O que é a farmacocinética do Semax?: meia-vida, biodisponibilidade e duração da ação

A farmacocinética é a área da ciência que estuda o que acontece a uma substância no organismo – como é absorvida, para onde vai, como se degrada e durante quanto tempo permanece ativa. No caso do Semax, este quadro é mais complexo do que uma simples medição do tempo de ação no sangue.

O Semax é um heptapéptido sintético – uma cadeia de sete aminoácidos produzida artificialmente. A sua estrutura foi deliberadamente concebida para ser mais resistente à degradação do que o fragmento natural da hormona em que se baseou. No final da molécula, foi adicionada uma curta cauda de três aminoácidos, denominada Pro-Gly-Pro, precisamente com o objetivo de prolongar o tempo de atividade biológica do peptídeo no organismo.

Para compreender plenamente o comportamento do Semax ao longo do tempo, os investigadores analisaram o seu modo de absorção, a velocidade de chegada ao cérebro, os mecanismos de degradação, a atividade dos produtos metabólicos e a duração real dos efeitos. Cada um destes elementos contribui para um perfil farmacocinético significativamente mais complexo do que aquele que um único valor, como o período de meia-vida, poderia sugerir.

É importante referir que quase todos os dados farmacocinéticos disponíveis provêm de estudos em animais – principalmente em ratos – que utilizaram versões do péptido marcadas com isótopos radioativos para acompanhar o seu percurso no organismo. As medições farmacocinéticas diretas em seres humanos são muito limitadas.

Como é que o Semax é absorvido e com que rapidez chega ao cérebro?

O Semax chega ao cérebro com extrema rapidez após a administração intranasal. Em estudos realizados em ratos com uma versão do peptídeo marcada radioativamente, a administração intranasal numa dose de 50 microgramas por quilograma de peso corporal permitiu detetar o Semax no tecido cerebral já após 2 minutos [1]. Cerca de 80% da substância que chegou ao cérebro neste período inicial consistia em Semax intacto e original, e não nos seus fragmentos metabólicos [1]. Isto confirma que a própria molécula-mãe — e não apenas os seus produtos de degradação — chega ao cérebro rapidamente e em quantidades significativas.

Esta rápida chegada ao cérebro é possível graças ao facto de o nariz proporcionar uma via direta para o cérebro através da via olfativa – a rede nervosa responsável pelo sentido do olfato. Esta via contorna completamente a circulação sanguínea e a barreira hematoencefálica, permitindo que os péptidos administrados por via nasal cheguem ao tecido cerebral de forma significativamente mais eficaz do que por outras vias de administração.

A rapidez dos efeitos biológicos do Semax corresponde a essa penetração instantânea no cérebro. Foram detetadas alterações na atividade dos genes neurotroficos — genes responsáveis pela produção de proteínas que promovem o crescimento e a sobrevivência das células cerebrais — no hipocampo e no córtex frontal de ratos, apenas 20 minutos após uma dose única administrada por via nasal [2]. Em voluntários saudáveis, estudos de imagiologia cerebral através da ressonância magnética funcional em repouso — uma técnica que mede a atividade cerebral através de alterações no fluxo sanguíneo — revelaram alterações mensuráveis na atividade das redes cerebrais já 5 e 20 minutos após a administração intranasal de Semax [3]. Isto constitui uma prova direta, proveniente de estudos em seres humanos, de que o Semax atua no sistema nervoso central poucos minutos após a administração intranasal.

Qual é o período de meia-vida do Semax?

O período de meia-vida do Semax, enquanto molécula intacta nos fluidos biológicos, é relativamente curto — tal como acontece com a maioria dos peptídeos —, mas o tempo total de atividade biológica ultrapassa significativamente esse valor. A meia-vida é o tempo após o qual metade da substância se degrada ou é eliminada do organismo.

Em estudos laboratoriais que analisaram a degradação do Semax na presença de material de membranas celulares do cérebro de ratos, a molécula intacta apresentou um período de meia-vida superior a uma hora [4]. Este valor é claramente superior ao observado em muitos peptídeos sinápticos naturais do cérebro, que podem ser degradados em segundos ou minutos.

No sangue e no soro de ratos, os investigadores identificaram as enzimas responsáveis pela degradação do Semax. As principais são as aminopeptidases — particularmente sensíveis a um composto chamado bestatina — e uma enzima chamada conversora da angiotensina (ECA). Estas enzimas são responsáveis pela maior parte da atividade de degradação do Semax no sangue [5]. O processo tem início na extremidade N-terminal da molécula — o início da cadeia de aminoácidos —, onde os dois primeiros aminoácidos, a metionina e o glutaminato, são os primeiros a serem eliminados, formando fragmentos intermédios que, por si só, permanecem biologicamente ativos [5].

É importante salientar claramente um facto fundamental: nenhum estudo farmacocinético publicado em seres humanos determinou o valor exato do período de meia-vida do Semax no plasma humano. Os valores apresentados em fontes não especializadas na Internet não provêm de estudos científicos revistos por pares e devem ser encarados com cautela. O que a literatura científica publicada confirma é o facto de que a molécula intacta se degrada relativamente depressa nos fluidos biológicos, os seus principais produtos de degradação mantêm a sua própria atividade biológica, e que a duração total da ação farmacológica do Semax é significativamente mais longa do que a eliminação da molécula-mãe por si só poderia sugerir.

Como é que o Semax é metabolizado?

O Semax é metabolizado — decomposto — principalmente através de um processo gradual, no qual as enzimas vão retirando, uma a uma, as aminoácidos a partir da extremidade N-terminal da cadeia. É importante referir que esta degradação não significa simplesmente a desativação do Semax. Em vez disso, forma-se uma série de fragmentos mais pequenos, cada um dos quais mantém a sua própria atividade biológica.

A via metabólica principal decorre da seguinte forma: as enzimas denominadas dipeptidilaminopeptidases e aminopeptidases separam, em primeiro lugar, dois aminoácidos N-terminais — a metionina e o glutaminato — da molécula de Semax. Desta forma, forma-se o fragmento HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), composto por cinco aminoácidos, que constitui o principal produto intermédio da degradação. O HFPGP é, em seguida, decomposto para formar o fragmento de três aminoácidos PGP (Pro-Gly-Pro), que constitui o principal produto final do metabolismo [4], [6].

Estudos realizados com Semax marcado radioativamente confirmaram que o HFPGP e o PGP são os principais produtos de degradação. O padrão de formação dos metabolitos diferia ligeiramente entre as células gliais — células de suporte do cérebro — e os neurónios, o que sugere que os diferentes tipos de células metabolizam o Semax de forma ligeiramente diferente [6].

Estudos comparativos da distribuição no tecido nasal, nas frações de microssomas cerebrais e no sangue de ratos demonstraram que o fragmento C-terminal da PGP — a cauda da molécula — é significativamente mais resistente à degradação enzimática do que o fragmento N-terminal proveniente da ACTH. Isto significa que os ataques enzimáticos ocorrem principalmente na parte anterior da molécula, enquanto a sua parte posterior permanece relativamente estável [7].

Os investigadores também analisaram versões modificadas do Semax, para compreender o que o torna suscetível à degradação metabólica. A substituição da metionina N-terminal por alanina, glicina ou treonina resultou em análogos do Semax mais resistentes à ação enzimática do que o original [8]. Além disso, uma versão do Semax com uma modificação química denominada acetilação na extremidade N-terminal — conhecida como Ac-Semax — apresentou um padrão de degradação alterado e outras propriedades biológicas, embora não tenha melhorado a proteção das células contra a toxicidade induzida pelo cobre [9].

O conceito de sinactona é essencial para compreender por que razão o metabolismo do Semax tem importância farmacológica. A cascata metabólica do Semax ao HFPGP e ao PGP não implica uma simples desativação – gera uma sequência de moléculas biologicamente ativas. Cada uma delas interage com locais de ligação sobrepostos, mas distintos, na superfície das células nervosas [10]. De entre todos os fragmentos de degradação estudados, o HFPGP — o primeiro e principal produto de degradação — demonstrou a maior capacidade de competir pelos mesmos locais de ligação que a molécula original de Semax [10]. Isto significa que, quando o Semax é eliminado do organismo, o seu primeiro produto de degradação assume eficazmente a sua ação, prolongando o tempo total de ação farmacológica.

Qual é a biodisponibilidade do Semax nas diferentes vias de administração?

A biodisponibilidade determina a quantidade da substância administrada que chega efetivamente ao seu destino na forma ativa. No caso do Semax, a via de administração é de grande importância – não só para a quantidade que chega ao cérebro, mas também para os efeitos que são provocados.

A via intranasal – administração pelo nariz – é tanto a via clinicamente padrão como a mais eficaz, do ponto de vista farmacocinético, para administrar o Semax ao cérebro. Conforme descrito acima, esta via administra o Semax diretamente ao cérebro através das vias olfativas, contornando completamente a circulação sanguínea.

As comparações farmacocinéticas diretas entre a administração intranasal e a subcutânea em estudos controlados são limitadas na literatura disponível. No entanto, estudos comportamentais e farmacodinâmicos — que medem os efeitos reais, e não as concentrações no sangue — fornecem informações indiretas. Estudos que compararam a injeção intraperitoneal com a administração intranasal demonstraram que a via intranasal era mais eficaz na melhoria da aprendizagem em tarefas de memória, enquanto a injeção intraperitoneal era necessária para induzir efeitos analgésicos que a administração intranasal não conseguia alcançar [11].

Esta diferença nos efeitos, que depende da via de administração, sugere que ambas as métodos resultam em padrões de distribuição diferentes no organismo. A administração intranasal favorece concentrações elevadas no cérebro, enquanto a injeção proporciona uma distribuição sistémica mais ampla, atingindo também os tecidos periféricos e os recetores fora do cérebro [11]. Os melhores efeitos cognitivos do Semax por via intranasal, em comparação com a injeção, estão em consonância com os dados relativos à rápida penetração no cérebro, que confirmam a presença de níveis detetáveis no cérebro já 2 minutos após a administração intranasal [1].

No caso da administração oral – ingestão de Semax –, nenhum estudo farmacocinético publicado analisou a sua absorção pelo trato gastrointestinal. Tendo em conta que os peptídeos são, em geral, rapidamente degradados pelas enzimas digestivas no estômago e nos intestinos antes de terem tempo de ser absorvidos, a biodisponibilidade da molécula intacta de Semax após administração oral é provavelmente insignificante sem sistemas especializados de administração protegida. O fragmento C-terminal da PGP pode apresentar alguma capacidade de resistir à digestão, devido à conhecida estabilidade desta classe de peptídeos; no entanto, tal não foi diretamente confirmado em estudos publicados [12].

Durante quanto tempo se mantêm os efeitos do Semax?

A duração dos efeitos do Semax varia significativamente consoante o efeito medido. Oscila entre algumas horas, no caso de alterações agudas na atividade dos neurotransmissores, e alguns dias, ou mesmo semanas, no caso de efeitos mediados pela sinalização das neurotrofinas e pelas alterações na expressão génica.

No que diz respeito aos efeitos neurotransmissores, os níveis extracelulares de 5-HIAA – um produto da degradação da serotonina que reflete a atividade do sistema serotoninérgico – permaneceram elevados até cerca de 180% do valor basal durante 1 a 4 horas após uma injeção única de Semax em ratos [13]. Isto indica um efeito neuroquímico duradouro que se mantém durante várias horas após uma dose única.

No caso dos efeitos neurotroficos — relacionados com o BDNF e o NGF, proteínas que promovem o crescimento e a sobrevivência das células cerebrais —, o quadro é mais dinâmico. As alterações na atividade do gene do BDNF surgiram já 20 minutos após a administração intranasal em ratos, atingiram níveis significativos após 90 minutos e regressaram a valores próximos dos iniciais cerca de 8 horas após a administração no hipocampo. O córtex frontal apresentou um padrão temporal ligeiramente diferente [2].

No entanto, os efeitos do BDNF não terminam quando os níveis de BDNF regressam aos valores iniciais. O BDNF atua através da ativação do seu recetor — o TrkB — que, por sua vez, desencadeia uma cascata de processos de sinalização no interior da célula. Estes processos de transmissão de sinal continuam durante um período significativamente mais longo do que o próprio período de níveis elevados de BDNF.

Nos doentes que sofreram um AVC isquémico e foram tratados com Semax, os níveis plasmáticos de BDNF mantiveram-se elevados durante todo o período de observação do estudo, o que sugere que a administração repetida proporciona um aumento sustentado dos níveis de neurotrofinas, em vez de uma série de picos de curta duração [14]. A literatura clínica russa anterior também referia que os efeitos do Semax nas funções cognitivas e na resistência a condições de baixa concentração de oxigénio em seres humanos se mantinham durante 20 a 24 horas após uma dose única por via nasal na quantidade de 0,0,015–0,050 mg/kg [15]. Este tempo de ação excede significativamente o que seria de esperar com base na farmacocinética de uma molécula intacta no sangue e reflete os mecanismos neurotroficos e genéticos que sobrevivem às interações receptorais diretas do péptido.

O Semax acumula-se no organismo quando utilizado regularmente?

Nenhum estudo publicado investigou diretamente se o Semax se acumula nos tecidos ou se os seus recetores sofrem dessensibilização — ou seja, se se tornam menos reativos com o tempo — com a utilização regular. Com base nas evidências disponíveis, o Semax não parece, no entanto, causar a acumulação progressiva observada em muitos fármacos de baixa molecularização, que são eliminados lentamente.

Enquanto péptido, o Semax sofre uma rápida degradação enzimática nos fluidos biológicos. Este perfil de degradação torna farmacocinéticamente pouco provável a sua acumulação significativa nos tecidos, quando utilizado regularmente. Em estudos de administração crónica em ratos, durante 10 a 14 dias, observaram-se efeitos comportamentais duradouros e progressivos — incluindo a redução da ansiedade e um efeito semelhante ao dos antidepressivos — sem quaisquer sinais de tolerância ou de diminuição da resposta ao longo do tempo. Os autores atribuíram estes efeitos persistentes à ativação progressiva do sistema serotoninérgico e ao aumento duradouro do BDNF [16].

Em estudos clínicos sobre o AVC, a administração repetida de Semax ao longo de dois ciclos de tratamento de dez dias manteve níveis elevados de BDNF no plasma durante todo o período de observação, o que está em consonância com um efeito farmacológico duradouro, e não com a dessensibilização dos recetores ou com o esgotamento trófico [14].

Foi também estudada uma formulação do Semax baseada em nanopartículas fosfolipídicas — um sistema de administração que envolve o péptido em pequenas partículas lipídicas, protegendo-o da degradação — como estratégia para prolongar ainda mais a resistência à degradação enzimática [17]. Esta abordagem poderia, teoricamente, alterar o perfil farmacocinético, retardando a degradação e mantendo o Semax ativo nos tecidos durante mais tempo. No entanto, até ao momento, ainda não foram publicados quaisquer dados farmacocinéticos clínicos relativos a esta formulação.

De um modo geral, embora a ausência de estudos formais sobre a acumulação seja uma limitação reconhecida, os dados funcionais disponíveis não sugerem uma acumulação progressiva nem o desenvolvimento de tolerância com a administração regular a curto prazo.

Limitações fundamentais dos estudos farmacocinéticos do Semax

Ao interpretar os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o Semax, é necessário ter em conta algumas limitações importantes.

Em primeiro lugar, praticamente todas as medições farmacocinéticas diretas — incluindo a velocidade de penetração no cérebro, as meias-vidas estimadas e a identificação de metabolitos — provêm de estudos em ratos que utilizam peptídeos marcados radioativamente. A transposição direta destes resultados para a farmacocinética humana está sujeita a uma incerteza significativa, uma vez que os seres humanos e os ratos podem metabolizar os compostos de forma diferente.

Em segundo lugar, nenhum estudo farmacocinético publicado em seres humanos mediu as concentrações de Semax no sangue ao longo do tempo em condições controladas. Isto significa que os valores exatos da meia-vida em seres humanos, a percentagem de biodisponibilidade e o volume de distribuição — uma medida da amplitude com que a substância se espalha pelos tecidos do organismo — permanecem desconhecidos.

Em terceiro lugar, uma vez que os produtos da degradação do Semax – o HFPGP e o PGP – mantêm a sua própria atividade biológica, as avaliações farmacocinéticas convencionais, baseadas exclusivamente nas concentrações da molécula-mãe, subestimam significativamente a duração biológica real do efeito. A medição exclusiva do Semax no sangue fornece uma imagem incompleta da duração real dos efeitos farmacológicos.

Em quarto lugar, as diferenças nos efeitos do Semax, dependentes da via de administração, sugerem que o seu comportamento farmacocinético difere significativamente entre a administração intranasal, intraperitoneal e subcutânea. Estas diferenças ainda não foram totalmente caracterizadas na literatura publicada.

Futuros estudos que utilizem técnicas analíticas modernas – tais como a LC-MS/MS, um método altamente sensível para a medição de moléculas específicas em fluidos biológicos — realizados em seres humanos com diferentes vias de administração, alargariam significativamente a compreensão científica da farmacocinética do Semax.

Aviso legal

O presente artigo tem exclusivamente fins educativos e informativos-científicos e não deve ser interpretado como aconselhamento médico, diagnóstico, recomendação terapêutica nem afirmação relativa à eficácia do Semax no tratamento de qualquer doença. O Semax continua a ser um composto em fase de investigação na maioria dos países, incluindo os Estados Unidos e a maioria dos países europeus, e não está aprovado pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento de qualquer doença. Está aprovado e é utilizado clinicamente na Rússia e em alguns países da Europa Oriental. A maior parte das evidências apresentadas neste artigo provém de estudos pré-clínicos em animais e de um número limitado de ensaios clínicos em seres humanos. São necessários ensaios clínicos adicionais e bem concebidos para determinar com maior precisão a segurança, a eficácia, os mecanismos de ação e os efeitos a longo prazo do Semax em seres humanos. Qualquer pessoa que esteja a considerar a utilização de quaisquer peptídeos experimentais deve consultar um profissional de saúde qualificado.

Referências

1. Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Cinética da penetração do Semax no cérebro e no sangue de ratos após a sua administração intranasal. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
2. Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Comparação da dinâmica temporal da expressão dos genes NGF e BDNF no hipocampo, no córtex frontal e na retina de ratos sob a ação do Semax. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
3. Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Efeitos do Semax na rede do modo por defeito do cérebro. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
4. Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). A ligação do Semax, o heptapéptido ACTH 4-10, às membranas plasmáticas dos núcleos basais do prosencéfalo do rato e a sua biodegradação. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
5. Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). Degradação do N-terminal do ACTH(4-10) e do seu análogo sintético, o semax, pelas enzimas do sangue de ratos. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
6. Zolotarev, Yu. A., Dadaian, A. K., Dolotov, O. V., Kozik, V. S., Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Dorokhova, E. M., Meshavkin, V. K., Inozemtseva, L. S., Gabaeva, M. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Pavlov, T. S., Badmaeva, K. E., Badmaeva, S. E., Bakaeva, Z. V., Kopylova, G. N., Samonina, G. E., Vas’kovskiĭ, B. V., Grivennikov, I. A., Zozulia, A. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Peptídeos uniformemente marcados com trítio e a sua biodegradação in vivo e in vitro. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(2), 183–191. PMID: 16637290 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637290/
7. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Proteólise de glicoprolinas simples pela leucina-aminopeptidase e por enzimas provenientes do muco nasal, das membranas cerebrais e do sangue de ratos. Bioorganicheskaya Khimiya, 39(3), 320–325. https://doi.org/10.1134/s1068162013030151
8. Shevchenko, K. V., V’iunova, T. V., Nagaev, I. Yu., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., & Miasoedov, N. F. (2011). Proteólise de análogos do semax com diferentes aminoácidos N-terminais por aminopeptidases. Bioorganicheskaya Khimiya, 37(4), 475–482. https://doi.org/10.1134/s1068162011040133
9. Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V. G., & Attanasio, F. (2016). Influência da acetilação do extremo N-terminal do Semax, um análogo sintético do ACTH(4-10), na coordenação do cobre(II) e do zinco(II) e nas propriedades biológicas. Journal of Inorganic Biochemistry, 164, 59–69. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013
10. Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Sinactona e atividade individual das corticotropinas sintéticas e naturais. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
11. Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Efeitos nootrópicos e analgésicos do Semax após diferentes vias de administração. Revista Russa de Fisiologia em Memória de I.M. Sechenov, n.º 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
12. Ashmarin, I. P., Samonina, G. E., Lyapina, L. A., Kamenskii, A. A., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2005). Peptídeos reguladores estáveis de glicprolina, naturais e híbridos („quiméricos”). Fisiopatologia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
13. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). O Semax, um análogo do ACTH(4-10) com propriedades nootrópicas, ativa os sistemas dopaminérgicos e serotoninérgicos do cérebro em roedores. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
14. Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). A eficácia do Semax no tratamento de doentes em diferentes fases do AVC isquémico. Revista de Neurologia e Psiquiatria em memória de S.S. Korsakov, n.º 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
15. Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Um análogo nootrópico da adrenocorticotrofina, o 4-10-semax (15 anos de experiência na sua conceção e estudo). Revista de Atividade Nervosa Superior em Memória de I. P. Pavlov, n.º 47(2), 420–430. PMID: 9173745
16. Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Efeitos da administração crónica de Semax na atividade exploratória e na reação emocional em ratos brancos. Revista Russa de Fisiologia em Memória de I.M. Sechenov, n.º 93(6), 661–669. PMID: 17850024
17. Shevchenko, K. V., Khrapko, A. P., Schwets, V. I., & Myasoyedov, N. F. (2009). A utilização de nanopartículas de fosfolípidos para aumentar a resistência ao Semax em vários meios biológicos proteolíticos. Doklady Biological Sciences, 429, 505–507. https://doi.org/10.1134/s0012496609060076