Semax un neiromediatori: dopamīns, serotonīns un citi

Semax ippa ietekmē uz dopamīnu, noradrenalīnu un seratonīnu.

Semax iedarbojas uz vairākām neirotransmiteru sistēmām vienlaicīgi. Dokumentētie efekti ietver ietekmi uz serotonīnu, dopamīnu, GABA, glicīnu, acetilholīnu un norepinefrīnu, padarot to par vienu no plašāk iedarbojošajiem sintētiskajiem peptīdiem, kas pētīts mūsdienu neirozinātnē. Neirotransmitteri ir ķīmiskas vielas, ar kuru palīdzību nervu šūnas sazinās savā starpā. Katram no tiem ir sava funkcija – tas regulē garastāvokli, atmiņu, kustību, reakciju uz stresu un smadzeņu vispārējo darbību.

Semax izceļas ar savu darbības veidu. Tas nedarbina un nebloķē tieši vienu konkrētu receptoru, kā lielākā daļa parasto medikamentu. Tas darbojas kā neiromodulators – precīzi regulē esošo neirotransmitera sistēmu jutīgumu, neappludinot tās ar mākslīgiem signāliem. To var salīdzināt ar gaismas intensitātes regulatoru (dimmeri) parastās ieslēgšanas/izslēgšanas pogas vietā.

Tieši šī precīzās pielāgošanas spēja tiek uzskatīta par pamatu gan Semax labvēlīgajam drošības profilam, gan tā plašajai neiroprotektīvajai un kognitīvajai darbībai. Pieejamie zinātniskie pierādījumi galvenokārt nāk no pētījumiem ar dzīvniekiem, ar ierobežotiem, bet daudzsološiem klīnisko datu apjomiem no cilvēku pētījumiem. Atsevišķu neiromediatoru sistēmu loma Semax kopējā darbības profilā joprojām ir aktīvs izpētes virziens.

Vai Semax ietekmē dopamīnu?

Semax ietekmē dopamīna sistēmu, tomēr tā darbība ir netieša un modulējoša – nevis tieša vai pastāvīga. Dopamīns ir neiromeditators, kas cieši saistīts ar motivāciju, atalgojumu, kustībām un smadzeņu reakciju uz patīkamiem iespaidiem.

Normālos atpūtas apstākļos Semax, lietots atsevišķi, būtiski nemaina dopamīna līmeni ne smadzeņu audos, ne ārpusšūnu šķidrumā. Tas arī neietekmē divu galveno dopamīna sadalīšanās produktu – DOPAC un HVA – līmeni striātā, kas ir smadzeņu apgabals, kas ir atbildīgs par kustību un atlīdzības apstrādi [1].

Situācija tomēr mainās, kad Semax tiek ievadīts pirms dopamīna sistēmu aktivizējošas vielas. Mikrodialīzes pētījumos – tehnikā, kurā smadzenēs tiek ievietota miniatūra zonde, lai reāllaikā mērītu smadzeņu šķidruma sastāvu – 20 minūtes pirms D-amfetamīna ievadītais Semax izraisīja ievērojami augstāku dopamīna maksimālo koncentrāciju nekā pats amfetamīns. Vienlaicīgi tika novērots izteiktāks DOPAC līmeņa pazeminājums, kas norāda uz intensīvāku dopamīna atbrīvošanos un izmantošanu [2].

Uzvedības pētījumu rezultāti ar pelēm apstiprināja šos novērojumus. Semax un D-amfetamīna kombinācija palielināja dzīvnieku kustību aktivitāti līdz 261% sākotnējās vērtības, savukārt amfetamīns vien sasniedza tikai 182% [2]. Tas apstiprina, ka Semax ievērojami pastiprina dopamīna sistēmas reakciju uz stimulāciju.

Vienkārša analoģija: Semax darbojas līdzīgi kā skaļruņa skaļuma palielināšana. Kad spēlē mūzika, tā skan skaļāk – taču tikai skaļuma palielināšana neliek mūzikai sākt skanēt. Dopamīna sistēma kļūst jutīgāka, bet Semax pats par sevi neizraisa dopamīna izdalīšanos.

Šāds darbības profils ir saskaņā ar novērojumu, ka Semax, šķiet, neizraisa atkarību izraisošu uzvedību vai dopamīna sistēmas pieaugošu atkarību no tā klātbūtnes. Precīzs šī pastiprinošā efekta mehānisms vēl nav pilnībā izskaidrots. Pētnieki liek domāt, ka tas varētu būt saistīts ar melanokortīnu receptoriem, kas ietekmē dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, vai arī netiešiem efektiem caur serotonīna sistēmu, kas regulē dopamīna ķēdes.

Visi pašreizējie dati par Semax un dopamīnu nāk tikai no pētījumiem ar dzīvniekiem. Līdz šim nav tiešu pierādījumu no cilvēku pētījumiem.

Vai Semax ietekmē serotonīnu?

Semax izraisa izmērāmus un atkārtojamus efektus uz serotonīna sistēmu, īpaši izteikti palielinot serotonīna aktivitāti strīpainajā ķermenī. Serotonīns ir neirotransmiters, kas atbild par garastāvokļa, trauksmes, miega un emocionālās pašsajūtas regulēšanu.

Žurkas striāto audos Semax, kas tika ievadīts intraperitoneāli devā 0,15 mg/kg, izraisīja ievērojamu 5-HIAA līmeņa paaugstināšanos audos par aptuveni 25% 2 stundas pēc ievadīšanas [1]. 5-HIAA ir galvenais serotonīna sadalīšanās produkts – tā paaugstināts līmenis liecina par intensīvāku serotonīna sintēzi un patēriņu.

Reāllaika mērījumi, izmantojot mikrodialīzi, parādīja vēl izteiktāku efektu. 5-HIAA līmenis ārpus šūnu šķidrumā, kas apņem smadzeņu šūnas, pakāpeniski palielinājās līdz aptuveni 180% sākotnējās vērtības līmenim 1–4 stundu laikā pēc Semax ievadīšanas [1]. Šis ilgstošais pieaugums liecina, ka Semax pastiprina serotonīna atbrīvošanos un metabolismu šajā smadzeņu apgabalā, nevis tikai palēnina tā izvadīšanu.

Serotonerģiskais efekts var daļēji izskaidrot Semax dokumentētās anksiolītiskās un antidepresīvās īpašības. Dzīvnieku pētījumos, lietojot Semax hroniski 10–14 dienas, žurkām tika novērotas izmaiņas uzvedībā, kas norādīja uz anksiolītiskas un antidepresīvai līdzīgu darbību. Pētnieki to vismaz daļēji saistīja ar serotonīna sistēmas aktivizēšanu un palielinātu BDNF ražošanu hipokampā [3].

Turklāt modelī, kurā žurku jaundzimušie tika pakļauti fluvoksamīnam – SSRI klases medikamentam, kas maina serotonīna apstrādi smadzeņu attīstības agrīnajā stadijā – Semax ievadīšana samazināja trauksmes uzvedību, uzlaboja mācīšanās spējas un normalizēja skarto dzīvnieku smadzeņu ķīmisko vielu traucējumus [4]. Tas liecina, ka Semax var palīdzēt atjaunot serotonīna sistēmas līdzsvaru, ja tas ir traucēts kritisko attīstības periodu laikā.

Precīzie receptoru mehānismi, kas pamato šo normalizāciju, vēl nav pilnībā izprasti. Visi pieejamie dati par Semax serotonīna darbību ir iegūti no dzīvnieku pētījumiem.

Vai Semax ietekmē GABA?

Semax tieši modulē GABAerģisko sistēmu – vienu no galvenajām smadzeņu inhibitorajām neiromediatoru sistēmām. GABA jeb gamma-aminosviestskābe ir galvenais smadzeņu inhibitorais neiromediators. Tā samazina neironu darbību un palīdz uzturēt mierīgu un līdzsvarotu stāvokli.

Pierādījumi par Semax ietekmi uz GABA ir divu veidu pētījumos: elektrofizioloģiskos, kas mēra faktisko neironu elektrisko aktivitāti, un radioaktīvo ligandu saistīšanās pētījumos, kuros radioaktīvi marķētas molekulas ļauj noteikt, kur un kā viela saistās ar receptoriem.

Elektrofizioloģiskos eksperimentos ar izolētiem žurkas smadzeņu neironiem Semax 1 mikromola koncentrācijā palielināja GABA aktivētās elektriskās strāvas smadzenīšu Purkinje šūnās līdz aptuveni 147% no to normālā līmeņa [5]. Purkinje šūnas ir specializētas nervu šūnas smadzenīšu mazajā smadzenē – smadzeņu daļā, kas atbild par kustību koordināciju un līdzsvaru. Pastiprinošais efekts attīstījās pakāpeniski un neizzuda viegli pēc Semax izņemšanas no preparāta. Tas liecina par iedarbību caur intracelulārajiem signālu ceļiem, t. s. otrā līmeņa neirotransmiteru sistēmām, nevis caur tiešu GABA kontrolēto jonu kanālu atvēršanu.

Radioligandu saistīšanās pētījumi apstiprināja, ka Semax ietekmē gan augstas, gan zemas afinitātes GABA saistīšanās vietas žurkas neironu membrānās. Efekti bija atkarīgi no devas un atšķīrās atkarībā no konkrētās saistīšanās vietas un no tā, vai dzīvnieks atradās stresa stāvoklī [6]. Akūta stresa apstākļos, ko izraisīja imobilizācija, iepriekš ievadītais Semax modificēja ar stresu izraisītās izmaiņas GABA receptoru saistīšanās vietās, taču pilnībā tās nepasargāja [6].

Ir vērts atzīmēt, ka citi sintētiskie peptīdi, kas strukturāli līdzīgi Semax – tostarp ACTH(6-9)PGP un ACTH(7-10)PGP – arī izrādījuši darbību uz GABA receptoriem. Tas liecina, ka spēja modulēt GABAerģisko sistēmu ir kopēja iezīme visai ACTH atvasināto peptīdu klasei, nevis tikai Semax raksturīga parādība [6].

GABAerģiskās ietekmes, visticamāk, veicina Semax pretnemieru īpašības, kā arī tā spēju aizsargāt smadzeņu šūnas ekscitotoksisku bojājumu gadījumā – tāda veida bojājumu gadījumā, ko izraisa neironu pārmērīga stimulācija. Tomēr šai saistībai ir nepieciešami turpmāki tieši pētījumi. Visi dati par GABA ir iegūti pētījumos ar dzīvniekiem un laboratorijas šūnu kultūrās.

Vai Semax ietekmē glicīnu?

Semax kavē glicīna pārnešanu noteiktās smadzeņu zonās, kas ir svarīgs papildinājums tā pastiprinošajai ietekmei uz GABAerģisko sistēmu. Glicīns ir vēl viens inhibējošs neirotransmiters, kas, līdzīgi kā GABA, samazina neironu darbību, taču darbojas caur citiem receptoriem un ir īpaši aktīvs hipokampā un muguras smadzenēs.

Tajā pašā elektrofizioloģiskajā pētījumā, kurā tika analizētas GABA strāvas, Semax 0,1 un 1 mikromola koncentrācijās samazināja glicīna aktivēto hlorīda strāvu amplitūdu hipokampa piramīdveida neironos – galvenajā smadzeņu atmiņas centrā – attiecīgi līdz aptuveni 68% un 43% no to normālā līmeņa [5]. Šis efekts bija atkarīgs no koncentrācijas: jo augstāka bija Semax koncentrācija, jo spēcīgāka bija glicīna receptoru aktivitātes inhibīcija.

Tāpat kā GABA gadījumā, inhibīcija attīstījās lēni un bija grūti atgriezeniska, kas atkal norāda uz otrā starpnieka mehānismu, nevis tiešu receptoru bloķēšanu.

Fakts, ka Semax vienlaikus palielina GABA aktivitāti vienā smadzeņu apgabalā un nomāc glicīna aktivitāti citā, liecina par sarežģītu, reģionāli specifisku regulējošo lomu. Tā vietā, lai vispārēji nomāktu vai stimulētu smadzenes, Semax pielāgo nomācošās pārraides līdzsvaru atkarībā no zonas, kurā tas darbojas. Tas var veicināt tā specifisko ietekmi uz neironu uzbudināmību un sinaptisko plastiskumu – smadzeņu spēju pastiprināt un vājināt savienojumus starp nervu šūnām.

Rezultāti balstās tikai uz izolētu žurku neironu elektrofizioloģiskajiem datiem.

Vai Semax ietekmē acetilholīnu?

Semax modulē holīnerģisko sistēmu – gan tieši iedarbojoties uz receptoriem, gan netieši ietekmējot acetilholīnu ražojošo neironu izdzīvošanu. Acetilholīns spēlē galveno lomu mācīšanā, atmiņā, uzmanībā un muskuļu kontrolē. Tā ir arī visvairāk skartais neiromediators Alcheimera slimības gaitā.

Radioaktīvi iezīmētas acetilholīna radioaktīvo ligandu saistīšanās pētījumi apstiprināja, ka Semax modulē acetilholīna receptoru saistīšanos žurku smadzeņu preparātos atkarībā no devas [6]. Šūnu līmenī Semax palielināja acetilholīnu producējošo, atmiņai un uzmanībai svarīgo bazālā priekšsmadzeņu holīnerģisko neironu – nervu šūnu grupas – izdzīvošanu primārajās kultūrās aptuveni 1,5 līdz 1,7 reizes [7]. Tas arī stimulēja holīna acetiltransferāzes – neironu iekšienē acetilholīna sintēzē atbildīgā enzīma – aktivitāti bazālā priekšsmadzeņu audu kultūrās 100 nanomolu koncentrācijā [7]. Būtiski, ka šie efekti bija selektīvi: Semax neietekmēja kopējo GABAerģisko neironu skaitu vai citus nervu šūnas tajās pašās kultūrās, kas liecina par specifisku holīnerģisko neironu mērķēšanu.

Elektrofizioloģiskie pētījumi sniedza papildu informāciju. Semax nomācošā ietekme uz kaķu smadzeņu garozas neironu elektrisko aktivitāti vairāk nekā pusē pētīto gadījumu bija saistīta ar M-holīnerģisko jeb muskarīna receptoru stimulāciju [8]. Tas liecina, ka muskarīna receptoru aktivizācija spēlē nozīmīgu lomu Semax neirobmodulējošajā iedarbībā smadzeņu garozas līmenī.

Semax spējas atbalstīt holinerģisko neironu izdzīvošanu, palielināt acetilholīna sintēzi un modulēt muskarīnu receptorus ļauj tā holinerģisko darbību uzskatīt par potenciāli svarīgu pro-kognitīvā efekta sastāvdaļu - īpaši holinerģiskā deficīta gadījumos. Visi pieejamie dati nāk tikai no pētījumiem ar dzīvniekiem un šūnu kultūrām.

Vai Semax ietekmē noradrenalīnu?

Pierādījumi par Semax ietekmi uz norepinefrīnu, ko sauc arī par noradrenalīnu, ir ierobežotāki un lielā mērā netieši, salīdzinot ar tā ietekmi uz citiem neirotransmitera sistēmām. Norepinefrīns regulē modrību, uzmanību, stresa reakciju un asinsspiedienu.

Agrīnie Semax priekšgājēju strukturālie pētījumi – ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro analogi – parādīja, ka tā lietošana samazināja noradrenalīna saturu smadzeņu garozā un citās smadzeņu daļās. Tas arī izlīdzināja parasti asimetrisko noradrenalīna sadalījumu starp labo un kreiso pusloodi, būtiski neietekmējot serotonīna sadalījumu [9]. Pētījumos pēc atdzīvināšanas pēc hemorāģiskā šoka – dzīvībai bīstama stāvokļa, ko izraisa nopietna asins zudums – intravenozais Semax ietekmēja biogēno amīnu dinamiku smadzeņu stumbrā un liesā atveseļošanās periodā. Šajos pētījumos efekti uz serotonīna sistēmām bija izteiktāki nekā uz kateholamīnerģiskajām sistēmām, kurās ietilpst gan norepinefrīns, gan dopamīns [10].

Perinatalās hipoksijas pētījumi ir parādījuši, ka skābekļa trūkums pirms dzimšanas traucē norepinefrīna un dopamīna sistēmu attīstību jaundzimušo smadzenēs. Semax intranazāla ievadīšana grūsnām mātītēm novērsa šos kateholamīnu līmeņa traucējumus pēcnācēju centrālajā nervu sistēmā postnatalajā periodā [11].

Pieejamie dati liecina, ka Semax ietekmē noradrenerģiskās sistēmas aktivitāti – īpaši stresa, hipoksijas vai citu patoloģisku apstākļu gadījumā. Tomēr šie efekti ir mazāk tieši un mazāk konsekventi dokumentēti nekā serotonīnerģiskā vai GABAerģiskā iedarbība. Līdz šim nevienā pētījumā nav tieši mērītas norepinefrīna ekstracelulārās koncentrācijas reakcijā uz Semax, izmantojot mikrodialīzi vai līdzīgas reāllaika mērīšanas metodes, kas ir būtiska nepilnība pašreizējā pierādījumu bāzē. Visi pieejamie dati ir iegūti pētījumos ar dzīvniekiem.

Vai Semax ietekmē kortizolu un HPA asi?

Semax nestimulē kortizola ražošanu un tiek klasificēts kā nehormonāls peptīds – tam nav tā paša hormona, ACTH, steroidogēnās aktivitātes. Agrīnie farmakoloģiskie pētījumi apstiprināja, ka atšķirībā no ACTH(5-10), ACTH(4-7)-PGP analogs neuzrādīja steroidogēnu vai melanocītus stimulējošu aktivitāti, kas jau no tā izstrādes sākuma bija pamats tā nehormonālai klasifikācijai [12].

Tā vietā, lai aktivizētu HPA asi – centrālo stresa hormonu sistēmu, kas stiepjas no hipotalāma caur hipofīzi līdz virsnierēm –, Semax, šķiet, nomāc tās pārmērīgo aktivitāti hroniska stresa apstākļos. Hroniska neparedzama stresa modelī vīriešu dzimuma žurkām ārstēšana ar Semax novērsa stresa izraisītu virsnieru palielināšanos – šo dziedzeru patoloģisko palielināšanos, kas ir ticams fizisks rādītājs HPA ass hroniskai hiperaktivitātei [13]. Tajā pašā laikā Semax novērsa arī anhedoniju, proti, nespēju izjust baudu, ķermeņa masas pieauguma kavēšanos un BDNF līmeņa pazemināšanos hipokampā – visas šīs parādības bija izraisījis hronisks stresa stāvoklis [13].

Hipotālamusa līmenī – smadzeņu apgabalā, kas uzsāk stresa hormonu kaskādi – Semax lietošana pirms stresa iedarbības samazināja c-Fos ekspresiju hipotalāmu sānu kodolā pie stresa jutīgiem žurkām [14]. C-Fos ir proteīns, ko izmanto kā šūnu aktivācijas bioloģisko marķieri. Zemāki c-Fos līmeņi šajā apgabalā nozīmē vājāku hipotalāmu aktivāciju stresa stimulu ietekmē.

Semax stresa sociālā modeļa gadījumā arī izrādīja pretiekaisuma iedarbību uz imūnsistēmu: pazemināja proiekaisuma signālproteīnu IL-1β un IL-6 koncentrāciju, atjaunoja IL-4 līmeni un kavēja TGF-β1 un TNF-α aktivitāti [15]. Šis profils atbilst vielas darbības mehānismam, kas mazina, nevis pastiprina stresa izraisīto HPA ass un imūnsistēmas aktivāciju.

To apstiprina pētījumi, kuros žurkām, kas pakļautas stresa imobilizācijai un saņēma Semax devās 50 un 150 mikrogrami uz ķermeņa masas kilogramu, tika novērots zemāks kortikosterona līmenis serumā – žurku vidū kortikosterons ir cilvēka kortizola analogs – un mazāki stresa izraisīti resnās zarnas sieniņas strukturālie bojājumi [16]. Cilvēkiem veikto pētījumu dati par šiem HPA ass efektiem joprojām aprobežojas ar netiešiem klīniskiem novērojumiem.

Kā Semax modulē vairākas neirotransmitera sistēmas vienlaicīgi?

Semax iedarbojas uz daudzām neiromediatoru sistēmām vienlaikus, izmantojot trīs saistītus mehānismus: tiešu mijiedarbību ar receptoriem, netiešu ietekmi, izmantojot BDNF un neirotrofīnu signalizāciju, kā arī plašu neirotransmisijas gēnu ekspresijas regulēšanu. Tas ir viens interesantākajiem jautājumiem par šo peptīdu – kā viens mazs molekula var darboties tik daudzās sistēmās vienlaicīgi.

Gēnu ekspresijas līmenī RNS sekvenēšanas analīze insulta modelī žurkām parādīja, ka Semax atjaunoja neirotransmisijas saistītos gēnus, kas tika izslēgti išēmijas un reperfūzijas (smadzeņu audu bojājums pēc asins plūsmas pārtraukšanas un pēc tam atjaunošanas) dēļ. Semax efektīvi atjaunoja šo gēnu ekspresijas modeļus līdz līmenim, kas tuvs veseliem audiem [17].

Akūta stresa apstākļos Semax ievade izraisīja vairāk nekā 1500 gēnu aktivitātes izmaiņas hipokampā. Gan Semax, gan saistītais, ar ACTH(6-9)PGP saistītais peptīds paaugstināja stresa samazināto gēnu aktivitāti un pazemināja stresa paaugstināto gēnu aktivitāti [18]. Tas ir plašs, visaptverošs neuroprotektīvo centru traucējumu labojums, ko izraisījis stress.

Sinaktona koncepcija palīdz izskaidrot šo daudzveidīgo iedarbības diapazonu. Sinaktons ir Semax kopā ar tā aktīvajiem metabolītiem – HFPGP un PGP, kas darbojas kā integrēts regulējošs komplekss. Katra sastāvdaļa mijiedarbojas ar atsevišķām, taču daļēji pārklājošām nervu šūnu membrānu saistīšanās vietām [19]. Kopā tie rada farmakoloģisku efektu, kas ir plašāks nekā tas, ko spētu sasniegt tikai viens no fragmentiem. Šāda daudzvirzienu iedarbība ir raksturīga dabīgiem smadzeņu regulējošiem peptīdiem un atšķir Semax no parastām zālēm ar vienu terapeitisko mērķi.

Izpratne par to, kā visi šie efekti integrējas un mijiedarbojas cilvēkos, joprojām ir svarīga prioritāte turpmākajiem klīniskajiem pētījumiem.

Atruna

Šis raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un informācijas/zinātniskiem nolūkiem, un to nedrīkst interpretēt kā medicīnisku padomu, diagnozi, terapeitisku ieteikumu vai apgalvojumu par Semax efektivitāti jebkura medicīniska stāvokļa ārstēšanā. Semax lielākajā daļā valstu, tostarp Amerikas Savienotajās Valstīs un lielākajā daļā Eiropas valstu, joprojām ir pētniecības savienojums, un to nav apstiprinājusi Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) vai Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) jebkura medicīniska stāvokļa ārstēšanai. Tas ir apstiprināts un klīniski lietots Krievijā un dažās Austrumeiropas valstīs. Lielākā daļa šajā rakstā sniegto pierādījumu nāk no preklīniskiem dzīvnieku pētījumiem un ierobežota skaita klīnisko cilvēku pētījumu, no kuriem daudzi ir no krieviski rakstītas zinātniskās literatūras. Lai precīzāk noteiktu Semax drošumu, efektivitāti, darbības mehānismus un ilgtermiņa ietekmi cilvēkiem, ir nepieciešami papildu, labi izstrādāti klīniskie pētījumi.