Apakah Semax meningkatkan kadar BDNF?
Semax secara konsisten dan signifikan meningkatkan ekspresi BDNF serta kadar protein tersebut di berbagai area otak, pada model eksperimental, dan melalui berbagai rute pemberian. Hal ini menjadikan peningkatan BDNF sebagai salah satu mekanisme yang paling terdokumentasi dengan baik dan paling dapat diulang yang mendasari efek neuroprotektif dan prokognitif peptida ini.
BDNF, atau faktor neurotropik yang berasal dari otak, adalah protein yang diproduksi oleh otak untuk menjaga sel-sel saraf tetap dalam kondisi baik, mendukung pertumbuhannya, memperkuat koneksi di antara sel-sel tersebut, serta melindunginya dari kerusakan dan penyakit. Protein ini dapat dianggap sebagai protein perbaikan dan pemeliharaan internal otak.
Bukti bahwa Semax meningkatkan kadar BDNF mencakup kultur sel di laboratorium, jaringan otak hewan yang masih hidup, serta uji klinis pada manusia—sehingga membentuk salah satu rangkaian bukti terkuat yang tersedia mengenai mekanisme kerja peptida sintetis mana pun. Selama lebih dari satu dekade penelitian, telah diteliti secara mendetail seberapa besar peningkatan BDNF, area otak mana saja yang terpengaruh, serta bagaimana perubahannya dari waktu ke waktu. Konsekuensi lebih lanjut, seperti aktivasi reseptor BDNF yang disebut TrkB, peningkatan plastisitas sinaptik, serta manfaat kognitif yang dapat diukur, telah secara langsung dikaitkan dengan perubahan neurotropin ini dalam banyak penelitian.
Sejauh mana Semax meningkatkan kadar BDNF? Bukti dari penelitian pada hewan
Besarnya peningkatan BDNF yang dipicu oleh Semax bergantung pada jenis jaringan, area otak, dan titik waktu yang diukur. Namun, perubahan berlipat ganda yang didokumentasikan dalam penelitian pada hewan tersebut cukup signifikan dan penting secara farmakologis.
Dalam kultur sel glial tikus—bukan pada sampel sel penyangga otak yang diambil dari bagian basal forebrain bayi baru lahir yang tidak dikultur di laboratorium—Semax menyebabkan peningkatan 8kali peningkatan kadar mRNA BDNF hanya dalam waktu 30 menit setelah pemberian [1]. mRNA adalah instruksi molekuler yang digunakan sel untuk memproduksi protein. Peningkatan 8 kali lipat berarti bahwa instruksi produksi BDNF meningkat hingga delapan kali lipat dari tingkat normal. Ini merupakan salah satu efek aktivasi gen neurotrofin tercepat dan paling jelas yang pernah didokumentasikan untuk peptida pengatur sintetis mana pun.
Pada jaringan hipokampus tikus yang masih hidup – hipokampus adalah area otak yang paling erat kaitannya dengan pembelajaran dan memori – dosis tunggal Semax yang diberikan melalui hidung sebesar 50 mikrogram per kilogram berat badan menyebabkan peningkatan puncak kadar protein BDNF sebesar 1,4 kali lipat. Hal ini juga menyebabkan peningkatan 1,6 kali lipat pada fosforilasi tirosin TrkB – perubahan kimiawi yang menandakan bahwa reseptor BDNF telah diaktifkan dan secara aktif menyampaikan efek BDNF ke dalam sel – disertai dengankali lipat pada mRNA BDNF dan 2 kali lipat pada mRNA TrkB [2]. Perubahan molekuler tersebut disertai dengan peningkatan yang terukur dalam pembelajaran penghindaran bersyarat —tes perilaku standar yang menilai memori dan kemampuan belajar pada hewan—yang secara langsung menghubungkan perubahan molekuler tersebut dengan hasil fungsional yang nyata [2].
Penelitian yang memantau aktivitas gen BDNF pada berbagai titik waktu mengungkapkan gambaran yang lebih kompleks dan dinamis. Di hipokampus tikus, kadar mRNA BDNF sempat turun sebentar 20 menit setelah pemberian, kemudian meningkat secara signifikan setelah 90 menit. Di korteks frontal—area otak yang bertanggung jawab atas pengambilan keputusan dan pemikiran kompleks—ekspresi gen tersebut meningkat lebih awal dan mengikuti pola waktu yang berbeda. Di retina mata, peningkatan ekspresi BDNF yang signifikan teramati secara spesifik pada titik 90 menit [3]. Tingkat mRNA BDNF di hipokampus mencapai puncaknya sekitar 90 menit dan kembali mendekati nilai awal setelah sekitar 8 jam [4]. Namun, efek hilir yang dipicu oleh aktivasi reseptor TrkB berlangsung jauh lebih lama, melalui proses pensinyalan intraseluler yang bertahan lebih lama daripada puncak BDNF itu sendiri.
Penelitian yang memantau aktivitas gen BDNF dan NGF pada enam titik waktu—20 menit, 40 menit, 90 menit, 3 jam, 8 jam, dan 24 jam – menegaskan bahwa respons neurotropin terhadap Semax bukanlah peningkatan yang sederhana dan konstan. Ini merupakan regulasi dinamis dua arah yang bervariasi antar wilayah otak dan di antara kedua gen neurotropin tersebut [3].
Dalam model stroke pada tikus—di mana pembuluh darah yang menyuplai otak diblokir secara permanen untuk mensimulasikan kerusakan akibat stroke iskemik – Semax meningkatkan aktivitas gen BDNF dan reseptornya, TrkC, 3 jam setelah penyumbatan, serta aktivitas gen NGF setelah 24 dan 72 jam [5]. Pola waktu aktivasi gen neurotrofin ini telah dijelaskan sebagai spesifik terhadap konteks iskemik – pengaruh Semax terhadap aktivitas gen neurotrofin lebih jelas dan lebih konsisten terjadi pada hewan yang mengalami stroke dibandingkan pada hewan sehat. Hal ini menunjukkan bahwa Semax secara spesifik memperkuat respons neurotrofin alami otak terhadap cedera, alih-alih sekadar menimbulkan efek seragam terlepas dari konteksnya [5].
Pada model tikus penyakit Alzheimer, baik Semax maupun turunan terkaitnya berhasil meningkatkan fungsi kognitif dalam uji perilaku serta mengurangi jumlah plak amiloid – endapan protein abnormal yang menumpuk di otak pada penyakit Alzheimer – di korteks dan hipokampus [6]. Efek-efek ini sejalan dengan neuroproteksi yang dimediasi oleh BDNF, meskipun penelitian tersebut tidak secara langsung mengukur kadar BDNF dalam model ini. Pada model tikus penyakit Parkinson yang menggunakan neurotoksin MPTP – yang menghancurkan neuron penghasil dopamin dengan cara yang menyerupai penyakit Parkinson – Semax yang diberikan sebelum neurotoksin tersebut secara sedikit namun signifikan meningkatkan konsentrasi dopamin di striatum. Para penulis menafsirkan hal ini sebagai bukti bahwa Semax bekerja terutama dengan merangsang produksi faktor neurotropik oleh otak itu sendiri, bukan sebagai antioksidan langsung [7], yang semakin mendukung induksi faktor neurotropik sebagai mekanisme utama perlindungan otak.
Apakah Semax meningkatkan kadar BDNF pada manusia?
Semax meningkatkan kadar BDNF dalam plasma pada pasien manusia pasca stroke iskemik – yaitu orang-orang yang mengalami stroke akibat penyumbatan pembuluh darah yang menghambat pasokan oksigen ke bagian otak. Hal ini merupakan bukti klinis paling langsung bahwa mekanisme peningkatan neurotrofin yang diamati pada hewan juga terjadi pada manusia.
Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 110 pasien pasca stroke iskemik yang dibagi menjadi kelompok rehabilitasi dini dan terlambat, pemberian Semax —terlepas dari waktu dimulainya rehabilitasi—secara signifikan meningkatkan kadar BDNF dalam plasma, yang tetap tinggi sepanjang periode pengamatan [8]. BDNF dalam plasma mengacu pada BDNF yang diukur dalam bagian cair darah. Pada pasien yang tidak menerima Semax, kadar BDNF yang tinggi dikaitkan dengan dimulainya rehabilitasi pada tahap awal. Namun, Semax secara independen meningkatkan kadar BDNF terlepas dari waktu dimulainya rehabilitasi [8].
Yang terpenting, peningkatan kadar BDNF berkorelasi positif dengan peningkatan skor pada skala Barthel—alat klinis standar yang mengukur kemampuan seseorang untuk melakukan aktivitas sehari-hari secara mandiri, seperti mandi, berpakaian, dan berjalan—serta dengan pemulihan fungsi motorik yang lebih cepat [8]. Hal ini menunjukkan hubungan klinis langsung antara peningkatan BDNF yang dipicu oleh Semax dan regenerasi fungsional yang signifikan dan nyata pada pasien manusia.
Sebuah uji klinis Semax sebelumnya yang melibatkan 30 pasien dengan stroke iskemik akut juga menunjukkan perbaikan neurologis dan pemulihan fungsi yang rusak, yang oleh para peneliti sebagian dikaitkan dengan mekanisme neuroprotektif yang dimediasi oleh neurotrofin, sebagaimana dijelaskan dalam penelitian paralel pada hewan [9]. Meskipun kadar BDNF dalam plasma merupakan ukuran tidak langsung dari aktivitas BDNF di dalam otak itu sendiri, korelasi antara peningkatan kadar tersebut dengan hasil regenerasi fungsional memberikan validasi klinis yang signifikan terhadap mekanisme BDNF yang telah diidentifikasi dalam penelitian praklinis.
Bagaimana Semax memengaruhi BDNF di hipokampus?
Semax memengaruhi BDNF di hipokampus melalui pola regulasi gen dua fase yang bergantung pada waktu, yang pada akhirnya mengakibatkan peningkatan kadar protein BDNF dan aktivasi reseptor TrkB yang lebih kuat. Sebagaimana dijelaskan di atas, dosis tunggal Semax yang diberikan melalui hidung menyebabkan penurunan singkat pada mRNA BDNF di hipokampus pada tahap awal setelah 20 menit, yang kemudian diikuti oleh peningkatan signifikan setelah 90 menit, dengan efek bersih keseluruhan sekitar 1,4kali lipat pada protein BDNF di hipokampus pada puncaknya [2], [3].
Regulasi BDNF yang spesifik pada hipokampus sangatlah penting, mengingat peran kunci area otak ini dalam pembelajaran, konsolidasi memori, navigasi spasial—kemampuan untuk mengorientasikan diri dan bergerak di ruang—serta regulasi stres. Di semua bidang ini, Semax menunjukkan efek yang menguntungkan. Dalam penelitian yang mengukur kadar BDNF pada jaringan hipokampus tikus dengan profil kognitif yang berbeda-beda, Semax secara spesifik meningkatkan kadar BDNF di hipokampus pada tikus yang awalnya memiliki skor kognitif rendah, tanpa mengubah kadar BDNF pada tikus dengan skor tinggi [10]. Hal ini menunjukkan bahwa efek Semax dalam meningkatkan BDNF bekerja secara preferensial dalam kondisi kekurangan relatif – yang berarti efeknya paling besar ketika kadar BDNF sudah rendah – yang memiliki implikasi penting bagi pemahaman kapan dan pada siapa Semax kemungkinan besar akan memberikan manfaat kognitif yang signifikan.
Apakah Semax meningkatkan kadar NGF?
Semax meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan saraf (NGF) – protein yang sangat penting bagi kelangsungan hidup dan pemeliharaan sel-sel saraf, terutama di area otak yang terkait dengan memori dan perhatian. Efek ini telah didokumentasikan di berbagai area otak dan model eksperimental, meskipun besaran dan waktu peningkatan NGF berbeda dari yang terkait dengan BDNF, serta bervariasi secara signifikan tergantung pada area otak dan titik waktu yang diukur.
Dalam kultur sel glial tikus dari bagian basal forehjerne, Semax menyebabkan peningkatan mRNA NGF sebesar 5 kali lipat dalam waktu 30 menit setelah pemberian, di mana efek ini terjadi bersamaan dengan peningkatan BDNF yang lebih dramatis sebesar 8kali lipat pada BDNF pada titik waktu yang sama [1]. Pada jaringan otak tikus yang masih hidup setelah pemberian Semax secara intranasal, aktivitas gen NGF meningkat di hipokampus pada titik waktu 90 menit. Namun, di korteks frontal, ekspresi NGF menunjukkan penurunan dini sebelum kembali ke tingkat normal [3]. Respons NGF yang berbeda secara regional ini—peningkatan di hipokampus, tetapi penurunan dini di korteks frontal – mencerminkan cara yang kompleks dan spesifik secara regional di mana Semax mengatur sistem neurotrofin, serta menekankan pentingnya menganalisis efek tersebut dalam kaitannya dengan area otak tertentu, alih-alih menarik kesimpulan yang luas dan umum.
Penelitian apa saja yang menunjukkan bahwa Semax meningkatkan ekspresi NGF?
Karakteristik paling terperinci mengenai perubahan NGF yang dipicu oleh Semax diperoleh dari penelitian yang memantau aktivitas gen pada berbagai titik waktu dan di berbagai area otak secara bersamaan. Penelitian yang dilakukan oleh Shadrin dan rekan-rekannya, yang menganalisis dinamika temporal baik NGF, maupun BDNF, menunjukkan bahwa aktivitas NGF di retina tetap relatif stabil pada periode awal setelah pemberian, sebelum akhirnya menunjukkan peningkatan, sedangkan NGF di hipokampus menunjukkan pola dua fase yang serupa dengan BDNF [3].
Dalam konteks iskemia otak, Semax meningkatkan aktivitas gen NGF pada 24 dan 72 jam setelah penyumbatan permanen pada arteri serebral utama [5]. Peningkatan NGF yang tertunda ini melengkapi respons BDNF sebelumnya, yang bersama-sama memberikan sinyal dukungan neurotropin yang berkelanjutan selama jendela kritis regenerasi pasca-stroke. Fakta bahwa BDNF merespons lebih awal dan lebih dramatis daripada NGF mungkin mencerminkan mekanisme regulasi internal yang berbeda yang mengendalikan masing-masing gen serta fungsi yang berpotensi berbeda yang dijalankan oleh kedua neurotropin tersebut dalam perlindungan otak pada fase akut versus jangka panjang.
Di area bagian dasar forebrain tikus—sumber utama sel saraf penghasil asetilkolin yang berproyeksi ke hipokampus dan korteks – pemberian Semax secara intranasal dengan dosis 50 mikrogram per kilogram berat badan menyebabkan peningkatan kadar protein BDNF yang terukur 3 jam setelah pemberian [11]. Neuron kolinergik di bagian basal forebrain sangat bergantung pada NGF untuk kelangsungan hidupnya. Neuron-neuron ini juga merupakan yang paling terpengaruh dalam penyakit Alzheimer. Oleh karena itu, efek Semax yang meningkatkan NGF di area ini sangat penting bagi sifat pro-kognitif dan anti-demensia yang dimilikinya.
Bagaimana Semax memengaruhi regenerasi saraf?
Regenerasi saraf adalah proses di mana sel-sel saraf yang rusak memperbaiki diri, menumbuhkan kembali serabut-serabutnya, dan membangun kembali koneksi yang hilang. Semax mendukung regenerasi saraf terutama dengan meningkatkan kadar BDNF dan NGF – dua faktor neurotropik utama yang mendorong kelangsungan hidup neuron, pertumbuhan akson (pertumbuhan kembali serabut saraf panjang yang digunakan sel saraf untuk berkomunikasi), dan rekoneksi sinaptik setelah cedera.
Dalam model cedera sumsum tulang belakang, Semax mendorong regenerasi fungsional melalui interaksi dengan reseptor μ– jenis reseptor yang lebih dikenal karena perannya dalam pemrosesan rasa sakit – serta melalui mekanisme seluler yang melibatkan protein USP18, yang mengatur proses penguraian dan pembuangan komponen seluler yang rusak. Semax juga mengurangi permeabilitas membran lisosom – dinding pelindung kompartemen internal pengolahan limbah sel, yang jika pecah akan menyebabkan kerusakan lebih lanjut. Hasil fungsional pada model ini mencakup peningkatan kemampuan motorik, normalisasi analisis pola berjalan, serta hasil yang lebih baik pada tes keseimbangan dan koordinasi [12].
Pada tingkat seluler, Semax meningkatkan aktivitas proliferasi — yaitu laju pembelahan dan perbanyakan sel — pada sel neuroglial, sel endotel pembuluh darah, dan sel progenitor di zona periventrikular, baik pada otak tikus normal maupun yang mengalami stroke [13]. Efek-efek ini secara langsung mendukung proses perbaikan jaringan dan regenerasi yang diperlukan setelah cedera saraf.
Dalam penelitian klinis mengenai penyakit saraf optik—gangguan yang memengaruhi saraf yang mentransmisikan sinyal penglihatan dari mata ke otak—Semax menunjukkan peningkatan yang signifikan pada ketajaman penglihatan, perluasan bidang penglihatan, sensitivitas listrik mata, serta kecepatan konduksi sinyal listrik sepanjang saraf optik pada pasien dengan penyakit saraf optik vaskular, toksik-alergi, dan inflamasi [14]. Hasil ini sejalan dengan dukungan neurotropin dan regenerasi parsial serabut saraf optik. Namun, desain uji klinis tersebut tidak memungkinkan disimpulkannya secara pasti mekanisme neurotropin mana yang bertanggung jawab; untuk menetapkan hubungan ini dengan lebih kuat pada manusia, diperlukan penelitian terkontrol dengan pengukuran neurotropin secara langsung.
Apakah Semax meningkatkan neuroplastisitas?
Semax mendorong neuroplastisitas melalui beberapa mekanisme yang saling terkait, termasuk dengan meningkatkan sinyalisasi BDNF dan TrkB, memperkuat aktivitas sinaptik glutaminergik, modulasi plastisitas sinaptik jangka pendek, serta aktivasi jalur-jalur yang terkait dengan neurotransmisi pada tingkat gen. Neuroplastisitas adalah kemampuan otak untuk melakukan reorganisasi – memperkuat koneksi yang berguna antar sel saraf, melemahkan koneksi yang tidak terpakai, dan membentuk koneksi baru sebagai respons terhadap pembelajaran, pengalaman, atau cedera.
Aktivasi sistem BDNF/TrkB di hipokampus oleh Semax sangat penting dalam hal ini. Sinyal BDNF-TrkB dianggap sebagai pengatur utama plastisitas sinaptik yang bergantung pada aktivitas – yang berarti sinyal ini mengontrol seberapa efektif sinapsis diperkuat sebagai respons terhadap aktivitas yang berulang. Proses ini, yang dikenal sebagai penguatan sinaptik jangka panjang, merupakan mekanisme seluler yang paling mendasar dalam proses pembelajaran dan pembentukan memori.
Pada potongan-potongan jaringan hipokampus – irisan tipis jaringan hipokampus hidup yang disimpan di laboratorium – Semax dengan konsentrasi 1 mikromol secara signifikan meningkatkan frekuensi fluktuasi kalsium intraseluler spontan pada sel-sel lapisan piramidal di daerah CA1 [15]. Fluktuasi kalsium di dalam sel saraf merupakan indikator langsung dari aktivitas seluler dan komunikasi sinaptik. Peningkatan fluktuasi ini sejalan dengan meningkatnya rangsangan jaringan hipokampus, yang menjadi dasar proses plastisitas.
Pada tingkat sinapsis tunggal—titik sambungan antar sel saraf – kultur sel saraf dalam jangka panjang dengan Semax pada konsentrasi 10 dan 100 mikromol meningkatkan frekuensi arus postsinaptik glutaminergik spontan masing-masing menjadi 71,7% dan 93,9% di atas tingkat kontrol [16]. Semax juga meningkatkan kandungan kuantum pelepasan vesikel sinaptik —yang berarti bahwa setiap sinyal saraf menyebabkan pelepasan neurotransmiter dalam jumlah yang lebih besar—serta memodifikasi parameter plastisitas jangka pendek secara konsisten dengan peningkatan efisiensi pelepasan glutamat presinaptik [16]. Penemuan elektrofisiologis ini menunjukkan bahwa Semax secara langsung meningkatkan efektivitas transmisi sinaptik eksitatori, yang merupakan dasar seluler dari penguatan koneksi oleh otak selama proses pembelajaran.
Pada sukarelawan yang sehat, pemeriksaan pencitraan otak menggunakan metode MRI fungsional istirahat—teknik yang mengukur aktivitas otak dengan mendeteksi perubahan aliran darah yang terkait dengan aktivitas sel saraf—menunjukkan, bahwa Semax memicu volume aktivitas yang lebih besar pada bagian tertentu dari jaringan mode default yang disebut komponen rostral, yang terletak di korteks frontal medial, dibandingkan dengan plasebo baik setelah 5 maupun 20 menit sejak pemberian [17]. Jaringan mode default adalah sekelompok area otak yang bekerja sama selama proses berpikir yang berorientasi ke dalam, refleksi diri, dan memori kerja. Penemuan ini memberikan bukti neuroimaging langsung dari penelitian pada manusia mengenai perubahan organisasi jaringan otak yang sejalan dengan plastisitas sinaptik yang dimodifikasi dan pada tingkat sirkuit.
Apakah Semax merangsang neurogenesis?
Semax mendorong neurogenesis, dengan bukti dari penelitian proliferasi sel dan model pemberian pada bayi baru lahir yang menunjukkan kemampuannya untuk meningkatkan produksi neuron baru dan mendukung aktivitas sel progenitor saraf. Neurogenesis adalah proses di mana otak menghasilkan sel-sel saraf yang benar-benar baru. Meskipun selama ini diyakini bahwa orang dewasa tidak dapat menghasilkan neuron baru, penelitian menunjukkan bahwa sel saraf baru dapat terbentuk di setidaknya dua area spesifik di otak orang dewasa: zona paraventrikular dan gyrus dentatus di hipokampus.
Pada model stroke tikus, Semax meningkatkan aktivitas proliferasi sel di zona paraventrikular, yang dikonfirmasi oleh analisis histologis—pemeriksaan mikroskopis terhadap sampel jaringan. Semax juga meningkatkan proliferasi sel neuroglial dan sel endotel pembuluh darah, sehingga mendukung terciptanya lingkungan regeneratif yang lebih luas di otak yang mengalami kerusakan [13].
Dalam penelitian pada bayi tikus, suntikan Semax yang diberikan pada hari ke-7 hingga ke-11 setelah kelahiran memperkuat neurogenesis di gyrus dentatus hipokampus. Efek terhadap kerentanan terhadap kejang—khususnya jenis kejang yang dipicu oleh suara keras—yang diamati pada hewan dewasa dikaitkan, setidaknya sebagian, dengan peningkatan neurogenesis hipokampal dini tersebut [18]. Penelitian langsung terhadap proliferasi sel mengonfirmasi bahwa injeksi Semax pada masa neonatal memicu perubahan yang terukur dalam proliferasi sel di area gyrus dentatus hipokampus, di mana besarnya efek bergantung pada latar belakang genetik hewan [19].
Efek-efek yang mendorong neurogenesis ini secara mekanistik sejalan dengan peningkatan BDNF yang dipicu oleh Semax, karena BDNF merupakan salah satu promotor neurogenesis hipokampal pada dewasa yang paling kuat yang diketahui. BDNF bekerja dengan mengaktifkan reseptor TrkB pada sel induk saraf di zona subgranular—lapisan tepat di bawah gyrus dentatus—sehingga mendorong proliferasi sel-sel tersebut, diferensiasi menjadi neuron matang, dan kelangsungan hidup jangka panjang.
Dalam penelitian terhadap neuron katekolaminergik pada tikus muda—neuron yang memproduksi dopamin dan norepinefrin—pemberian Semax memodulasi jumlah total neuron tersebut di diencephalon dewasa. Hal ini menunjukkan bahwa paparan dini terhadap Semax dapat mengubah komposisi neuronik area otak tertentu secara permanen melalui pengaruhnya terhadap neurogenesis perkembangan dan kelangsungan hidup neuron [20].
Perlu dicatat bahwa sebagian besar bukti mengenai neurogenesis terkait Semax berasal dari model bayi baru lahir atau cedera, bukan dari penelitian neurogenesis pada otak orang dewasa yang sehat. Apakah Semax secara signifikan meningkatkan neurogenesis hipokampal pada orang dewasa yang sehat dalam kondisi fisiologis normal, hal ini belum diteliti secara langsung.
Bagaimana Semax memengaruhi proses belajar dan daya ingat pada tingkat seluler?
Pada tingkat seluler, Semax meningkatkan proses pembelajaran dan memori melalui beberapa mekanisme yang saling terkait: meningkatkan pensinyalan BDNF dan TrkB di hipokampus, meningkatkan fungsi dan kelangsungan hidup neuron kolinergik, memperkuat transmisi sinaptik glutaminergik, memodulasi jalur sinyal intraseluler, serta mengaktifkan program-program yang terkait dengan neurotransmisi pada tingkat gen.
Hubungan langsung antara perubahan BDNF yang dipicu oleh Semax dan hasil kognitif telah ditetapkan dengan menunjukkan, bahwa hewan dengan peningkatan mRNA BDNF dan TrkB tertinggi di hipokampus setelah pemberian Semax juga menunjukkan peningkatan terbesar dalam pembelajaran penghindaran bersyarat [2]. Pada tugas penghindaran pasif – tes konsolidasi memori standar lainnya – pemberian Semax melalui hidung menghasilkan peningkatan pembelajaran yang lebih kuat dibandingkan dengan injeksi intraperitoneal pada dosis yang setara, yang sejalan dengan fakta bahwa pemberian melalui rute intranasal mengirimkan konsentrasi yang lebih tinggi secara langsung ke otak dan mendorong peningkatan BDNF yang lebih besar di hipokampus [21].
Pada tingkat transmisi sinyal intraseluler—yaitu rangkaian peristiwa molekuler yang terjadi di dalam sel—Semax mengubah aktivitas gen-gen yang terlibat dalam jalur transduksi sinyal di hipokampus tikus, yang memengaruhi berbagai kaskade kinase – rantai enzim yang mentransmisikan sinyal di dalam sel – yang mengatur kekuatan sinaptik dan konsolidasi memori [22].
Dalam model stroke korteks prefrontal, pemberian Semax secara intranasal kronis dengan dosis 250 mikrogram per kilogram berat badan per hari selama enam hari setelah stroke yang diinduksi secara eksperimental menyebabkan pemulihan total kemampuan belajar spasial dalam labirin air Morris – tes standar di mana hewan harus menggunakan petunjuk lingkungan untuk menemukan platform tersembunyi di dalam tangki berisi air. Yang penting, efek anti-amnestik ini – pembalikan kehilangan memori – bertahan lama setelah pengobatan selesai [23]. Hal ini menunjukkan bahwa Semax memicu reorganisasi neuroplastis yang bertahan lama – perubahan struktural dan fungsional jangka panjang di otak – dan bukan sekadar memberikan dukungan kognitif jangka pendek.
Penelitian profil ekspresi protein—yang mengukur kadar berbagai protein secara bersamaan—pada model stroke tikus menunjukkan bahwa Semax meningkatkan aktivitas CREB di struktur subkortikal, termasuk di area yang terkena stroke [24]. CREB adalah faktor transkripsi – protein yang mengaktifkan dan menonaktifkan gen – dan dianggap sebagai sakelar molekuler yang paling langsung bertanggung jawab untuk mengubah aktivitas sinaptik menjadi penyimpanan memori jangka panjang melalui perubahan ekspresi gen. Pada saat yang sama, Semax menurunkan aktivitas MMP-9, c-Fos, dan JNK aktif – protein yang terkait dengan peradangan dan respons seluler terhadap stres [24]. Kombinasi aktivasi CREB bersama dengan penekanan peradangan ini mewakili pola molekuler yang sangat sejalan dengan konsolidasi memori yang diperkuat dan plastisitas neuroprotektif.
Apakah Semax dapat meningkatkan kecerdasan atau menaikkan IQ?
Tidak ada penelitian yang telah dipublikasikan yang mengevaluasi pengaruh Semax terhadap skor IQ maupun ukuran kecerdasan secara umum pada orang sehat. Klaim mengenai peningkatan kecerdasan akan melampaui apa yang didukung oleh bukti ilmiah saat ini.
Yang sebenarnya ditunjukkan oleh penelitian adalah bahwa Semax meningkatkan aspek-aspek kognitif tertentu – termasuk kecepatan belajar, konsolidasi memori, perhatian selektif, dan memori kerja – pada model hewan dan manusia yang menderita penyakit neurologis, seperti stroke iskemik dan insufisiensi vaskular serebral.
Pada sukarelawan yang sehat, Semax meningkatkan daya ingat dan konsentrasi dalam kondisi beban kognitif. Tinjauan terhadap perkembangan selama 15 tahun mencatat peningkatan memori kerja dan konsentrasi selektif setelah pemberian Semax secara intranasal, baik pada orang sehat dalam kondisi stres ekstrem atau beban kognitif, maupun pada populasi pasien klinis [25]. Perubahan pada pencitraan otak dalam keadaan istirahat yang diamati pada orang sehat menunjukkan bahwa Semax memodulasi konektivitas fungsional – seberapa baik berbagai area otak berkomunikasi satu sama lain – dalam jaringan yang penting bagi fungsi kognitif [17]. Perubahan yang diamati pada jaringan mode default sejalan dengan efek pada pemikiran yang berorientasi ke dalam, pemrosesan autoreferensial, dan memori kerja.
Apakah peningkatan yang dapat diukur dalam bidang-bidang kognitif tertentu ini berujung pada perubahan yang signifikan dalam kemampuan kognitif secara umum atau kecerdasan pada individu sehat dengan fungsi awal yang normal, masih belum diketahui, karena hal ini belum diteliti secara formal. Bukti yang tersedia dari penelitian pada hewan menunjukkan bahwa manfaat kognitif Semax paling jelas terlihat dalam kondisi tantangan kognitif, stres, cedera, atau defisit awal – bukan melalui sekadar penguatan hasil kognitif yang sudah optimal. Hal ini sejalan dengan data BDNF yang menunjukkan peningkatan preferensial pada tikus dengan defisit kognitif [10]. Jawaban ilmiah yang valid adalah: Semax menunjukkan efek nyata dan terdokumentasi dengan baik terhadap pembelajaran, memori, dan perhatian pada model praklinis serta pada pasien dengan penyakit neurologis – namun, apakah Semax secara signifikan meningkatkan hasil kognitif pada orang sehat dengan fungsi awal normal, memerlukan uji klinis yang ketat dan terkontrol plasebo, yang hingga saat ini belum dipublikasikan.
Pernyataan Penafian
Artikel ini semata-mata bertujuan untuk pendidikan serta informasi ilmiah dan tidak boleh ditafsirkan sebagai saran medis, diagnosis, rekomendasi terapi, atau pernyataan mengenai keefektifan Semax dalam pengobatan penyakit apa pun. Semax masih berstatus sebagai senyawa penelitian di sebagian besar negara, termasuk Amerika Serikat dan sebagian besar negara-negara Eropa, dan belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) maupun oleh Badan Obat-obatan Eropa (EMA) untuk pengobatan penyakit medis apa pun. Senyawa ini telah disetujui dan digunakan secara klinis di Rusia dan beberapa negara Eropa Timur. Sebagian besar bukti yang disajikan dalam artikel ini berasal dari penelitian praklinis pada hewan serta sejumlah terbatas penelitian klinis pada manusia. Diperlukan penelitian klinis tambahan yang dirancang dengan baik untuk menentukan secara lebih akurat keamanan, kemanjuran, mekanisme kerja, dan efek jangka panjang Semax pada manusia.
Referensi
[1] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Induksi cepat mRNA neurotropin dalam kultur sel glial tikus oleh Semax, analog hormon adrenokortikotropik. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, analog dari ACTH(4-10) yang memiliki efek kognitif, mengatur ekspresi BDNF dan trkB di hipokampus tikus. Penelitian Otak, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Perbandingan dinamika sementara ekspresi gen NGF dan BDNF di hipokampus, korteks frontal, dan retina tikus di bawah pengaruh Semax. Jurnal Neurologi Molekuler, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Miasoedov, N. F. (2008). Pengaruh semax terhadap dinamika sementara ekspresi gen faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) dan faktor pertumbuhan saraf (NGF) di hipokampus dan korteks frontal tikus. Genetika Molekuler, Mikrobiologi, dan Virologi, (3), 28–32. PMID: 18756821
[5] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax dan Pro-Gly-Pro mengaktifkan transkripsi neurotropin dan gen reseptornya setelah iskemia serebral. Neurobiologi Seluler dan Molekuler, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] Radchenko, A. I., Kuzubova, E. V., Apostol, A. A., Mitkevich, V. A., Andreeva, L. A., Limborska, S. A., Stepenko, Yu. V., Shmigerova, V. S., Solin, A. V., Korokin, M. V., Pokrovskii, M. V., Myasoedov, N. F., & Makarov, A. A. (2025). Potensi obat peptida Semax dan turunannya dalam memperbaiki gangguan patologis pada model hewan penyakit Alzheimer. Acta Naturae, 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] Kolacheva, A. A., & Ugrumov, M. V. (2021). Model tikus degenerasi akson dopaminergik nigrostriatal sebagai alat untuk menguji neuroprotektor. Acta Naturae, 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Efektivitas semax dalam pengobatan pasien pada berbagai tahap stroke iskemik. Jurnal Neurologi dan Psikiatri S.S. Korsakov, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu., & Vanichkin, A. V. (1997). Efektivitas semax pada periode akut stroke iskemik hemisferik (studi klinis dan elektrofisiologis). Jurnal Neurologi dan Psikiatri S.S. Korsakov, 97(6), hlm. 26–34. PMID: 11517472
[10] Firstova, Yu. Yu., Dolotov, O. V., Kondrakhin, E. A., Dubynina, E. V., Grivennikov, I. A., & Kovalev, G. I. (2009). Pengaruh obat nootropik terhadap kadar BDNF di hipokampus dan korteks pada tikus dengan tingkat efektivitas perilaku eksplorasi yang berbeda. Farmakologi Eksperimental dan Klinis, 72(6), 3–6. PMID: 20095391
[11] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, analog dari adrenokortikotropin (4-10), berikatan secara spesifik dan meningkatkan kadar protein faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) di otak depan basal tikus. Jurnal Neurokimia, 97(Suppl. 1), hlm. 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Peptida Semax menargetkan gen reseptor opioid μ (Oprm1) untuk mendorong deubiquitinasi dan pemulihan fungsi setelah cedera sumsum tulang belakang pada tikus betina. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Pengaruh Semax dan peptida ujung-C-nya, PGP, terhadap morfologi dan aktivitas proliferatif sel-sel otak tikus selama iskemia eksperimental: Sebuah studi percontohan. Jurnal Neurologi Molekuler, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Evaluasi efek terapeutik obat baru asal Rusia, Semax, pada penyakit saraf optik. Jurnal Oftalmologi, 116(1), 15–18. PMID: 10741256
[15] Kolbaev, S. N., Sharonova, I. N., & Skrebitsky, V. G. (2025). Pengaruh peptida Semax, analog ACTH(4-10), terhadap dinamika kalsium intraseluler pada neuron otak tikus. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I., & Fedulova, S. A. (2015). Pengaruh peptida Semax terhadap aktivitas sinaptik dan plastisitas jangka pendek sinaps glutamatergik pada neuron ganglion akar dorsal dan neuron tanduk dorsal yang dikultur bersama. Jurnal Fisiologi, 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Pengaruh Semax terhadap jaringan mode default otak. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] Timoshenko, T. V., Perepelkina, O. V., Markina, N. V., Revischin, A. V., Pavlova, G. V., Poletaeva, I. I., & Sukhih, G. T. (2009). Epilepsi audiogenik pada tikus dengan genotipe berbeda setelah perawatan neonatal yang meningkatkan neurogenesis di girus dentatus. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] Timoshenko, T. V., Poletaeva, I. I., Pavlova, G. V., & Revishchin, A. V. (2009). Pengaruh injeksi neuropeptida Semax pada masa neonatal terhadap proliferasi sel di daerah dentate hipokampus pada tikus dengan dua genotipe. Jurnal Ilmu Biologi, 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] Boyarshinova, O. S., Revishchin, A. V., Poletaeva, I. I., & Korochkin, L. I. (2004). Pemberian ACTH4-10 dan analognya, Semax, pada tikus laboratorium muda pada masa neonatal memodulasi jumlah neuron katekolaminergik di diencephalon hewan dewasa. Jurnal Ilmu Biologi, 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Efek nootropik dan analgesik Semax setelah pemberian melalui berbagai rute. Jurnal Fisiologi Rusia atas nama I.M. Sechenov, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[22] Agapova, T. Yu., Agniullin, Ya. V., Silachev, D. N., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A., Shram, S. I., Limborskaya, S. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Perubahan ekspresi yang disebabkan oleh peptida semax pada gen jalur sinyal intraseluler di hipokampus tikus. Jurnal Biokimia dan Biofisika, 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Pembentukan memori spasial pada tikus dengan lesi iskemik pada korteks prefrontal; efek analog sintetis ACTH(4-7). Neuroscience and Behavioral Physiology, 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] Sudarkina, O. Yu., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Profil ekspresi protein otak mengonfirmasi efek perlindungan peptida ACTH(4-7)PGP (Semax) pada model tikus dengan iskemia-reperfusi serebral. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Analog adrenokortikotropin nootropik 4-10-semax (pengalaman selama 15 tahun dalam perancangan dan penelitiannya). Jurnal Aktivitas Saraf Tinggi I. P. Pavlov, 47(2), 420–430. PMID: 9173745