Kas ir Semaksa farmakokinētika?: eliminācijas periods, biopieejamība un iedarbības laiks

Farmakokinētika ir zinātnes nozare, kas pēta, kas notiek ar vielu organismā – kā tā tiek absorbēta, kur nonāk, kā tiek sadalīta un cik ilgi paliek aktīva. Semax gadījumā šis attēls ir sarežģītāks nekā vienkāršs darbības laika mērījums asinīs.

Semax ir sintētisks heptapeptīds – mākslīgi iegūta septiņu aminoskābju ķēde. Tā struktūra tika īpaši veidota tā, lai tā būtu izturīgāka pret sadalīšanos nekā dabiskais hormona fragments, uz kura tā tika balstīta. Molekulas galā tika pievienota īsa trīsaminoķīnskābes aste, ko sauc par Pro-Gly-Pro, tieši tāpēc, lai paildzinātu peptīda bioloģiskās aktivitātes laiku organismā.

Lai pilnībā izprastu Semax darbību laika gaitā, pētnieki analizēja tā uzsūkšanos, nokļūšanas ātrumu smadzenēs, sadalīšanās mehānismus, metabolītu aktivitāti un efektu faktisko ilgumu. Katrs no šiem elementiem veido farmakokinētisko profilu, kas ir ievērojami sarežģītāks, nekā ieteiktu viens skaitlis, kas norāda uz eliminācijas pusperiodu.

Jāatzīmē, ka gandrīz visi pieejamie farmakokinētiskie dati nāk no pētījumiem uz dzīvniekiem – galvenokārt uz žurkām – izmantojot radioaktīvi iezīmētas peptīda versijas, lai izsekotu tā ceļu organismā. Tiešie farmakokinētiskie mērījumi cilvēkiem ir ļoti ierobežoti.

Kā Semax uzsūcas un cik ātri tas nonāk smadzenēs?

Semax pēc intranazālās ievadīšanas ārkārtīgi ātri sasniedz smadzenes. Pētījumos ar žurkām, izmantojot radioaktīvi marķētu peptīda versiju, intranazāla ievadīšana devā 50 mikrogramu uz kilogramu ķermeņa masas ļāva noteikt Semax smadzeņu audos jau pēc 2 minūtēm [1]. Aptuveni 80% no vielas, kas šajā agrīnajā posmā nonāca smadzenēs, bija neskarts, sākotnējais Semax, nevis tā metabolisma produkti [1]. Tas apstiprina, ka pati sākotnējā molekula – nevis tikai tās sadalīšanās produkti – ātri un ievērojamā daudzumā nonāk smadzenēs.

Ātra nokļūšana smadzenēs ir iespējama, pateicoties tam, ka deguns nodrošina tiešu ceļu uz smadzenēm caur ožas traktu – nervu tīklu, kas atbild par smaržas sajūtu. Šis trakts pilnībā apiet asinsriti un asiņu-smadzeņu barjeru, ļaujot deguna veidā ievadītiem peptīdiem sasniegt smadzeņu audus ievērojami efektīvāk nekā ar citām ievadīšanas metodēm.

Semax bioloģisko efektu ātrums atbilst tās tūlītējai smadzeņu iespiešanās spējai. Neirotrofisko gēnu aktivitātes izmaiņas – gēni, kas atbild par smadzeņu šūnu augšanu un izdzīvošanu veicinošo proteīnu ražošanu – tika konstatētas žurkas hipokampā un frontālajā garozā jau 20 minūtes pēc vienas intranazālās devas [2]. Veseliem brīvprātīgiem smadzeņu attēlveidošanas pētījumi ar atpūtas stāvokļa funkcionālo MRI – tehniku, kas mēra smadzeņu aktivitāti, izdarot izmaiņas asins plūsmā – parādīja mērāmas izmaiņas smadzeņu tīklu aktivitātē jau 5 un 20 minūtes pēc Semax intranazālās ievadīšanas [3]. Tas ir tiešs pierādījums no cilvēku pētījumiem, ka Semax iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu dažu minūšu laikā pēc intranazālās ievadīšanas.

Semaksa eliminācijas periods ir aptuveni 3,5 stundas.

Semax pusizve iekšējos šķidrumos galvenokārt kā nenomainīta molekula ir diezgan īss – kā vairumam peptīdu, tomēr kopējais bioloģiskās aktivitātes periods ievērojami pārsniedz šo punktu. Pusizve ir laiks, kurā puse vielas tiek sadalīta vai izvadīta no organisma.

Laboratoriskajos pētījumos, kas analizēja Semax sadalīšanos žurku smadzeņu šūnu membrānu klātbūtnē, neskarta molekula uzrādīja eliminācijas pusperiodu, kas pārsniedza vienu stundu [4]. Tas ir ievērojami ilgāk nekā daudziem dabiskiem smadzeņu signālpeptīdiem, kas var sadalīties dažu sekunžu līdz minūšu laikā.

Asins un žurku serumā pētnieki identificēja fermentus, kas ir atbildīgi par Semax sadalīšanos. Galvenie no tiem ir aminopeptidāzes – īpaši jutīgas pret savienojumu, ko sauc par bestatīnu – un enzīms, ko sauc par angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (AKE). Šie fermenti ir atbildīgi par lielāko daļu Semax sadalīšanās aktivitātes asinīs [5]. Process sākas no molekulas N-terminālā gala – aminoskābju ķēdes sākuma – kur pirmās divas aminoskābes, metionīns un glutamāts, tiek atdalītas pirmās, veidojot starpproduktus, kas paši saglabā bioloģisku aktivitāti [5].

Ir svarīgi skaidri uzsvērt vienu būtisku faktu: nevienā publicētā farmakokinētiskā pētījumā ar cilvēkiem nav precīzi noteikts Semax plazmas eliminācijas pusperioda ilgums cilvēkam. Nespecializētos interneta avotos sniegtās vērtības nav iegūtas no recenzētiem zinātniskiem pētījumiem, un tām jāizturas ar piesardzību. Publicētā zinātniskā literatūra apstiprina to, ka nemainīta molekula salīdzinoši ātri sadalās bioloģiskajos šķidrumos, tās galvenie sadalīšanās produkti saglabā savu bioloģisko aktivitāti, un Semax kopējais farmakoloģiskās darbības laiks ir ievērojami ilgāks, nekā šķiet, no tikai mātes molekulas eliminācijas.

Kā Semax tiek metabolizēts?

Semax tiek metabolizēts – sadalīts – galvenokārt pakāpeniskā procesā, kurā enzīmi secīgi atdala aminoskābes no ķēdes N-terminālā gala. Svarīgi ir tas, ka šī sadalīšanās nenozīmē tikai Semax deaktivizāciju. Tā vietā veidojas virkne mazāku fragmentu, no kuriem katrs saglabā savu bioloģisko aktivitāti.

Galvenais metaboliskais ceļš notiek šādi: fermenti, ko sauc par dipeptidilaminopeptidāzēm un aminopeptidāzēm, vispirms atšķeļ divus N-terminālos aminoskābes – metionīnu un glutamātu – no Semax molekulas. Tādējādi veidojas piecu aminoskābju fragments HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), kas ir galvenais sadalīšanās starpprodukts. HFPGP pēc tam tālāk sadalās līdz trīs aminoskābju fragmentam PGP (Pro-Gly-Pro), kas ir galvenais galīgais metaboliskais produkts [4], [6].

Pētījumi ar radioaktīvi marķētu Semax ir apstiprinājuši, ka HFPGP un PGP ir galvenie sadalīšanās produkti. Metabolītu veidošanās modelis nedaudz atšķīrās starp glia šūnām – smadzeņu balsta šūnām – un neironiem, kas liecina, ka dažādi šūnu tipi Semax apstrādā nedaudz atšķirīgi [6].

Salīdzinošie pētījumi par sadalīšanos žurku deguna audos, smadzeņu mikrosomu frakcijās un asinīs parādīja, ka PGP C-terminālais fragments – molekulas aste – ir ievērojami izturīgāks pret enzīmu sadalīšanos nekā N-terminālais fragments, kas atvasināts no ACTH. Tas nozīmē, ka enzīmu uzbrukumi notiek galvenokārt no molekulas priekšpuses, kamēr tās aizmugurējā daļa paliek relatīvi stabila [7].

Pētnieki pārbaudīja arī Semax modificētās versijas, lai saprastu, kas padara to jutīgu pret metaboliskajiem sadalīšanos. N-terminālā metionīna aizstāšana ar alanīnu, glicīnu vai treonīnu deva Semax analogus, kas bija izturīgāki pret enzīmu iedarbību nekā oriģināls [8]. Turklāt Semax versija ar ķīmisku modifikāciju, ko sauc par acetilēšanu N-terminālajā galā – zināma kā Ac-Semax – uzrādīja mainītu sadalīšanās modeli un citas bioloģiskās īpašības, lai gan neuzlaboja šūnu aizsardzību pret vara izraisīto toksicitāti [9].

Sinaktona jēdziens ir būtisks, lai saprastu, kāpēc Semax metabolisms ir farmakoloģiski nozīmīgs. Metaboliskā kaskāde no Semax uz HFPGP un pēc tam uz PGP nenozīmē vienkāršu deaktivāciju – tā rada bioloģiski aktīvu molekulu secību. Katra no tām mijiedarbojas ar pārklājošām, bet atšķirīgām saistīšanās vietām nervu šūnu virsmā [10]. No visiem pētītajiem sadalīšanās fragmentiem HFPGP – pirmais un galvenais sadalīšanās produkts – parādīja visspēcīgāko spēju konkurēt par tām pašām saistīšanās vietām kā sākotnējā Semax molekula [10]. Tas nozīmē, ka, kad Semax tiek izvadīts no sistēmas, tā pirmais sadalīšanās produkts efektīvi pārņem tās darbību, pagarinot kopējo farmakoloģiskās iedarbības laiku.

Kāda ir Semax pieejamība dažādos lietošanas veidos?

Biodaudzamība nosaka, cik liela daļa ievadītās vielas aktīvā formā patiešām sasniedz mērķi. Semax gadījumā ievadīšanas veids ir ļoti svarīgs – ne tikai attiecībā uz smadzenēs nonākušā daudzumu, bet arī attiecībā uz izraisītajiem efektiem.

Nenozāles zāles ir gan klīniski standarta, gan farmakokinētiski visefektīvākā metode Semax piegādei smadzenēs. Kā aprakstīts iepriekš, šis ceļš piegādā Semax tieši uz smadzenēm pa ožas ceļiem, pilnībā apejot asinsrites sistēmu.

Tiešas farmakokinētiskās salīdzinājuma starp intranazālo un subkutāno ievadīšanu kontrolētos pētījumos pieejamajā literatūrā ir maz. Tomēr uzvedības un farmakodinamikas pētījumi, kas mēra faktiskos efektus, nevis līmeni asinīs, sniedz netiešu informāciju. Salīdzinošie pētījumi par intraperitoneālu injekciju un intranazālo ievadīšanu parādīja, ka intranazālā pieeja bija efektīvāka, uzlabojot mācīšanos atmiņas uzdevumos, savukārt intraperitoneāla injekcija bija nepieciešama, lai izraisītu pretsāpju efektus, ko intranazālā ievadīšana nesasniedza [11].

Ceļš, kādā zāles tiek ievadītas, izraisītās atšķirīgās sekas liecina, ka abas metodes nodrošina atšķirīgus sadalījuma paraugus organismā. Nacionālā (deguna) ievadīšana veicina augstu koncentrāciju smadzenēs, savukārt injekcija nodrošina plašāku sistēmisku izplatīšanos, sasniedzot arī perifēros audus un receptorus ārpus smadzenēm [11]. Semax labākās kognitīvās sekas pēc nacionālās ievadīšanas, salīdzinot ar injekciju, sakrīt ar datiem par ātru smadzeņu caurlaidību, apstiprinot nosakāmus līmeņus smadzenēs jau 2 minūtes pēc nacionālās ievadīšanas [1].

Jaunkundzes, kad lieto iekšķīgi (norijot) Semax, nekādi publicētie farmakokinētiskie pētījumi nav izpētījuši tā uzsūkšanos no gremošanas trakta. Tā kā fermenti parasti ātri sadala peptīdus gremošanas sulās kuņģī un zarnās pirms to uzsūkšanās, Semax nesašķelto molekulu biopieejamība iekšķīgi lietojot, visticamāk, ir niecīga bez speciālām, aizsargātām piegādes sistēmām. PGP C-terminālais fragments, iespējams, spētu izdzīvot gremošanu, ņemot vērā šīs peptīdu klases zināmo stabilitāti, taču tas nav tieši apstiprināts publicētos pētījumos [12].

Cik ilgi turpinās Semax ietekme?

Semax ietekmes ilgums ievērojami atšķiras atkarībā no mērītā efekta. Tas svārstās no dažām stundām akūtu neirotransmitera aktivitātes izmaiņu gadījumā līdz vairākām dienām vai pat nedēļām neirotrofā signālu un gēnu ekspresijas izmaiņu mediēto efektu gadījumā.

Attiecībā uz neirotransmiteru iedarbību 5-HIAA — serotonīna sadalīšanās produkta, kas atspoguļo serotonīna sistēmas aktivitāti — līmenis palika paaugstināts līdz aptuveni 180% no sākotnējās vērtības 1–4 stundas pēc vienreizējas Semax injekcijas žurkām [13]. Tas liecina par ilgstošu neiroķīmisko efektu, kas saglabājas vairākas stundas pēc vienreizējas devas.

Runājot par neirotrofiem – īpaši BDNF un NGF, kas ir olbaltumvielas, kas veicina smadzeņu šūnu augšanu un izdzīvošanu – aina ir dinamiskāka. Izmaiņas BDNF gēna aktivitātē parādījās jau 20 minūtes pēc intranazālās ievadīšanas žurkām, sasniedza nozīmīgus līmeņus 90 minūšu laikā un aptuveni 8 stundas pēc ievadīšanas hipokampā atgriezās pie sākotnējām vērtībām. Pieres daivas smadzenēs tika novērota nedaudz atšķirīga laika dinamika [2].

Tomēr BDNF ietekme nebeidzas, kad BDNF līmenis atgriežas sākuma stāvoklī. BDNF darbojas, aktivizējot savu receptoru – TrkB –, kas pēc tam ieslēdz signālu pārvades procesu kaskādi šūnas iekšienē. Šie turpmākie signālu pārvades procesi ilgst daudz ilgāk nekā pats paaugstinātā BDNF līmeņa periods.

Pacientiem pēc išēmiska insulta, kas ārstēti ar Semax, asins plazmas BDNF līmenis visā pētījuma novērošanas periodā saglabājās paaugstināts, kas liecina, ka atkārtota dozēšana nodrošina ilgstošu neirotrofisku paaugstināšanos, nevis īslaicīgu maksimumu sēriju [14]. Iepriekšējā Krievijas klīniskā literatūra arī ziņoja, ka Semax ietekme uz cilvēku kognitīvajām funkcijām un izturību pret hipoksiju saglabājās 20–24 stundas pēc vienas intranazālas devas 0,015–0,050 mg/kg [15]. Šis darbības laiks ievērojami pārsniedz to, ko varētu sagaidīt, pamatojoties uz nenomainītas molekulas farmakokinētiku asinīs, un tas atspoguļo neirotrofiskus un gēnu mehānismus, kas pārdzīvo tiešu peptīdu receptoru mijiedarbību.

Vai Semax uzkrājas organismā pie regulāras lietošanas?

Nevienā publicētā pētījumā nav tieši pētīts, vai Semax uzkrājas audos vai vai tā receptori kļūst desensibilizēti – tas ir, kļūst mazāk reaktīvi laika gaitā – lietojot to regulāri. Tomēr, pamatojoties uz pieejamiem pierādījumiem, Semax, šķiet, nerada progresīvu uzkrāšanos, kas novērota daudzām mazmolekulārām zālēm, kuras lēni izdalās.

Kā peptīds, Semax strauji noārdās bioloģiskos šķidrumos, pateicoties enzīmu darbībai. Šis degradācijas profils farmakokinētiski padara maz ticamu tā ievērojamu uzkrāšanos audos, regulāri lietojot. Pētījumos ar žurkām, kurām 10–14 dienas tika ilgstoši lietots medikaments, tika novērota noturīga un progresējoša uzvedības ietekme – tostarp samazinātas bailes un pret antidepresantiem līdzīga iedarbība – bez jebkādām tolerances pazīmēm vai samazinātas reakcijas laika gaitā. Autori šos noturīgos efektus saistīja ar serotoniņa sistēmas pakāpenisku aktivēšanos un BDNF noturīgu pieaugumu [16].

Klīniskajos pētījumos par insultu Semax atkārtota lietošana divu desmit dienu ārstēšanas kursu laikā saglabāja paaugstinātu BDNF līmeni plazmā visā novērošanas periodā, kas liecina par noturīgu farmakoloģisku iedarbību, nevis par receptoru desensibilizāciju vai trofisku izsīkumu [14].

Tika pētīta arī uz fosfolipīdu nanodaļiņām balstīta Semax formulācija – piegādes sistēma, kas peptīdu ieskauj ar mazām tauku molekulām, aizsargājot to no sadalīšanās – kā stratēģija, lai vēl vairāk paildzinātu izturību pret enzīmatisko noārdīšanos [17]. Šī pieeja teorētiski varētu mainīt farmakokinētisko profilu, palēninot sadalīšanos un ilgāku laiku saglabājot aktīvo Semax audos. Tomēr nekādi klīniskie farmakokinētiskie dati par šo formulāciju vēl nav publicēti.

Kopumā, lai arī formālu pētījumu par kumulāciju trūkums ir atzīts ierobežojums, pieejamie funkcionālie dati neliecina par progresīvu kumulāciju vai panesības attīstību, lietojot regulāri īsu laika periodu.

Semax farmakokinētisko pētījumu galvenie ierobežojumi

Interpretējot pieejamos Semax farmakokinētiskos datus, jāpatur prātā vairāki būtiski ierobežojumi.

Pirmkārt, gandrīz visi tiešie farmakokinētiskie mērījumi – tostarp smadzeņu penetrācijas ātrums, novērtētie eliminācijas pusperiodi un metabolītu identificēšana – ir iegūti no pētījumiem ar žurkām, izmantojot radioaktīvi iezīmētus peptīdus. Šo rezultātu tieša pārnešana uz cilvēku farmakokinētiku ir saistīta ar ievērojamu nenoteiktību, jo cilvēki un žurkas var apstrādāt savienojumus atšķirīgi.

Otrkārt, nekādi publicētie farmakokinētisko pētījumu par cilvēkiem neizmērīja Semax koncentrāciju asinīs laika gaitā kontrolētos apstākļos. Tas nozīmē, ka precīzas cilvēka eliminācijas pusperioda, biopieejamības procentuālā daudzuma un izplatības tilpuma – mēra, cik plaši viela izplatās organismā audos – vērtības paliek nezināmas.

Trešā, tā kā Semax sadalīšanās produkti – HFPGP un PGP – saglabā savu bioloģisko aktivitāti, parastie farmakokinētiskie aprēķini, kas balstīti tikai uz mātes molekulas koncentrāciju, ievērojami nepietiekami novērtē faktisko bioloģisko darbības laiku. Tikai Semax mērīšana asinīs sniedz nepilnīgu priekšstatu par faktisko farmakoloģisko efektu ilgumu.

Ceturkārt, uz devas izvēles ceļa atkarīgas Semaxu ietekmes atšķirības liecina, ka tā farmakokinētiskā uzvedība būtiski atšķiras starp intranazālu, intraperitoneālu un subkutānu lietošanu. Šīs atšķirības vēl nav pilnībā aprakstītas publicētajā literatūrā.

Nākotnes pētījumi, izmantojot modernas analītiskās metodes – piemēram, LC-MS/MS, ļoti jūtīgu specifisku molekulu mērīšanas metodi bioloģiskajos šķidrumos – veikti cilvēkiem ar dažādiem ievadīšanas veidiem, ievērojami paplašinātu Semax farmakokinētikas zinātnisko izpratni.

Atruna

Šis raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un informatīviem zinātniskiem nolūkiem, un to nedrīkst interpretēt kā medicīnisku padomu, diagnozi, terapeitisku ieteikumu vai apgalvojumu par Semax efektivitāti jebkuras slimības ārstēšanā. Semax lielākajā daļā valstu, tostarp Amerikas Savienotajās Valstīs un lielākajā daļā Eiropas valstu, joprojām ir pētāms savienojums, un to nav apstiprinājusi Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) vai Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) jebkuras medicīniskas slimības ārstēšanai. Tas ir apstiprināts un klīniski lietots Krievijā un dažās Austrumeiropas valstīs. Lielākā daļa šajā rakstā sniegto pierādījumu ir iegūti no preklīniskiem dzīvnieku pētījumiem un neliela skaita klīnisko pētījumu ar cilvēkiem. Ir nepieciešami papildu, labi izstrādāti klīniskie pētījumi, lai precīzāk noteiktu Semax drošumu, efektivitāti, darbības mehānismus un ilgtermiņa ietekmi uz cilvēkiem. Jebkura persona, kas apsver jebkādu pētāmu peptīdu lietošanu, jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Ševčenko, K. V., Nagaevs, I. Yu., Alfejeva, L. Yu., Andrejeva, L. A., Kamienskis, A. A., Levitskaia, N. G., Ševčenko, V. P., Grivennikovs, I. A., & Miasoedovs, N. F. (2006). Semax iekļūšanas uz smadzenēm un žurku asinīm kinētika pēc intranazālās ievadīšanas. Bioorganiskā ķīmija, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Šadrina, M., Kolomina, T., Agapova, T., Agniullins, J., Šrams, S., Slominskis, P., Lymborska, S., & Mjasojedovs, N. (2010). NGF un BDNF gēnu ekspresijas pagaidu dinamikas salīdzinājums žurku hipokampā, frontālajā garozā un tīklenē Semax darbības ietekmē. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Ļebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolovs, O. Yu., Kuprijaņevs, D. A., Rumšinska, A. D., Kost, N. V., & Mjasojedovs, N. F. (2018). Semaksa ietekme uz smadzeņu noklusējuma tīklu. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālā biļetens, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotovs, O. V., Zolotarevs, Ju. A., Dorohova, E. M., Andreeva, L. A., Alfējeva, L. Ju., Grivennikovs, I. A., & Miasoedovs, N. F. (2004). Semaxes, ACTH 4-10 heptapeptīda, saistīšanās ar žurkas priekšsmadzeņu bazālajiem kodoliem un tā biodegradācija. Bioorganiskā Ķīmija, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potamans, V. N., Alfējeva, L. J., Kamentskis, A. A., Ļevicka, N. G. u. un Nezavibatko, V. N. (1991). Žurku asins enzīmu ACTH(4-10) un tā sintētiskā analogā semaksa N-galīgās degradācijas pētījumi. Biokīmiskās un biofizikālās pētniecības komunikācijas, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarevs, Ju. A., Dadajans, A. K., Dolotovs, O. V., Koziks, V. S., Kosta, N. V., Sokolovs, O. Ju., Dorohova, E. M., Mešavkins, V. K., Inozemcevas, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Ju., Pavlovas, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskis, B. V., Grivennikovs, I. A., Zozulja, A. A., & Miasoedovs, N. F. (2006). Vienmērīgi ar tritiju marķēti peptīdi un to in vivo un in vitro biodegradācija. Bioorganiskā ķīmija, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Ševčenko, K. V., V’junova, T. V., Nagaevs, I. Ju., Andreeva, L. A., & Mjasoedovs, N. F. (2013). Vienkāršo gliprolīnu proteolīze ar leicīna aminopeptidāzi un enzīmiem no deguna gļotām, smadzeņu membrānām un žurku asinīm. Bioorganiskā ķīmija, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Ševčenko, K. V., Vjunova, T. V., Nagaevs, I. Ju., Andrejeva, L. A., Alfejeva, L. Ju., un Miasoedovs, N. F. (2011). Semaksa analogu proteolīze ar dažādām N-terminālajām aminoskābēm, izmantojot aminopeptidāzes. Bioorganiskā Ķīmija, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Semax, sintētiskā ACTH(4-10) analogā, N-terminālās acetilēšanas ietekme uz vara(II) un cinka(II) koordināciju un bioloģiskajām īpašībām. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vjunova, T. V., Andreeva, L. A., Ševčenko, K. V., & Mjasojedovs, N. F. (2017). Sintaktors un sintētisko un dabisko kortikotropīnu individuālā aktivitāte. Žurnāls Molekulārā atpazīšana, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Mančenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Semax nootropiskā un pretsāpju iedarbība, lietojot dažādos uzņemšanas veidos. Rossiyskij fiziologiskij žurnal imeni I.M. Sečenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ašmarins, I. P., Samonina, G. E., Ljapina, L. A., Kamenskis, A. A., Levitska, N. G., Grivenņikovs, I. A., Dolotovs, O. V., Andrejeva, L. A., & Mjasoedovs, N. F. (2005). Dabiskie un hibrīdie („himēriskie”) stabili regulējošie gliprolīna peptīdi. Patofizioloģija, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F. & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, ACTH(4-10) analogs, kas piemīt nootropiskas īpašības, žurkās aktivizē dopaminerģisko un serotonīnerģisko smadzeņu sistēmas. Neiroķīmiskie pētījumi, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Sémaks efektivitāte išēmiska insulta dažādu stadiju pacientu ārstēšanā. Žurnāls "Nestervu slimību un psihiatrijas žurnāls", veltīts S.S. Korsakovam, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ašmarins, I. P., Nezavibat'ko, V. N., Miasoedovs, N. F., Kamenskis, A. A., Grivennikovs, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplans, A. Ia., Košeleva, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropais adrenokortikotropīna analogs 4-10-Semaks (15 gadu pieredze tā izstrādē un pētījumos). Žurnāls augstākās nervu darbības. I. P. Pavlova vārdā, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskii, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Semaksa hroniskas lietošanas ietekme uz izpētes aktivitāti un emocionālo reakciju baltām žurkām. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова, 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Ševčenko, K. V., Hrapko, A. P., Švets, V. I., & Mjasojedovs, N. F. (2009). Fosfolipīdu nanodaļiņu izmantošana Semax noturības palielināšanai dažādos proteolītiskos bioloģiskos medijos. Doklady Bioloģiskās Zinātnes, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076