Kas Semax suurendab BDNF-i taset?
Semax suurendab järjekindlalt ja märkimisväärselt BDNF-i ekspressiooni ning selle valgu taset paljudes aju piirkondades, katsemudelites ja erinevate manustamisviiside korral. Seetõttu on BDNF-i suurenemine üks kõige paremini dokumenteeritud ja kõige korduvamaid mehhanisme, mis on selle peptiidi neuroprotektiivsete ja kognitiivset toimet soodustavate mõjude aluseks.
BDNF, ehk aju neurotroofne faktor, on valk, mida aju toodab, et hoida närvirakke heas seisukorras, toetada nende kasvu, tugevdada nende vahelisi ühendusi ning kaitsta neid kahjustuste ja haiguste eest. Seda võib vaadelda kui aju sisemist parandus- ja hooldusvalku.
Tõendid Semaxi BDNF-i taset tõstva toime kohta hõlmavad laboratoorseid rakukultuure, loomade elusat ajukude ning kliinilisi uuringuid inimestel – moodustades ühe tugevama tõendite ahela, mis on kättesaadav mis tahes sünteetilise peptiidi toimemehhanismi kohta. Üle kümne aasta kestnud uuringute käigus on põhjalikult uuritud BDNF-i taseme tõusu ulatust, milliseid aju piirkondi see mõjutab ning kuidas see aja jooksul muutub. Mitmetes uuringutes on need neurotrofiinidega seotud muutused otseselt seostatud selliste edasiste tagajärgedega nagu BDNF-retseptori (TrkB) aktiveerimine, sünaptilise plastilisuse paranemine ja mõõdetavad kognitiivsed eelised.
Kui palju suurendab Semax BDNF-i taset? Loomkatsete tulemused
Semaxi poolt esile kutsutud BDNF taseme tõusu suurus sõltub koetüübist, aju piirkonnast ja mõõtmise ajast. Loomkatsetes dokumenteeritud mitmekordsed muutused on siiski märkimisväärsed ja farmakoloogiliselt olulised.
Roti glia-rakkude kultuurides – laboris kasvatamata aju tugirakkude proovides, mis olid võetud vastsündinute eesaju alusosast – põhjustas Semax BDNF-i mRNA taseme 8kordse tõusu BDNF-i mRNA tasemes vaid 30 minuti jooksul pärast manustamist [1]. mRNA on molekulaarne juhis, mida rakud kasutavad valkude tootmiseks. 8-kordne tõus tähendab, et BDNF-i tootmise juhised suurenesid kaheksakordseks võrreldes normaalse tasemega. See on üks kiiremaid ja selgemaid neurotrofiini geeni aktiveerimise efekte, mida on kunagi dokumenteeritud mis tahes sünteetilise regulatoorse peptiidi puhul.
Roti hipokampuse eluskoes – hipokampus on aju piirkond, mis on kõige tihedamalt seotud õppimise ja mäluga – põhjustas Semaxi ühekordne intranasaalne annus 50 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta BDNF-valgu taseme 1,4-kordse tipptaseme tõusu. Samuti põhjustas see TrkB-türosiini fosforüleerimise 1,6-kordse suurenemise – keemiline muutus, mis näitab, et BDNF-retseptor on aktiveeritud ja vahendab aktiivselt BDNF-i toimeid raku sees – koos BDNF-i mRNA 3kordse BDNF-i mRNA taseme tõusuga ja 2-kordse TrkB-i mRNA taseme tõusuga [2]. Molekulaarsete muutustega kaasnes mõõdetav paranemine tingimusliku vältimise õppimises – standardse käitumistesti abil, millega hinnatakse loomade mälu ja õppimisvõimet –, mis seob molekulaarsed muutused otseselt tegelike funktsionaalsete tulemustega [2].
Uuringud, milles jälgiti BDNF-geeni aktiivsust mitmel ajahetkel, paljastasid keerulisema ja dünaamilisema pildi. Roti hipokampuses langesid BDNF-i mRNA tasemed 20 minutit pärast manustamist lühiajaliselt, seejärel tõusid märkimisväärselt 90 minuti möödudes. Frontaalkorteksis – aju piirkonnas, mis vastutab otsuste tegemise ja keeruka mõtlemise eest – suurenes ekspressioon varakult ja järgis teistsugust ajalist mustrit. Silma võrkkestas täheldati BDNF-i ekspressiooni märkimisväärset tõusu just 90 minuti möödudes [3]. BDNF-i mRNA tasemed hipokampuses saavutasid haripunkti umbes 90 minuti möödudes ja naasid algväärtuse lähedale umbes 8 tunni pärast [4]. TrkB-retseptori aktiveerimise poolt käivitatud allavoolu efektid kestavad aga märkimisväärselt kauem, seda tänu rakusisestele signaalimisprotsessidele, mis kestavad kauem kui BDNF-i tipptaseme kestus.
Uuring, milles jälgiti BDNF-i ja NGF-i geenide aktiivsust kuuel ajahetkel – 20 minutit, 40 minutit, 90 minutit, 3 tundi, 8 tundi ja 24 tundi – kinnitas, et neurotrofiinide reaktsioon Semaxile ei ole lihtne ja püsiv tõus. Tegemist on dünaamilise, kahesuunalise regulatsiooniga, mis erineb aju piirkondade vahel ja kahe neurotrofiinigeeni vahel [3].
Rottidel läbi viidud insuldi mudelis – kus aju verevarustust tagav veresoon oli püsivalt blokeeritud, et simuleerida isheemilise insuldi põhjustatud kahjustust – tugevdas Semax BDNF-geeni ja selle TrkC-retseptori aktiivsust 3 tundi pärast blokeerimist ning NGF-geeni aktiivsust 24 ja 72 tunni pärast [5]. Seda neurotrofiinigeenide aktiveerumise ajalist kulgu on kirjeldatud kui iseloomulikku just isheemilisele kontekstile – Semaxi mõju neurotrofiinigeenide aktiivsusele oli selgem ja järjepidevam insuldi all kannatanud loomadel kui tervetel. See viitab sellele, et Semax tugevdab spetsiifiliselt aju loomulikku neurotrofiinide vastust traumale, selle asemel et lihtsalt tekitada ühtset mõju kontekstist sõltumata [5].
Alzheimeri tõve hiiremudelis parandasid nii Semax kui ka selle seotud derivaat kognitiivseid funktsioone käitumistestides ning vähendasid amüloidplaakide arvu – ebanormaalsete valkude ladestumiste, mis Alzheimeri tõve korral ajus kogunevad – ajukoores ja hipokampuses [6]. Need tulemused on kooskõlas BDNF-i vahendatud neuroprotektsiooniga, kuigi uuringus ei mõõdetud selles mudelis otseselt BDNF-i tasemeid. Parkinsoni tõve hiiremudelis, kus kasutati neurotoksiini MPTP – mis hävitab dopamiini tootvaid neuroneid viisil, mis meenutab Parkinsoni tõbe – suurendas enne neurotoksiini manustamist antud Semax veidi, kuid usaldusväärselt dopamiini kontsentratsiooni striatumis. Autorid tõlgendasid seda tõendina, et Semax toimib peamiselt aju enda neurotroofiliste faktorite tootmise stimuleerimise kaudu, mitte otsese antioksüdandina [7], mis toetab veelgi neurotroofiliste faktorite indutseerimist kui peamist aju kaitsemehhanismi.
Kas Semax suurendab BDNF-i taset inimestel?
Semax suurendab BDNF taset plasmas inimestel, kes on üle elanud isheemilise insuldi – st inimestel, kelle insult oli põhjustatud veresooni ummistumisest, mis katkestas hapniku juurdevoolu aju osasse. See on kõige otsesem kliiniline tõend selle kohta, et loomadel täheldatud neurotrofiinide taseme tõusu mehhanism esineb ka inimestel.
Uuringus, milles osales 110 isheemilise insuldi läbinud patsienti, kes jagati varase ja hilise rehabilitatsiooni rühmadesse, suurendas Semaxi manustamine – sõltumata rehabilitatsiooni algusajast – tõstis oluliselt BDNF taset plasmas, mis püsis kõrgena kogu jälgimisperioodi vältel [8]. Plasmas sisalduv BDNF viitab vere vedelosas mõõdetud BDNF-ile. Patsientidel, kes ei saanud Semaxi, olid kõrged BDNF-tasemed seotud varase rehabilitatsiooni alustamisega. Semax aga tõstis BDNF-i taset sõltumatult rehabilitatsiooni ajast [8].
Oluline on see, et BDNF-i kõrgenenud tase korreleerus positiivselt tulemuste paranemisega Bartheli skaalal – standardsel kliinilisel mõõdikul, millega hinnatakse isiku võimet iseseisvalt sooritada igapäevaseid tegevusi, nagu pesemine, riietumine ja kõndimine – ning liikumisfunktsioonide kiirema taastumisega [8]. See loob otsese kliinilise seose Semaxi poolt esile kutsutud BDNF-i taseme tõusu ja märkimisväärse, tegeliku funktsionaalse taastumise vahel inimestel.
Varem läbi viidud Semaxi kliiniline uuring 30 ägeda isheemilise insuldi patsiendiga näitas samuti neuroloogilist paranemist ja kahjustatud funktsioonide taastumist, mida teadlased seostasid osaliselt neurotrofiinide vahendatud neuroprotektiivsete mehhanismidega, mida on iseloomustatud paralleelsetes loomkatsetes [9]. Kuigi BDNF tase plasmas on kaudne näitaja BDNF aktiivsuse kohta ajus endas, annab selle taseme tõusu ja funktsionaalse taastumise tulemuste vaheline korrelatsioon olulise kliinilise kinnituse prekliinilistes uuringutes tuvastatud BDNF-mehhanismile.
Kuidas mõjutab Semax BDNF-i hipokampuses?
Semax mõjutab BDNF-i hipokampuses kahefaasilise, ajast sõltuva geeniregulatsiooni mustri kaudu, mis lõppkokkuvõttes toob kaasa BDNF-i valgu taseme tõusu ja TrkB-retseptori tugevama aktiveerumise. Nagu eespool kirjeldatud, põhjustas Semaxi ühekordne intranasaalne manustamine hipokampuses BDNF-i mRNA taseme lühiajalise varase languse 20 minuti möödudes, millele järgnes märkimisväärne tõus 90 minuti möödudes, kusjuures üldine netomõju oli BDNF-i valgu taseme umbes 1,4kordne BDNF-valgu suurenemine hipokampuses tipphetkel [2], [3].
Hippokampusele omane BDNF-i regulatsioon on eriti oluline, arvestades selle ajupiirkonna võtmerolli õppimises, mälu konsolideerimises, ruumilises navigeerimises – võimes ruumis orienteeruda ja liikuda – ning stressi reguleerimises. Kõigis neis valdkondades on Semax näidanud soodsaid mõjusid. Uuringutes, milles mõõdeti BDNF tasemeid erinevate kognitiivsete profiilidega hiirte hipokampuse koes, suurendas Semax spetsiifiliselt BDNF-i taset hipokampuses hiirtel, kellel olid algselt madalad kognitiivsed tulemused, muutmata BDNF-i taset hiirtel, kellel olid kõrged tulemused [10]. See viitab sellele, et Semaxi BDNF-i suurendav toime avaldub eelkõige suhtelise puuduse tingimustes – mis tähendab, et selle mõju on suurim siis, kui BDNF-i tase on juba madal – millel on olulised tagajärjed selle mõistmiseks, millal ja kellele Semax tõenäoliselt märkimisväärset kognitiivset kasu toob.
Kas Semax suurendab NGF-i taset?
Semax suurendab närvi kasvufaktori (NGF) ekspressiooni – see on valk, mis on närvirakkude ellujäämiseks ja säilitamiseks väga oluline, eriti mälu ja tähelepanuga seotud ajupiirkondades. Seda mõju on dokumenteeritud paljudes aju piirkondades ja eksperimentaalsetes mudelites, kuigi NGF-i suurenemise ulatus ja kestus erinevad BDNF-i omadest ning varieeruvad märkimisväärselt sõltuvalt aju piirkonnast ja mõõdetud ajahetkest.
Roti eesaju alusosa glia-rakkude kultuurides põhjustas Semax NGF-i mRNA taseme 5-kordse suurenemise 30 minuti jooksul pärast manustamist, kusjuures see efekt toimus samaaegselt veelgi märkimisväärsema, 8-kordse BDNF-i suurenemisega samal ajahetkel [1]. Roti elavas ajukoes suurenes NGF-i geeni aktiivsus pärast Semaxi nina kaudu manustamist hipokampuses 90 minuti möödudes. Kuid frontaalkorteksis näitas NGF-i ekspressioon varajast langust, enne kui naasis normaalse tasemeni [3]. See piirkondlikult erinev NGF-i reaktsioon – tõus hipokampuses, kuid varajane langus frontaalkorteksis – peegeldab keerukat, piirkondlikult spetsiifilist viisi, kuidas Semax reguleerib neurotrofiinsüsteeme, ning rõhutab, kui oluline on analüüsida mõjusid seoses konkreetsete ajupiirkondadega, selle asemel et teha laiaulatuslikke, üldistavaid järeldusi.
Millised uuringud näitavad, et Semax suurendab NGF-i ekspressiooni?
Kõige üksikasjalikuma ülevaate Semaxi poolt esile kutsutud NGF-i muutustest andsid uuringud, milles jälgiti geenide aktiivsust mitmel ajahetkel ja mitmes aju piirkonnas korraga. Shadrini ja tema kolleegide uuring, milles analüüsiti nii NGF-i nii NGF-i kui ka BDNF-i ajalist dünaamikat, näitas, et NGF-i aktiivsus võrkkestas püsis manustamise järel varases faasis suhteliselt stabiilne, enne kui lõpuks tõusis, samal ajal kui hipokampuse NGF näitas sarnast kahefaasilist mustrit nagu BDNF [3].
Aju isheemia kontekstis tugevdas Semax NGF-geeni aktiivsust 24 ja 72 tundi pärast peamise ajuarteri püsivat blokeerimist [5]. See hilinenud NGF-i suurenemine täiendas varasemat BDNF-i reaktsiooni, tagades koos püsiva neurotrofiini toetava signaali insuldi järgse regenereerumise kriitilise perioodi jooksul. Asjaolu, et BDNF reageerib varem ja märkimisväärsemalt kui NGF, võib peegeldada erinevaid sisemisi regulatsioonimehhanisme, mis kontrollivad kumbagi geeni, ning potentsiaalselt erinevaid funktsioone, mida need kaks neurotrofiini täidavad aju ägedas ja pikaajalises kaitses.
Roti eesaju alusosa piirkonnas – mis on peamine atsetüülkoliini tootvate närvirakkude allikas, mis ulatuvad hipokampusesse ja ajukoore – põhjustas 50 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta manustatud Semax mõõdetavat BDNF-valgu taseme tõusu 3 tundi pärast manustamist [11]. Eesaju alusosa kolinergilised neuronid sõltuvad oma ellujäämiseks otsustavalt NGF-ist. Need on ka Alzheimeri tõve puhul kõige enam kahjustatud neuronid. Semaxi NGF-i taset selles piirkonnas suurendav toime on seetõttu eriti oluline selle potentsiaalsete kognitiivseid funktsioone parandavate ja dementsust ennetavate omaduste seisukohalt.
Kuidas mõjutab Semax närvide taastumist?
Närvide regenereerumine on protsess, mille käigus kahjustatud närvirakud taastuvad, kasvavad tagasi oma väljasõidud ja taastavad kaotatud ühendused. Semax toetab närvide regenereerumist eelkõige nii BDNF-i kui ka NGF-i taseme tõstmise kaudu – kahe peamise neurotroofse faktori taset, mis soodustavad neuronite ellujäämist, aksonite kasvu (pikkade väljasopistuste taastumist, mille abil närvirakud omavahel suhtlevad) ja sünaptilist ühenduse taastumist pärast kahjustust.
Seljaaju vigastuse mudelis soodustas Semax funktsionaalset taastumist, mõjutades μ-opioidiretseptoritele – retseptoritüüp, mis on tuntum oma rolli poolest valu töötlemisel – ning rakulise mehhanismi kaudu, mis hõlmab valku USP18, mis reguleerib kahjustatud rakuosakeste lagundamist ja eemaldamist. Samuti vähendas see lüsosomaalsete membraanide läbilaskvust – need on raku sisemiste jäätmete töötlemise kompartmentide kaitsvad seinad, mille rebenemine põhjustab edasisi kahjustusi. Funktsionaalsed tulemused selles mudelis hõlmasid liikumisvõime paranemist, kõnnakumustri analüüsi normaliseerumist ning paremaid tulemusi tasakaalu- ja koordinatsioonitestis [12].
Raku tasandil suurendas Semax proliferatiivset aktiivsust – st rakkude jagunemise ja paljunemise kiirust – neurogliaalsete rakkude, veresoonte endoteelirakkude ja ventrikulaarses piirkonnas asuvate eellaste puhul nii tervete kui ka insuldi läbinud rottide ajus [13]. Need mõjud toetavad otseselt närvikahjustuse järel vajalikke kudede taastumis- ja regenereerumisprotsesse.
Nägemisnärvi haiguste – silmast ajusse nägemissignaale edastavat närvi mõjutavate haiguste – kliinilistes uuringutes põhjustas Semax märkimisväärset nägemisteravuse paranemist, nägemisvälja laienemist, silma elektrilist tundlikkust ning elektriliste signaalide edastamise kiirust nägemisnärvi piki patsientidel, kellel esinesid veresoonkonna-, toksilis-allergilised ja põletikulised nägemisnärvi haigused [14]. Need tulemused on kooskõlas neurotrofiinide toetava mõjuga ja nägemisnärvi kiudude osalise regenereerumisega. Siiski ei võimaldanud need kliinilised uuringud teha lõplikke järeldusi selle kohta, millised konkreetsed neurotrofiinimehhanismid olid selle eest vastutavad, ning selle seose kindlamaks kindlaksmääramiseks inimestel oleks vaja kontrollitud uuringuid, kus mõõdetakse neurotrofiine otseselt.
Kas Semax soodustab neuroplastilisust?
Semax soodustab neuroplastilisust mitme omavahel seotud mehhanismi kaudu, sealhulgas suurendades BDNF-i ja TrkB signaalimist, tugevdades glutamatergilist sünaptilist aktiivsust, lühiajalise sünaptilise plastilisuse modulatsiooni ning neurotransmissiooniga seotud signaaliteede aktiveerimist geenitasandil. Neuroplastilisus on aju võime end ümber korraldada – tugevdada kasulikke ühendusi närvirakkude vahel, nõrgendada kasutamata ühendusi ja luua täiesti uusi ühendusi vastusena õppimisele, kogemusele või traumale.
Semaxi poolt hipokampuse BDNF/TrkB-süsteemi aktiveerimine on siin eriti oluline. BDNF-TrkB signaalimist peetakse aktiivsusest sõltuva sünaptilise plastilisuse peamiseks regulaatoriks – see tähendab, et see kontrollib, kui tõhusalt sünapsid tugevnevad vastusena korduvale aktiivsusele. See protsess, mida tuntakse kui pikaajalist sünaptilist tugevnemist, on rakuline mehhanism, mis on õppimise ja mälu tekke kõige otsesem alus.
Hüpokampuse koeproovides – laboris säilitatud hüpokampuse eluskoe õhukestes lõigetes – suurendas Semax kontsentratsioonis 1 mikromool märkimisväärselt spontaansete rakusiseste kaltsiumi kõikumiste sagedust CA1-piirkonna püramiidkihti kuuluvates rakkudes [15]. Kaltsiumi kõikumised närvirakkude sees on otsene näitaja rakkude aktiivsusest ja sünaptilisest suhtlusest. Nende kõikumiste suurenemine on kooskõlas hipokampuse võrgustiku suurenenud erutuvusega, mis on plastilisuse protsesside aluseks.
Üksikute sünapside tasandil – närvirakkude vaheliste ühenduspunktide tasandil – suurendas närvirakkude pikaajaline kasvatamine Semaxiga kontsentratsioonides 10 ja 100 mikromooli spontaansete glutaminatergiliste postsünaptiliste voolude sagedust vastavalt 71,7% ja 93,9% võrra üle kontrolltaseme [16]. Semax suurendas ka sünaptiliste vesikulite vabanemise kvanttihedust – mis tähendab, et iga närvisignaal põhjustas suurema neurotransmitteri koguse vabanemist – ning muutis lühiajalise plastilisuse parameetreid viisil, mis on kooskõlas presünaptilise glutamiini vabanemise efektiivsuse paranemisega [16]. Need elektrofysioloogilised avastused viitavad sellele, et Semax parandab otseselt ergutava sünaptilise ülekande tõhusust, mis on aju poolt õppimise käigus ühenduste tugevdamise rakuline alus.
Tervete vabatahtlike puhul näitas aju pildistamine puhkeoleku funktsionaalse MRI abil – meetod, mis mõõdab aju aktiivsust, tuvastades närvirakkude tegevusega seotud verevoolu muutusi –, et Semax põhjustas suuremat aktiivsust teatud osas vaikimisi režiimi võrgustikust, mida nimetatakse rostraalseks komponendiks ja mis asub mediaalses otsmiku koores, võrreldes platseeboga nii 5 kui ka 20 minutit pärast manustamist [17]. Vaikimisi režiimi võrgustik on aju piirkondade rühm, mis teevad koostööd sisemise mõtlemise, eneserefleksiooni ja töömälu ajal. See avastus pakub inimestel läbi viidud uuringutest otseseid neurokujutislikke tõendeid aju võrgustiku muutunud korralduse kohta, mis on kooskõlas modifitseeritud sünaptilise plastilisusega ja toimub ringluste tasandil.
Kas Semax soodustab neurogeneesi?
Semax soodustab neurogeneesi; rakkude proliferatsiooni uuringud ja vastsündinutele manustamise mudelid näitavad, et see suudab tugevdada uute neuronite teket ja toetada neuronite eellaste aktiivsust. Neurogenees on protsess, mille käigus aju toodab täiesti uusi närvirakke. Kuigi pikka aega arvati, et täiskasvanud ei suuda uusi neuroneid toota, on uuringud näidanud, et uusi närvirakke võib tekkida vähemalt kahes täiskasvanu aju spetsiifilises piirkonnas: ventrikulaarses tsoonis ja hipokampuse hammaskurvis.
Rottidel läbi viidud insuldi mudelites suurendas Semax rakkude proliferatsiooni aktiivsust ventrikulaarses piirkonnas, mida kinnitas histoloogiline analüüs – kudeproovide mikroskoopiline uurimine. Samuti suurendas see neurogliaalsete rakkude ja veresoonte endoteelirakkude proliferatsiooni, toetades laiemat regeneratiivset keskkonda kahjustatud ajus [13].
Uuringutes vastsündinud rottidel tugevdasid Semaxi süstid, mida manustati 7.–11. päeval pärast sündi, neurogeneesi hipokampuse hammaskõveras. Täiskasvanud loomadel täheldatud mõju krampide tekkimise kalduvusele – täpsemalt valju heli poolt esile kutsutud krampide tüübile – seostati vähemalt osaliselt selle varase hipokampuse neurogeneesi tugevnemisega [18]. Rakuproliferatsiooni otsene uurimine kinnitas, et vastsündinutel manustatud Semax põhjustas mõõdetavaid muutusi rakuproliferatsioonis hipokampuse hammaskurvis, kusjuures mõju suurus sõltus looma geneetilisest taustast [19].
Need neurogeneesi soodustavad mõjud on mehhanistlikult kooskõlas Semaxi poolt esile kutsutud BDNF-i taseme tõusuga, kuna BDNF on üks võimsamaid teadaolevaid täiskasvanute hipokampuse neurogeneesi soodustajaid. See toimib TrkB-retseptorite aktiveerimise kaudu neuronite tüvirakkudes subgranulaarses tsoonis – kihis vahetult hammaskurvi all – soodustades nende proliferatsiooni, diferentseerumist küpseteks neuroniteks ja pikaajalist ellujäämist.
Noorte hiirte katehhoolamiinergiliste neuronite – dopamiini ja norepinefriini tootvate neuronite – uuringutes mõjutas Semaxi manustamine nende neuronite koguarvu täiskasvanud vaheajus. See viitab sellele, et varajane kokkupuude Semaxiga võib püsivalt muuta teatud ajupiirkondade neuronikoostist, mõjutades arengulist neurogeneesi ja neuronite ellujäämist [20].
Tuleb märkida, et enamik Semaxi neurogeneesi puudutavaid tõendeid pärineb vastsündinute või traumajärgsetest mudelitest, mitte tervete täiskasvanute aju neurogeneesi uuringutest. Kas Semax tugevdab märkimisväärselt hipokampuse neurogeneesi tervetel täiskasvanutel normaalsetes füsioloogilistes tingimustes, ei ole veel otseselt uuritud.
Kuidas mõjutab Semax õppimist ja mälu raku tasandil?
Rakutasandil tugevdab Semax õppimist ja mälu mitme sarnase mehhanismi kaudu: suurendades BDNF-i ja TrkB signaaliedastust hipokampuses, parandades kolinergiliste neuronite funktsiooni ja elulemust, tugevdades glutamaatergilist sünaptilist ülekannet, rakusiseste signaaliteede modulatsiooni ning neurotransmissiooniga seotud programmide aktiveerimist geenitasandil.
Semaxi poolt esile kutsutud BDNF-i muutuste ja kognitiivsete tulemuste vaheline otsene seos tuvastati, näidates, et loomadel, kellel oli pärast Semaxi manustamist hipokampuses suurim BDNF-i ja TrkB-i mRNA kasv, täheldati ka suurimat paranemist tingimusliku vältimise õppimises [2]. Passiivse vältimise ülesandes – teises standardse mälu konsolideerumise testis – põhjustas intranasaalne Semax võrreldes intraperitoneaalse süstiga samaväärsete annuste korral tugevamat õppimise paranemist, mis on kooskõlas sellega, et nina kaudu manustamisel jõuavad kõrgemad kontsentratsioonid otse ajju ja soodustavad suuremat BDNF-i kasvu hipokampuses [21].
Rakusisese signaaliedastuse tasandil – st rakkude sees toimuvate molekulaarsete sündmuste ahelas – muutis Semax rottide hipokampuses signaaliülekande radadesse kaasatud geenide aktiivsust, mõjutades mitmeid kinaasikaskadeid – rakkude sees signaale edastavaid ensüümiahelaid –, mis reguleerivad sünaptilist tugevust ja mälu konsolideerumist [22].
Prefrontaalset ajukoore infarkti mudelis viis Semaxi pikaajaline intranasaalne manustamine annuses 250 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta päevas kuue päeva jooksul pärast eksperimentaalselt esile kutsutud infarkti ruumilise õppimisvõime täieliku taastumiseni Morris’i veelabürindis – standardse katses, kus loomad peavad kasutama keskkonna vihjeid, et leida veepaagis peidetud platvorm. Oluline on see, et see amneesia vastane toime – mälukaotuse pöördumine – püsis veel kaua pärast ravikuuri lõppu [23]. See viitab sellele, et Semax põhjustas püsiva neuroplastilise ümberkujundumise – pikaajalised struktuursed ja funktsionaalsed muutused ajus – ning ei pakkunud vaid lühiajalist kognitiivset tuge.
Valgu ekspressiooni profiili uuring – milles mõõdeti samaaegselt mitme valgu tasemeid – rottide insuldi mudelis näitas, et Semax suurendas CREB-i aktiivsust subkortikaalsetes struktuurides, sealhulgas insuldi poolt kahjustatud piirkonnas [24]. CREB on transkriptsioonifaktor – valk, mis lülitab geene sisse ja välja – ning seda peetakse molekulaarseks lülitiks, mis vastutab kõige otsesemalt sünaptilise aktiivsuse muundamise eest pikaajaliseks mälusäilitamiseks geenide ekspressiooni muutuste kaudu. Samal ajal vähendas Semax MMP-9, c-Fos ja aktiivse JNK aktiivsust – valke, mis on seotud põletiku ja rakkude stressireaktsioonidega [24]. See kombinatsioon, milleks on CREB-i aktiveerimine koos põletiku pärssimisega, kujutab endast molekulaarset mudelit, mis on tugevalt seotud mälu tugevnenud konsolideerumise ja neuroprotektiivse plastilisusega.
Kas Semax võib parandada intelligentsust või tõsta IQ-d?
Üheski avaldatud uuringus ei ole hinnatud Semaxi mõju IQ-tulemustele ega üldistele intelligentsuse näitajatele tervetel inimestel. Väited intelligentsuse paranemise kohta ületaksid seda, mida praegused teaduslikud tõendid õigustavad.
Uuringud näitavad tegelikult, et Semax parandab konkreetseid kognitiivseid valdkondi – sealhulgas õppimiskiirust, mälu konsolideerumist, selektiivset tähelepanu ja töömälu – nii loomamudelitel kui ka inimestel, kellel esinevad neuroloogilised haigused, nagu isheemiline insult ja aju veresoonte puudulikkus.
Tervetel vabatahtlikel parandas Semax mälu ja tähelepanu kognitiivse koormuse tingimustes. 15-aastase arenguperioodi ülevaade näitas töömälu ja selektiivse tähelepanuvõime paranemist pärast Semaxi nina kaudu manustamist nii tervetel inimestel äärmusliku stressi või kognitiivse koormuse tingimustes kui ka kliiniliste patsientide rühmades [25]. Tervete inimeste puhul täheldatud muutused aju pildistamisel puhkeolekus viitavad sellele, et Semax moduleerib funktsionaalset ühenduvust – seda, kui hästi erinevad ajupiirkonnad omavahel suhtlevad – kognitiivsete funktsioonide jaoks olulistes võrgustikes [17]. Vaikimisi režiimi võrgustikus täheldatud muutused on kooskõlas mõjudega sisemise mõtlemise, enesele viitava töötlemise ja töömälu suhtes.
Kas need mõõdetavad edusammud konkreetsetes kognitiivsetes valdkondades toovad kaasa olulisi muutusi üldistes kognitiivsetes võimetes või intelligentsuses tervetel inimestel, kelle algne funktsioneerimine on normaalne, jääb teadmata, kuna seda ei ole ametlikult uuritud. Loomkatsetest saadud andmed viitavad sellele, et Semaxi kognitiivsed eelised on kõige selgemad kognitiivse väljakutse, stressi, trauma või algse defitsiidi tingimustes – mitte aga juba optimaalsete kognitiivsete tulemuste lihtsa tugevdamise kaudu. See on kooskõlas BDNF-i andmetega, mis näitavad eelistatud kasvu kognitiivse defitsiidiga hiirtel [10]. Usaldusväärne teaduslik vastus on järgmine: Semaxil on tõelised ja hästi dokumenteeritud mõjud õppimisele, mälule ja tähelepanule prekliinilistes mudelites ja neuroloogiliste haigustega patsientidel – kuid see, kas see parandab märkimisväärselt kognitiivseid tulemusi tervetel inimestel, kellel on normaalne algne funktsioon, nõuab rangete, platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute läbiviimist, mida seni pole avaldatud.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul, teavitaval ja teaduslikul eesmärgil ning seda ei tohiks tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena ega väitena Semaxi tõhususe kohta mis tahes haiguse ravis. Semax on enamikus riikides, sealhulgas Ameerika Ühendriikides ja enamikus Euroopa riikides, endiselt uurimisravim ning seda ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt ühegi meditsiinilise haiguse ravimiseks heaks kiidetud. See on heaks kiidetud ja kliiniliselt kasutusel Venemaal ja mõnes Ida-Euroopa riigis. Enamik käesolevas artiklis esitatud tõendeid pärineb prekliinilistest loomkatsetest ja piiratud arvust kliinilistest uuringutest inimestel. Vaja on täiendavaid, hästi kavandatud kliinilisi uuringuid, et täpsemalt kindlaks teha Semaxi ohutust, tõhusust, toimemehhanisme ja pikaajalisi mõjusid inimestel.
Viited
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Neurotrofiini mRNA-de kiire indutseerimine rottide gliaalsete rakukultuurides adrenokortikotroopse hormooni analoogi Semaxi abil. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analoog, millel on kognitiivsed mõjud, reguleerib BDNF-i ja trkB-i ekspressiooni roti hipokampuses. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF-i ja BDNF-i geeniekspressiooni ajalise dünaamika võrdlus rottide hipokampuses, frontaalkorteksis ja võrkkestas Semaxi toime all. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Semaxi mõju ajust pärineva neurotroofse faktori ja närvi kasvufaktori geeniekspressiooni ajutisele dünaamikale roti hipokampuses ja frontaalkorteksis. Molekulaarne geneetika, mikrobioloogia ja viirusoloogia, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F. ja Dergunova, L. V. (2010). Semax ja Pro-Gly-Pro aktiveerivad neurotrofiinide ja nende retseptorigeenide transkriptsiooni pärast aju isheemiat. Raku- ja molekulaarne neurobioloogia, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). Peptiidravimi Semax ja selle derivaadi potentsiaal patoloogiliste häirete korrigeerimiseks Alzheimeri tõve loommudelil. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolacheva, A. A., & Ugrumov, M. V. (2021). Nigrostriataalse dopamiinergilise aksonite degeneratsiooni hiiremudel neuroprotektorite testimise vahendina. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. ja Bobyreva, S. N. (2018). Semaxi tõhusus isheemilise insuldi erinevates staadiumides olevate patsientide ravis. S.S. Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu. ja Vanichkin, A. V. (1997). Semaxi efektiivsus hemisfäärilise isheemilise insuldi ägedas faasis (kliiniline ja elektrofysioloogiline uuring). S.S. Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 97(6), 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A. ja Kovalev, G. I. (2009). Nootroopsete ravimite mõju hipokampuse ja ajukoore BDNF tasemetele hiirtel, kellel on erinev uurimiskäitumise tõhusus. Eksperimentaalne ja kliiniline farmakoloogia, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, adrenokortikotropiini (4-10) analoog, seondub spetsiifiliselt aju päritolu neurotroofse faktori valgu külge ja suurendab selle taset roti eesaju basaalosas. Journal of Neurochemistry, 97(Suppl 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax-peptiid mõjutab μ-opioidretseptori geeni Oprm1, soodustades deubikvitinatsiooni ja funktsionaalse taastumise pärast seljaaju vigastust emastel hiirtel. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Semaxi ja selle C-otsa peptiidi PGP mõju rottide ajurakkude morfoloogiale ja proliferatiivsele aktiivsusele eksperimentaalse isheemia ajal: pilootuuring. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L. ja Andreeva, L. A. (2000). Uue Venemaa ravimi Semaxi terapeutilise toime hindamine nägemisnärvi haiguste puhul. Oftalmoloogia ajakiri, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N. ja Skrebitsky, V. G. (2025). Peptiidi Semax (ACTH(4-10) analoog) mõju rakusisese kaltsiumi dünaamikale rottide aju neuronites. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I. ja Fedulova, S. A. (2015). Peptiidi Semax mõju sünaptilisele aktiivsusele ja glutamaatergiliste sünapside lühiajalisele plastilisusele kooskasvatatud selgroo juureganglioni ja selgroo sarve neuronites. Fiziologichnyi Zhurnal, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. ja Myasoedov, N. F. (2018). Semaxi mõju aju vaikimisi režiimi võrgustikule. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Audiogeenne epilepsia erinevate genotüüpidega hiirtel pärast vastsündinuperioodil läbiviidud ravi, mis soodustab neurogeneesi hambulises gyruses. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V. ja Revishchin, A. V. (2009). Neuropeptiidi Semax’i vastsündinutel manustamise mõju rakkude proliferatsioonile kahe genotüübiga rottide hipokampuse hambulises piirkonnas. Biological Sciences, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Boyarshinova, O. S., Revishchin, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkin, L. I. (2004). ACTH4-10 ja selle analoogi Semaxi manustamine vastsündinutele noortele laborihiirtele mõjutab katehhoolamiinergiliste neuronite arvu täiskasvanud loomade vaheajus. Biological Sciences, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Semaxi nootroopne ja analgeetiline toime erinevate manustamisviiside korral. I. M. Sechenovi nimeline Vene füsioloogiaajakiri, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Peptiidi semax poolt põhjustatud ekspressioonimuutused rottide hipokampuse rakusiseste signaaliteede geenides. Biochemistry and Biophysics, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Ruumilise mälu kujunemine rottidel, kellel on prefrontaalses ajukoores isheemilised kahjustused; ACTH(4-7) sünteetilise analoogi mõju. Neuroteadus ja käitumisfüsioloogia, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Aju valkude ekspressiooniprofiil kinnitab ACTH(4-7)PGP peptiidi (Semax) kaitsvat toimet aju isheemia-reperfusiooni rottidel. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootroopne adrenokortikotropiini analoog 4-10-semax (15 aastat kogemusi selle väljatöötamisel ja uurimisel). I. P. Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, 47(2), 420–430. PMID: 9173745