensibilisering eller trofisk udtømning [14].

Man har også undersøgt en formulering af Semax baseret på phospholipide nanipartikler – et leveringssystem, der indkapsler peptidet i små fedtmolekyler, hvilket beskytter det mod nedbrydning – som en strategi til yderligere at forlænge resistensen over for enzymatisk nedbrydning [17]. Denne tilgang kunne teoretisk set ændre den farmakokinetiske profil ved at nedsætte hastigheden af nedbrydning og opretholde aktivt Semax i vævene i længere tid. Der er dog endnu ikke publiceret kliniske farmakokinetiske data for denne formulering.

Generelt, selvom manglende formelle studier om akkumulering er en anerkendt begrænsning, tyder de tilgængelige funktionelle data ikke på progressiv akkumulering eller udvikling af tolerance ved kortvarig regelmæssig administration.

Væsentlige begrænsninger ved farmakokinetiske studier af Semax

Når man fortolker de tilgængelige farmakokinetiske data for Semax, er det vigtigt at være opmærksom på flere væsentlige begrænsninger.

Først og fremmest stammer næsten alle direkte farmakokinetiske målinger – herunder hjernegennemtrængningshastighed, estimerede halveringstider og identifikation af metabolitter – fra rotteforsøg ved brug af radioaktivt mærkede peptider. Direkte overførsel af disse resultater til human farmakokinetik er forbundet med betydelig usikkerhed, da mennesker og rotter kan behandle forbindelser forskelligt.

For det andet, ingen publicerede farmakokinetiske studier på mennesker har målt Semax-koncentrationer i blodet over tid under kontrollerede forhold. Dette betyder, at de nøjagtige værdier for halveringstid hos mennesker, procentdel af biotilgængelighed og distributionsvolumen – et mål for, hvor bredt stoffet spredes i kroppens væv – forbliver ukendte.

For det tredje, da nedbrydningsprodukterne af Semax – HFPGP og PGP – selv bevarer biologisk aktivitet, undervurderer konventionelle farmakokinetiske vurderinger baseret udelukkende på mængden af ​​modermolekylet den faktiske biologiske virkningsvarighed markant. At måle kun Semax i blodet giver et ufuldstændigt billede af den faktiske varighed af farmakologiske effekter.

For det fjerde antyder forskelle i Semax' virkning, afhængigt af administrationsvejen, at dets farmakokinetiske adfærd adskiller sig væsentligt mellem intranasal, intraperitoneal og subkutan administration. Disse forskelle er endnu ikke fuldt ud karakteriseret i den offentliggjorte litteratur.

Fremtidig forskning ved brug af avancerede analytiske teknikker – såsom LC-MS/MS, en højfølsom metode til måling af specifikke molekyler i biologiske væsker – udført på mennesker med forskellige administrationsveje, ville betydeligt udvide den videnskabelige forståelse af Semax's farmakokinetik.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er udelukkende til uddannelsesmæssige, informative og videnskabelige formål og bør ikke fortolkes som medicinsk rådgivning, diagnose, behandlingsanbefaling eller påstand om Semax's effektivitet til behandling af nogen medicinsk tilstand. Semax forbliver en eksperimentel forbindelse i de fleste lande, herunder USA og de fleste europæiske lande, og er ikke godkendt af hverken Food and Drug Administration (FDA) i USA eller European Medicines Agency (EMA) til behandling af nogen medicinsk tilstand. Det er godkendt og klinisk anvendt i Rusland og nogle østeuropæiske lande. De fleste af de beviser, der præsenteres i denne artikel, stammer fra prækliniske dyreforsøg og et begrænset antal kliniske forsøg på mennesker. Yderligere, veludformede kliniske undersøgelser er nødvendige for at fastslå sikkerheden, effektiviteten, virkningsmekanismerne og langtidsvirkningerne af Semax på et mere præcist grundlag hos mennesker. Enhver person, der overvejer at bruge eksperimentelle peptider, bør konsultere en kvalificeret sundhedspersonale.

Referencer

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetik for Semax's indtrængning i hjernen og blodet hos rotter efter nasal administration. Bioorganisk Kemi, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Sammenligning af den midlertidige dynamik af NGF- og BDNF-genekspression i rottehippocampus, frontallap og nethinde under Semax-handling. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Effekter af Semax på hjernens standardnetværk. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Binding af Semax, ACTH 4-10 heptapeptid, til plasmamembraner i ventrale striatum hos rotte og dets nedbrydning. Bioorganisk Kemi, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G. & Nezavibatko, V. N. (1991). N-terminal nedbrydning af ACTH(4-10) og dets syntetiske analog semax af rotteblodsenzymer. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Jævnt tritium-mærkede peptider og deres in vivo og in vitro nedbrydning. Bioorganisk Kemi, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Proteolyse af simple glyproliner ved leucinaminopeptidase og enzymer fra næseslim, hjernemembraner og rotteblod. Bioorganisk Kemi, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). Proteolyse af semax-analoger med forskellige n-terminale aminosyrer ved aminosyrepeptidaser. Bioorganisk Kemi, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Indflydelse af N-terminal acetylering af Semax, et syntetisk analog af ACTH(4-10), på kobber(II) og zink(II) koordination og biologiske egenskaber. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton og individuel aktivitet af syntetiske og naturlige kortikotropiner. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootrope og smertestillende effekter af Semax efter forskellige administrationsveje. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Naturlige og hybride („kimæriske”) stabile regulatoriske glyprolinpeptider. Patofysiologi, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, et ACTH(4-10) analog med nootropiske egenskaber, aktiverer dopaminergiske og serotoninerge hjernesystemer hos gnavere. Neurokemisk Forskning, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. & Bobyreva, S. N. (2018). Effekten af semax i behandlingen af patienter på forskellige stadier af iskæmisk slagtilfælde. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Et nootropisk adrenocorticotropin-analog 4-10-semax (15 års erfaring med dets design og undersøgelse). Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Effekter af kronisk Semax-administration på eksperimentel aktivitet og emotionel reaktion hos hvide rotter. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). Anvendelse af phospholipid nanopartikler til at øge Semax-resistens i forskellige proteolytiske biologiske medier. Doklady Biologiske Videnskaber, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076