هل يزيد سيمكس من مستوى BDNF؟
يعمل «سيماكس» على زيادة تعبير BDNF ومستويات هذا البروتين بشكل متسق وملحوظ في العديد من مناطق الدماغ، وفي النماذج التجريبية، وعبر طرق إعطاء مختلفة. وهذا يجعل زيادة BDNF واحدة من أكثر الآليات توثيقًا وتكرارًا التي تكمن وراء التأثيرات العصبية الوقائية والمعززة للقدرات الإدراكية لهذا الببتيد.
BDNF، أو العامل العصبي المنشأ الدماغي، هو بروتين ينتجه الدماغ بهدف الحفاظ على الخلايا العصبية في حالة جيدة، ودعم نموها، وتقوية الروابط بينها، وحمايتها من التلف والأمراض. ويمكن اعتباره بمثابة بروتين داخلي يعمل على إصلاح الدماغ وصيانته.
تشمل الأدلة على تأثير «سيماكس» في زيادة مستويات BDNF التجارب المختبرية على مزارع الخلايا، والأنسجة الدماغية الحية للحيوانات، والدراسات السريرية على البشر — مما يشكل واحدة من أقوى سلاسل الأدلة المتاحة لآلية عمل أي ببتيد اصطناعي. وقد تم دراسة حجم الزيادات في مستويات BDNF بالتفصيل، والمناطق الدماغية التي يؤثر عليها هذا التأثير، وكيف يتغير هذا التأثير بمرور الوقت – وذلك على مدار أكثر من عقد من الأبحاث. وقد تم ربط الآثار اللاحقة، مثل تنشيط مستقبل BDNF المسمى TrkB، وتحسين المرونة المشبكية، والفوائد المعرفية القابلة للقياس، ارتباطًا مباشرًا بهذه التغيرات العصبية في العديد من الدراسات.
إلى أي مدى يزيد «سيماكس» من مستوى BDNF؟ أدلة مستمدة من الدراسات التي أُجريت على الحيوانات
يعتمد مقدار الزيادة في مستويات BDNF التي يسببها Semax على نوع النسيج ومنطقة الدماغ والوقت الذي يتم القياس فيه. غير أن التغيرات المضاعفة التي تم توثيقها في الدراسات التي أُجريت على الحيوانات تُعد كبيرة وذات أهمية من الناحية الدوائية.
في مزارع الخلايا الدبقية للفئران – وهي عينات من الخلايا الداعمة للدماغ لم تُزرع في المختبر، تم استخلاصها من الجزء القاعدي من الدماغ الأمامي لحديثي الولادة – تسبب عقار «سيماكس» في زيادة مستويات mRNA لـ BDNF بمقدار 8-مرات في مستويات mRNA BDNF في غضون 30 دقيقة فقط من إعطائه [1]. وmRNA هو تعليمات جزيئية تستخدمها الخلايا لإنتاج البروتينات. ويعني هذا الارتفاع بمقدار 8 أضعاف أن تعليمات إنتاج BDNF قد ارتفعت إلى ثمانية أضعاف المستوى الطبيعي. ويُعد هذا أحد أسرع وأبرز تأثيرات تنشيط جين النيوتروفين التي تم توثيقها على الإطلاق لأي ببتيد تنظيمي اصطناعي.
في النسيج الحي للحصين لدى الفئران – الحصين هو المنطقة في الدماغ الأكثر ارتباطًا بالتعلم والذاكرة – أدت جرعة واحدة من سيمكس (Semax) عن طريق الأنف تبلغ 50 ميكروغرامًا لكل كيلوغرام من وزن الجسم إلى زيادة قصوى بمقدار 1.4 ضعف في مستويات بروتين BDNF. كما تسببت في زيادة بمقدار 1,6 ضعف في فسفرة التيروزين في TrkB – وهو تغيير كيميائي يشير إلى أن مستقبل BDNF قد تم تنشيطه ويقوم بنقل تأثيرات BDNF داخل الخلية بشكل فعال – إلى جانب زيادة بمقدار 3-مرة في mRNA BDNF وزيادة بمقدار 2-مرة في mRNA TrkB [2]. ورافقت هذه التغيرات الجزيئية تحسنًا قابلًا للقياس في اختبار التعلم من التجنب الشرطي – وهو اختبار سلوكي قياسي يقيّم الذاكرة والقدرة على التعلم لدى الحيوانات – مما يربط بشكل مباشر بين التغيرات الجزيئية والنتائج الوظيفية الفعلية [2].
كشفت الدراسات التي رصدت نشاط جين BDNF في عدة أوقات عن صورة أكثر تعقيدًا وديناميكية. ففي الحصين لدى الفئران، انخفضت مستويات mRNA لـ BDNF لفترة وجيزة بعد 20 دقيقة من الإعطاء، ثم ارتفعت بشكل ملحوظ بعد 90 دقيقة. أما في القشرة الجبهية – وهي المنطقة المسؤولة في الدماغ عن اتخاذ القرارات والتفكير المعقد – فقد ارتفع التعبير الجيني مبكرًا واتبع نمطًا زمنيًا مختلفًا. وفي شبكية العين، لوحظ ارتفاع ملحوظ في تعبير BDNF تحديدًا عند علامة 90 دقيقة [3]. بلغت مستويات mRNA لـ BDNF في الحصين ذروتها بعد حوالي 90 دقيقة، ثم عادت إلى ما يقارب القيمة الأولية بعد حوالي 8 ساعات [4]. ومع ذلك، فإن الآثار اللاحقة التي يطلقها تنشيط مستقبل TrkB تستمر لفترة أطول بكثير، من خلال عمليات الإشارة داخل الخلايا التي تستمر إلى ما بعد ذروة BDNF نفسها.
أظهرت الدراسة، التي رصدت نشاط جينات BDNF وNGF في ستة أوقات مختلفة – 20 دقيقة، و40 دقيقة، و90 دقيقة، 3 ساعات، و8 ساعات، و24 ساعة – أكدت أن استجابة النيوروتروفين لعقار Semax ليست مجرد زيادة بسيطة وثابتة. بل هي عملية تنظيم ديناميكية ثنائية الاتجاه تختلف باختلاف مناطق الدماغ وبين الجينين النيوروتروفينيين [3].
في نموذج السكتة الدماغية لدى الفئران – حيث تم إغلاق الوعاء الدموي الذي يغذي الدماغ بشكل دائم لمحاكاة الضرر الناجم عن السكتة الدماغية الإقفارية – عزز سيمكس نشاط جين BDNF ومستقبلاته TrkC بعد 3 ساعات من الانسداد، ونشاط جين NGF بعد 24 و72 ساعة [5]. وقد وُصف هذا المسار الزمني لتنشيط جينات النيوتروفين بأنه انتقائي في سياق نقص التروية – حيث كان تأثير Semax على نشاط جينات النيوتروفين أكثر وضوحًا وأكثر اتساقًا في الحيوانات المصابة بالسكتة الدماغية مقارنةً بالحيوانات السليمة. وهذا يشير إلى أن سيمكس يعزز بشكل محدد الاستجابة العصبية الطبيعية للدماغ تجاه الإصابة، بدلاً من مجرد إحداث تأثير موحد بغض النظر عن السياق [5].
في نموذج مرض الزهايمر لدى الفئران، أدى كل من «سيماكس» ومشتق مرتبط به إلى تحسين الوظائف الإدراكية في الاختبارات السلوكية، كما قلل من عدد لويحات الأميلويد – وهي ترسبات بروتينية غير طبيعية تتراكم في الدماغ في حالة مرض الزهايمر – في القشرة الدماغية والحصين [6]. وتتوافق هذه الآثار مع الحماية العصبية التي يتوسطها عامل النمو العصبي (BDNF)، على الرغم من أن الدراسة لم تقم بقياس مستويات BDNF مباشرةً في هذا النموذج. في نموذج الفئران لمرض باركنسون باستخدام السم العصبي MPTP – الذي يدمر الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين بطريقة تشبه مرض باركنسون – أدى إعطاء سيمكس قبل السم العصبي إلى زيادة طفيفة، لكن موثوقة، في تركيزات الدوبامين في المخطط. وقد فسّر المؤلفون ذلك على أنه دليل على أن «سيماكس» يعمل في المقام الأول من خلال تحفيز إنتاج الدماغ لعوامل التغذية العصبية الخاصة به، وليس كمضاد للأكسدة مباشر [7]، وهو ما يدعم بشكل إضافي فكرة أن تحفيز إنتاج عوامل التغذية العصبية هو الآلية الأساسية لحماية الدماغ.
هل يزيد سيمكس من مستوى BDNF لدى البشر؟
يزيد «سيماكس» من مستويات عامل النمو العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) في بلازما الدم لدى المرضى البشر الذين أصيبوا بسكتة دماغية إقفارية — أي الأشخاص الذين تعرضوا لسكتة دماغية ناجمة عن انسداد أحد الأوعية الدموية، مما أدى إلى قطع إمداد الأكسجين عن جزء من الدماغ. ويُعد هذا الدليل السريري الأكثر مباشرة على أن آلية زيادة النيوروتروفين التي لوحظت في الحيوانات تحدث أيضًا لدى البشر.
في دراسة شملت 110 مريضًا تعرضوا لسكتة دماغية إقفارية، تم تقسيمهم إلى مجموعتين: مجموعة إعادة التأهيل المبكر ومجموعة إعادة التأهيل المتأخر، أدى إعطاء عقار «سيماكس» – بغض النظر عن توقيت بدء إعادة التأهيل – إلى زيادة ملحوظة في مستويات BDNF في البلازما، والتي ظلت مرتفعة طوال فترة المراقبة [8]. ويُقصد بـ BDNF في البلازما هو BDNF المقاس في الجزء السائل من الدم. أما في المرضى الذين لم يتلقوا عقار «سيماكس»، فقد ارتبطت المستويات المرتفعة من BDNF ببدء إعادة التأهيل في مرحلة مبكرة. غير أن عقار «سيماكس» أدى إلى رفع مستويات BDNF بشكل مستقل عن توقيت بدء إعادة التأهيل [8].
والأهم من ذلك، أن ارتفاع مستويات BDNF كان مرتبطًا ارتباطًا إيجابيًا بتحسن النتائج على مقياس بارتل — وهو أداة سريرية قياسية تقيس قدرة الشخص على أداء الأنشطة اليومية بمفرده، مثل الاستحمام، ارتداء الملابس والمشي – وكذلك مع التعافي الأسرع للوظائف الحركية [8]. وهذا يثبت وجود صلة سريرية مباشرة بين زيادة مستويات BDNF الناتجة عن Semax والتجدد الوظيفي الملموس والفعلي لدى المرضى البشر.
كما أظهرت دراسة سريرية سابقة أجريت على عقار «سيماكس» شملت 30 مريضًا مصابًا بسكتة دماغية إقفارية حادة تحسنًا عصبيًّا واستعادةً للوظائف المتضررة، وهو ما عزا الباحثون جزئيًا إلى آليات الحماية العصبية التي تتوسطها العوامل العصبية (النيوتروفينات)، والتي تم توصيفها في دراسات موازية أجريت على الحيوانات [9]. وعلى الرغم من أن مستوى BDNF في البلازما يُعد مقياسًا غير مباشر لنشاط BDNF داخل الدماغ نفسه، فإن الارتباط بين ارتفاع مستواه ونتائج التجديد الوظيفي يوفر تأكيدًا سريريًّا مهمًّا لآلية عمل BDNF التي تم تحديدها في الدراسات ما قبل السريرية.
كيف يؤثر «سيماكس» على عامل النمو العصبي (BDNF) في الحصين؟
يؤثر Semax على BDNF في الحصين من خلال نمط تنظيم جيني ثنائي المراحل يعتمد على الزمن، مما يؤدي في النهاية إلى ارتفاع مستويات بروتين BDNF وزيادة تنشيط مستقبل TrkB. وكما هو موضح أعلاه، تسببت جرعة واحدة من سيمكس عن طريق الأنف في انخفاض مبكر قصير الأمد في مستويات mRNA لبروتين BDNF في الحصين بعد 20 دقيقة، تلاه ارتفاع ملحوظ بعد 90 دقيقة، حيث بلغ التأثير الصافي الإجمالي حوالي 1,4-مرة في الحصين عند ذروة التأثير [2]، [3].
يُعد التنظيم الخاص بـ BDNF في الحصين أمرًا بالغ الأهمية، نظرًا للدور الرئيسي الذي يلعبه هذا الجزء من الدماغ في التعلم، وترسيخ الذاكرة، والملاحة المكانية — أي القدرة على تحديد الاتجاهات والتحرك في الفضاء — وتنظيم الإجهاد. وقد أظهر «سيماكس» تأثيرات إيجابية في جميع هذه المجالات. في الدراسات التي قاست مستويات BDNF في أنسجة الحصين لدى الفئران ذات الملامح المعرفية المختلفة، زاد سيمكس بشكل محدد من مستويات BDNF في الحصين لدى الفئران التي كانت نتائجها الإدراكية منخفضة في البداية، دون أن يغير مستويات BDNF لدى الفئران ذات النتائج العالية [10]. وهذا يشير إلى أن تأثير Semax في زيادة BDNF يعمل بشكل تفضيلي في حالات النقص النسبي – مما يعني أنه يكون له التأثير الأكبر عندما تكون مستويات BDNF منخفضة بالفعل – وهو ما ينطوي على آثار مهمة لفهم متى ولمن من المرجح أن يحقق سيمكس فوائد معرفية كبيرة.
هل يزيد سيمكس من مستوى عامل النمو العصبي (NGF)؟
يعزز Semax التعبير الجيني لعامل نمو الأعصاب (NGF) – وهو بروتين أساسي لبقاء الخلايا العصبية وحفظها، لا سيما في مناطق الدماغ المرتبطة بالذاكرة والانتباه. وقد تم توثيق هذه الآثار في العديد من مناطق الدماغ والنماذج التجريبية، على الرغم من أن حجم الزيادات في مستويات عامل النمو العصبي (NGF) ومدتها تختلف عن تلك المتعلقة بعامل النمو العصبي المشتق من الدماغ (BDNF)، كما أنها تتغير بشكل كبير اعتمادًا على منطقة الدماغ والوقت المقاس.
في مزارع الخلايا الدبقية للفأر المأخوذة من الجزء القاعدي من الدماغ الأمامي، تسبب عقار «سيماكس» في زيادة مستويات mRNA لـ NGF بمقدار 5 أضعاف خلال 30 دقيقة من الإعطاء، حيث تزامن هذا التأثير مع زيادة أكثر دراماتيكية بمقدار 8في نفس النقطة الزمنية [1]. وفي الأنسجة الدماغية الحية للفئران بعد إعطاء Semax عن طريق الأنف، ارتفع نشاط جين NGF في الحصين عند نقطة 90 دقيقة. أما في القشرة الجبهية، فقد أظهر التعبير عن NGF انخفاضًا مبكرًا قبل أن يعود إلى مستوياته الطبيعية [3]. ويعكس هذا الاستجابة المتباينة إقليميًّا لـ NGF — الزيادة في الحصين، والانخفاض المبكر في القشرة الجبهية – يعكس الطريقة المعقدة والمحددة إقليمياً التي ينظم بها سيمكس أنظمة النيوتروفين، ويؤكد على أهمية تحليل التأثيرات فيما يتعلق بمناطق معينة من الدماغ، بدلاً من استخلاص استنتاجات عامة وموسعة.
ما هي الدراسات التي تُظهر أن سيمكس يزيد من التعبير الجيني لعامل النمو العصبي (NGF)؟
وقد قدمت الدراسات التي رصدت نشاط الجينات في عدة نقاط زمنية وفي مناطق عديدة من الدماغ في آن واحد، الوصف الأكثر تفصيلاً للتغيرات التي يسببها «سيماكس» في عامل النمو العصبي (NGF). وقد أظهرت الدراسة التي أجراها شادرينا وزملاؤه، والتي حللت الديناميكيات الزمنية لكل من NGF، وكذلك BDNF، أظهرت أن نشاط NGF في الشبكية ظل مستقرًا نسبيًا في الفترة المبكرة بعد الإعطاء، قبل أن يظهر ارتفاعًا في النهاية، في حين أظهر NGF في الحصين نمطًا ثنائي الطور مشابهًا لـ BDNF [3].
في سياق نقص التروية الدماغية، عزز سيمكس نشاط جين NGF بعد 24 و72 ساعة من الانسداد الدائم للشريان الدماغي الرئيسي [5]. وقد استكمل هذا الارتفاع المتأخر في مستويات NGF الاستجابة السابقة لـ BDNF، مما وفر معًا إشارة دعم مستمرة من النيوتروفين خلال الفترة الحرجة للتجديد بعد السكتة الدماغية. وقد يعكس حقيقة أن BDNF يستجيب في وقت أبكر وبشكل أكثر حدة من NGF، اختلاف الآليات التنظيمية الداخلية التي تتحكم في كل جين، وكذلك الاختلاف المحتمل في الوظائف التي يؤديها هذان النوعان من العوامل العصبية في الحماية الحادة للدماغ مقابل الحماية طويلة الأمد.
في المنطقة القاعدية من الدماغ الأمامي للفأر – المصدر الرئيسي للخلايا العصبية المنتجة للأسيتيل كولين، والتي تمتد إلى الحصين والقشرة الدماغية – أدى استخدام عقار Semax عن طريق الأنف بجرعة 50 ميكروغرامًا لكل كيلوغرام من وزن الجسم إلى زيادة قابلة للقياس في مستويات بروتين BDNF بعد 3 ساعات من تناوله [11]. تعتمد الخلايا العصبية الكولينية في الجزء القاعدي من الدماغ الأمامي اعتمادًا حاسمًا على عامل النمو العصبي (NGF) من أجل بقائها على قيد الحياة. وهي أيضًا الخلايا العصبية الأكثر تضررًا في مرض الزهايمر. وبالتالي، فإن تأثير «سيماكس» في زيادة مستويات NGF في هذه المنطقة له أهمية خاصة فيما يتعلق بخصائصه المحتملة في تعزيز الوظائف الإدراكية ومكافحة الخرف.
كيف يؤثر «سيماكس» على تجديد الخلايا العصبية؟
التجديد العصبي هو عملية تقوم خلالها الخلايا العصبية التالفة بإصلاح نفسها، وإعادة نمو امتداداتها، وإعادة بناء الوصلات المفقودة. يدعم «سيماكس» التجديد العصبي في المقام الأول من خلال زيادة كل من BDNF وNGF – وهما العاملان العصبيان الرئيسيان اللذان يحفزان بقاء الخلايا العصبية ونمو المحاور العصبية (إعادة نمو الامتدادات الطويلة التي تتواصل الخلايا العصبية من خلالها) وإعادة الاتصال العصبي بعد الإصابة.
في نموذج إصابة الحبل الشوكي، عزز عقار «سيماكس» التجدد الوظيفي من خلال التأثير على مستقبلات μ– وهو نوع من المستقبلات المعروف أكثر بدوره في معالجة الألم – ومن خلال آلية خلوية تشمل بروتين USP18، الذي ينظم طريقة تحلل وإزالة المكونات الخلوية التالفة. كما قلل من نفاذية الأغشية الليزوزومية – وهي الجدران الواقية للمقصورات الداخلية المسؤولة عن معالجة نفايات الخلية، والتي يؤدي تمزقها إلى مزيد من الضرر. وشملت النتائج الوظيفية في هذا النموذج تحسّنًا في الأداء الحركي، وعودة تحليل نمط المشي إلى طبيعته، وتحقيق نتائج أفضل في اختبار التوازن والتنسيق [12].
على المستوى الخلوي، زاد سيمكس من النشاط التكاثري – أي معدل انقسام الخلايا وتكاثرها – في الخلايا العصبية الدبقية، وخلايا البطانة الوعائية، والخلايا السلفية في المنطقة المحيطة بالبطينات، سواء في أدمغة الفئران السليمة أو تلك المصابة بسكتة دماغية [13]. وتدعم هذه الآثار بشكل مباشر عمليات إصلاح الأنسجة والتجديد اللازمة بعد الإصابة العصبية.
في الدراسات السريرية لأمراض العصب البصري – وهي الأمراض التي تؤثر على العصب الذي ينقل الإشارات البصرية من العين إلى الدماغ – أدى استخدام «سيماكس» إلى تحسن ملحوظ في حدة البصر، وتوسيع مجال الرؤية، وحساسية العين الكهربائية، وسرعة توصيل الإشارات الكهربائية على طول العصب البصري لدى المرضى الذين يعانون من أمراض العصب البصري الوعائية، والتسممية-التحسسية، والالتهابية [14]. وتتوافق هذه النتائج مع الدعم الذي توفره العوامل العصبية (النيوتروفين) والتجدد الجزئي لألياف العصب البصري. ومع ذلك، لم تسمح مشاريع الأبحاث السريرية هذه باستخلاص استنتاجات نهائية بشأن الآليات العصبية التغذوية المحددة المسؤولة عن ذلك، وللتأكد بشكل أقوى من هذه الصلة لدى البشر، ستكون هناك حاجة إلى دراسات مضبوطة تتضمن قياسات مباشرة للنيوروتروفين.
هل يعزز سيمكس المرونة العصبية؟
يعزز «سيماكس» المرونة العصبية من خلال عدة آليات متداخلة، بما في ذلك زيادة إشارات BDNF وTrkB، وتعزيز النشاط المشبكي الغلوتاميني، وتعديل المرونة المشبكية قصيرة المدى، وتفعيل المسارات المرتبطة بالنقل العصبي على المستوى الجيني. المرونة العصبية هي قدرة الدماغ على إعادة التنظيم – أي تقوية الروابط المفيدة بين الخلايا العصبية، وإضعاف الروابط غير المستخدمة، وتكوين روابط جديدة تمامًا استجابةً للتعلم أو التجربة أو الإصابة.
يُعد تنشيط نظام BDNF/TrkB في الحصين بواسطة Semax أمرًا بالغ الأهمية في هذا السياق. تُعتبر إشارات BDNF-TrkB المنظم الرئيسي للمرونة المشبكية المعتمدة على النشاط – مما يعني أنها تتحكم في مدى فعالية تعزيز المشابك استجابةً للنشاط المتكرر. هذه العملية، المعروفة باسم «التقوية المشبكية طويلة الأمد»، هي الآلية الخلوية التي تشكل الأساس الدقيق للتعلم وتكوين الذاكرة.
في شرائح نسيج الحصين – وهي شرائح رقيقة من نسيج الحصين الحي يتم حفظها في المختبر – أدى استخدام سيمكس بتركيز 1 ميكرومول إلى زيادة ملحوظة في تواتر التقلبات العفوية للكالسيوم داخل الخلايا في خلايا الطبقة الهرمية في منطقة CA1 [15]. تعد تقلبات الكالسيوم داخل الخلايا العصبية مؤشراً مباشراً على النشاط الخلوي والتواصل المشبكي. ويتوافق ارتفاع هذه التقلبات مع زيادة استثارة شبكة الحصين، وهو ما يشكل أساس عمليات المرونة العصبية.
على مستوى المشابك العصبية الفردية – نقاط الاتصال بين الخلايا العصبية – أدى الاستزراع طويل الأمد للخلايا العصبية باستخدام سيمكس بتركيزات 10 و100 ميكرومول إلى زيادة تواتر التيارات الغلوتامينية التلقائية ما بعد المشبكية إلى 71,7% و93,9% فوق مستويات المجموعة الضابطة [16]. كما رفع سيمكس المحتوى الكمي لإطلاق الحويصلات المشبكية – مما يعني أن كل إشارة عصبية تسببت في إطلاق كمية أكبر من الناقل العصبي – وعدّل معلمات المرونة قصيرة المدى بطريقة تتوافق مع تحسين فعالية الإطلاق ما قبل المشبكي للجلوتامينات [16]. تشير هذه الاكتشافات الكهروفيزيولوجية إلى أن سيمكس يحسّن بشكل مباشر فعالية النقل المشبكي المثير، وهو ما يمثل الأساس الخلوي لتقوية الوصلات التي يقوم بها الدماغ أثناء التعلم.
في المتطوعين الأصحاء، أظهرت دراسة تصوير الدماغ باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي في حالة الراحة — وهي تقنية تقيس نشاط الدماغ من خلال الكشف عن التغيرات في تدفق الدم المرتبطة بنشاط الخلايا العصبية — أن عقار «سيماكس» تسبب في زيادة حجم النشاط في جزء محدد من شبكة الوضع الافتراضي، يُعرف بالمكون الأمامي، الواقع في القشرة الجبهية الوسطية، مقارنةً بالعلاج الوهمي بعد مرور 5 و20 دقيقة على التوالي من تناوله [17]. وشبكة الوضع الافتراضي هي مجموعة من مناطق الدماغ التي تتعاون معًا أثناء التفكير الداخلي والتأمل الذاتي والذاكرة العاملة. يقدم هذا الاكتشاف أدلة مباشرة مستمدة من التصوير العصبي، مستمدة من دراسات أجريت على البشر، على حدوث تغير في تنظيم شبكة الدماغ يتوافق مع المرونة المشبكية المعدلة وعلى مستوى الدوائر العصبية.
هل يعزز سيمكس تكوين الخلايا العصبية؟
يعزز سيمكس عملية تكوين الخلايا العصبية الجديدة، حيث تشير الأدلة المستمدة من أبحاث تكاثر الخلايا ونماذج إعطائه للرضع إلى قدرته على تعزيز إنتاج الخلايا العصبية الجديدة ودعم نشاط الخلايا السلفية العصبية. التكوّن العصبي هو عملية ينتج فيها الدماغ خلايا عصبية جديدة تمامًا. ورغم أنه كان يُعتقد لفترة طويلة أن البالغين لا يستطيعون إنتاج خلايا عصبية جديدة، فقد أظهرت الأبحاث أن الخلايا العصبية الجديدة يمكن أن تتشكل في منطقتين محددتين على الأقل من دماغ البالغين: المنطقة المجاورة للبطينات والتلفيف المسنن في الحصين.
في نماذج السكتة الدماغية لدى الفئران، زاد سيمكس من نشاط تكاثر الخلايا في المنطقة المجاورة للبطين، وهو ما أكدته التحليلات النسيجية – أي الفحص المجهري لعينات الأنسجة. كما زاد من تكاثر الخلايا العصبية الدبقية وخلايا البطانة الوعائية، مما ساهم في توفير بيئة تجديدية أوسع نطاقًا في الدماغ المتضرر [13].
في الدراسات التي أُجريت على صغار الفئران، عززت حقن «سيماكس» التي أُعطيت في الأيام من 7 إلى 11 بعد الولادة عملية تكوين الخلايا العصبية الجديدة في التلفيف المسنن في الحصين. وقد نُسبت التأثيرات على القابلية للإصابة بالتشنجات — وبالتحديد نوع التشنجات التي تسببها الأصوات العالية — التي لوحظت في الحيوانات البالغة، على الأقل جزئيًا، إلى هذا التعزيز للتكوّن العصبي المبكر في الحصين [18]. وأكدت الدراسة المباشرة لتكاثر الخلايا أن حقن سيمكس (Semax) عند الولادة تسبب تغيرات قابلة للقياس في تكاثر الخلايا في منطقة التلفيف المسنن في الحصين، حيث كان حجم التأثير يعتمد على الخلفية الجينية للحيوان [19].
تتوافق هذه الآليات التي تعزز تكوين الخلايا العصبية من الناحية الميكانيكية مع الزيادة في مستويات عامل النمو العصبي (BDNF) التي يسببها سيمكس، حيث يُعد BDNF أحد أقوى المحفزات المعروفة لتكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين. وهو يعمل من خلال تنشيط مستقبلات TrkB على الخلايا الجذعية العصبية في المنطقة تحت الحبيبية — وهي الطبقة الواقعة مباشرة تحت التلفيف المسنن — مما يحفز تكاثرها، وتمايزها إلى خلايا عصبية ناضجة، وبقائها على المدى الطويل.
في الدراسات التي أُجريت على الخلايا العصبية الكاتيكولامينية لدى الفئران الصغيرة – وهي الخلايا العصبية التي تنتج الدوبامين والنورإيبينفرين – أدى إعطاء سيمكس إلى تعديل العدد الإجمالي لهذه الخلايا العصبية في الدماغ البيني البالغ. ويشير ذلك إلى أن التعرض المبكر لعقار «سيماكس» قد يغير بشكل دائم التركيب العصبي لمناطق معينة من الدماغ من خلال تأثيره على تكوين الخلايا العصبية أثناء النمو وبقاء الخلايا العصبية [20].
تجدر الإشارة إلى أن معظم الأدلة المتعلقة بالتوليد العصبي في حالة استخدام سيمكس مستمدة من نماذج تتعلق بالرضع أو حالات الإصابة، وليس من دراسات حول التوليد العصبي في الدماغ البالغ السليم. ولم يتم بعد دراسة ما إذا كان «سيماكس» يعزز بشكل ملحوظ تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين الأصحاء في الظروف الفسيولوجية الطبيعية.
كيف يؤثر «سيماكس» على التعلم والذاكرة على المستوى الخلوي؟
على المستوى الخلوي، يعزز سيمكس (Semax) التعلم والذاكرة من خلال عدة آليات متداخلة: زيادة إشارات BDNF وTrkB في الحصين، وتحسين وظائف الخلايا العصبية الكولينية وبقائها، وتعزيز النقل العصبي الغلوتاميني عبر المشابك العصبية، وتعديل مسارات الإشارات داخل الخلايا، وتفعيل البرامج المرتبطة بالنقل العصبي على المستوى الجيني.
تم إثبات وجود علاقة مباشرة بين التغيرات في مستويات BDNF التي يسببها Semax والنتائج المعرفية، وذلك من خلال إثبات أن الحيوانات التي سجلت أعلى معدلات زيادة في mRNA لـ BDNF وTrkB في الحصين بعد إعطاء Semax أظهرت أيضًا أكبر تحسن في التعلم من خلال اختبار التجنب الشرطي [2]. وفي مهمة التجنب السلبي — وهي اختبار قياسي آخر لترسيخ الذاكرة — أدى إعطاء Semax عن طريق الأنف إلى تحسن أقوى في التعلم مقارنةً بالحقن داخل الصفاق بجرعات متساوية، وهو ما يتوافق مع توصيل تركيزات أعلى مباشرة إلى الدماغ عبر المسار الأنفي، مما يؤدي إلى زيادة أكبر في BDNF في الحصين [21].
على مستوى نقل الإشارات داخل الخلايا – أي سلسلة الأحداث الجزيئية التي تحدث داخل الخلايا – غيّر «سيماكس» نشاط الجينات المشاركة في مسارات نقل الإشارات في الحصين لدى الفئران، مؤثرًا على العديد من تسلسلات الكينازات – وهي سلاسل من الإنزيمات التي تنقل الإشارات داخل الخلايا – التي تنظم القوة المشبكية وترسيخ الذاكرة [22].
في نموذج السكتة الدماغية في قشرة الفص الجبهي، أدى الإعطاء الأنفي المزمن لعقار «سيماكس» بجرعة 250 ميكروغرامًا لكل كيلوغرام من وزن الجسم يوميًا لمدة ستة أيام بعد إحداث السكتة الدماغية تجريبيًّا إلى استعادة القدرة على التعلم المكاني بشكل كامل في متاهة موريس المائية – وهو اختبار قياسي يتعين فيه على الحيوانات استخدام المؤشرات البيئية للعثور على منصة مخفية في حوض مائي. والأهم من ذلك، أن هذا التأثير المضاد لفقدان الذاكرة – أي عكس فقدان الذاكرة – استمر لفترة طويلة بعد انتهاء دورة العلاج [23]. وهذا يشير إلى أن سيمكس تسبب في إعادة تشكيل عصبي مرن دائم – أي تغييرات هيكلية ووظيفية طويلة الأمد في الدماغ – ولم يقتصر دوره على توفير دعم معرفي قصير الأمد.
أظهر تحليل ملامح التعبير البروتيني — الذي يقيس مستويات العديد من البروتينات في آن واحد — في نموذج السكتة الدماغية لدى الفئران أن «سيماكس» زاد من نشاط CREB في الهياكل تحت القشرية، بما في ذلك المنطقة المتأثرة بالسكتة الدماغية [24]. CREB هو عامل نسخ – أي بروتين يعمل على تنشيط الجينات أو تثبيطها – ويُعتبر المفتاح الجزيئي المسؤول بشكل مباشر عن تحويل النشاط المشبكي إلى تخزين طويل الأمد للذاكرة من خلال التغييرات في التعبير الجيني. وفي الوقت نفسه، قلل سيمكس من نشاط MMP-9 وc-Fos وJNK النشط – وهي بروتينات مرتبطة بالالتهاب والاستجابات الخلوية للإجهاد [24]. يمثل هذا المزيج من تنشيط CREB إلى جانب تثبيط الالتهاب نمطًا جزيئيًّا يتوافق بشدة مع تعزيز توطيد الذاكرة والمرونة العصبية الوقائية.
هل يمكن لـ«سيماكس» تحسين الذكاء أو رفع معدل الذكاء (IQ)؟
لم تقيّم أي دراسات منشورة تأثير «سيماكس» على نتائج اختبارات الذكاء (IQ) أو المقاييس العامة للذكاء لدى الأشخاص الأصحاء. ومن شأن الادعاءات المتعلقة بتحسين الذكاء أن تتجاوز ما تبرره الأدلة العلمية الحالية.
ما تظهره الأبحاث فعليًّا هو أن «سيماكس» يحسّن مجالات معرفية محددة — بما في ذلك سرعة التعلم، وتوطيد الذاكرة، والانتباه الانتقائي، والذاكرة العاملة – في النماذج الحيوانية ولدى البشر المصابين بأمراض عصبية، مثل السكتة الدماغية الإقفارية وفشل الأوعية الدموية الدماغية.
في المتطوعين الأصحاء، حسّن سيمكس الذاكرة والانتباه في ظروف الضغط المعرفي. وقد أظهرت مراجعة شملت فترة 15 عامًا من الأبحاث تحسنًا في الذاكرة العاملة والانتباه الانتقائي بعد إعطاء سيمكس عن طريق الأنف، سواء لدى الأشخاص الأصحاء في ظروف الإجهاد الشديد أو الحمل المعرفي، أو لدى مجموعات المرضى السريريين [25]. تشير التغيرات في تصوير الدماغ في حالة الراحة التي لوحظت لدى الأشخاص الأصحاء إلى أن سيمكس ينظم الترابط الوظيفي – أي مدى جودة التواصل بين مناطق الدماغ المختلفة – في الشبكات ذات الأهمية للوظائف الإدراكية [17]. وتتوافق التغيرات الملاحظة في شبكة «الوضع الافتراضي» مع التأثيرات على التفكير الداخلي، والمعالجة الذاتية المرجعية، والذاكرة العاملة.
ما إذا كانت هذه التحسينات القابلة للقياس في مجالات معرفية محددة تُترجم إلى تغييرات ملموسة في القدرات المعرفية العامة أو الذكاء لدى الأشخاص الأصحاء ذوي الوظائف الأساسية الطبيعية، لا يزال أمراً مجهولاً، حيث لم يتم دراسة ذلك بشكل رسمي. تشير الأدلة المتاحة من الدراسات على الحيوانات إلى أن الفوائد الإدراكية لـ Semax تكون أكثر وضوحًا في ظروف التحدي الإدراكي أو الإجهاد أو الإصابة أو العجز الأولي – وليس من خلال مجرد تعزيز الأداء الإدراكي الذي هو بالفعل في مستواه الأمثل. وهذا يتوافق مع بيانات عامل النمو العصبي (BDNF) التي تُظهر زيادة تفضيلية في الفئران التي تعاني من عجز إدراكي [10]. الإجابة العلمية الموثوقة هي: يُظهر سيمكس تأثيرات حقيقية وموثقة جيدًا على التعلم، والذاكرة والانتباه في النماذج ما قبل السريرية وعند المرضى الذين يعانون من أمراض عصبية — أما ما إذا كان يحسن بشكل ملحوظ الأداء الإدراكي لدى الأشخاص الأصحاء ذوي الوظائف الأساسية الطبيعية، فهذا يتطلب إجراء دراسات سريرية صارمة ومضبوطة بالغفل، والتي لم يتم نشرها حتى الآن.
تنويه
يهدف هذا المقال حصريًّا إلى الغرض التعليمي والإعلامي والعلمي، ولا ينبغي تفسيره على أنه نصيحة طبية أو تشخيص أو توصية علاجية أو ادعاءً بشأن فعالية سيمكس في علاج أي مرض. لا يزال «سيماكس» مركبًا قيد البحث في معظم البلدان، بما في ذلك الولايات المتحدة ومعظم الدول الأوروبية، ولم يتم اعتماده من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ولا من قبل الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) لعلاج أي حالة طبية. وهو معتمد ويُستخدم سريريًّا في روسيا وبعض دول أوروبا الشرقية. وتستند معظم الأدلة الواردة في هذه المقالة إلى دراسات ما قبل السريرية التي أُجريت على الحيوانات، بالإضافة إلى عدد محدود من الدراسات السريرية التي أُجريت على البشر. وهناك حاجة إلى إجراء دراسات سريرية إضافية جيدة التصميم لتحديد سلامة وفعالية وآليات عمل ونتائج استخدام «سيماكس» على المدى الطويل لدى البشر بشكل أكثر دقة.
المراجع
[1] شادرينا، م. إ.، دولوتوف، أ. ف.، غريفينيكوف، إ. أ.، سلومينسكي، ب. أ.، أندرييفا، ل. أ.، إينوزمتسيفا، ل. س.، ليمبورسكا، س. أ.، & مياسويدوف، ن. ف. (2001). التحفيز السريع لـ mRNA للنيوتروفين في مزارع الخلايا الدبقية للجرذان بواسطة سيمكس، وهو نظير لهرمون قشر الكظر. Neuroscience Letters، العدد 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[2] دولوتوف، أ. ف.، كاربينكو، إ. أ.، إينوزمتسيفا، ل. س.، سيريدينينا، ت. س.، ليفيتسكايا، ن. ج.، روزيتشكا، ج.، دوبينينا، إ. ف.، نوفوسادوفا، إ. ف.، أندرييفا، ل. أ.، ألفيفا، ل. يو.، كامينسكي، أ. أ.، غريفينيكوف، إ. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، و إنجل، ج. (2006). «سيماكس»، وهو نظير لـ ACTH(4-10) ذو تأثيرات معرفية، ينظم التعبير الجيني لـ BDNF و trkB في الحصين لدى الفئران. أبحاث الدماغ، 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[3] شادرينا، م.، كولومين، ت.، أغابوفا، ت.، أغنيولين، ي.، شرام، س.، سلومينسكي، ب.، ليمبورسكا، س.، & مياسويدوف، ن. (2010). مقارنة بين الديناميات المؤقتة للتعبير الجيني لـ NGF و BDNF في الحصين والقشرة الأمامية وشبكية العين لدى الفئران تحت تأثير سيمكس. مجلة علم الأعصاب الجزيئي، 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[4] أغابوفا، ت. يو.، أغنيولين، ي. ف.، سيلاشيف، د. ن.، شادرينا، م. إ.، سلومينسكي، ب. أ.، شرام، س. إ.، ليمبورسكايا، س. أ.، & مياسويدوف، ن. ف. (2008). تأثير سيماكس على الديناميكيات المؤقتة للتعبير الجيني للعامل العصبي المشتق من الدماغ وعامل نمو الأعصاب في الحصين والقشرة الأمامية لدى الفئران. علم الوراثة الجزيئي، وعلم الأحياء الدقيقة، وعلم الفيروسات،, (3)، 28–32. PMID: 18756821
[5] ديمتريفا، ف. ج.، بوفاروفا، أ. ف.، سكفورتسوفا، ف. إ.، ليمبورسكا، س. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، و ديرغونوفا، ل. ف. (2010). يعمل كل من Semax و Pro-Gly-Pro على تنشيط النسخ الجيني للنيوتروفينات وجينات مستقبلاتها بعد الإصابة بنقص التروية الدماغية. علم الأعصاب الخلوي والجزيئي، 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[6] رادتشينكو، أ. إ.، كوزوبوفا، إ. ف.، أبوستول، أ. أ.، ميتكيفيتش، ف. أ.، أندرييفا، ل. أ.، ليمبورسكا، س. أ.، ستيبينكو، يو. ف.، شميغيروفا، ف. س.، سولين، أ. ف.، كوروكين، م. ف.، بوكروفسكي، م. ف.، مياسويدوف، ن. ف.، وماكاروف، أ. أ. (2025). إمكانات عقار الببتيد «سيماكس» ومشتقاته في تصحيح الاضطرابات المرضية في النموذج الحيواني لمرض الزهايمر. Acta Naturae، 17(4), 110–120. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27808
[7] كولاشيفا، أ. أ.، وأوغروموف، م. ف. (2021). نموذج الفأر لتدهور المحاور العصبية الدوبامينية في المسار النيغروسترياتي كأداة لاختبار العوامل الواقية للأعصاب. Acta Naturae، 13(3), 110–113. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11433
[8] غوسيف، إ. إ.، مارتينوف، م. يو.، كوستينكو، إ. ف.، بتروفا، ل. ف.، وبوبيريفا، س. ن. (2018). فعالية عقار «سيماكس» في علاج المرضى في مراحل مختلفة من السكتة الدماغية الإقفارية. مجلة «علم الأعصاب والطب النفسي» التي تحمل اسم س. س. كورساكوف، العدد 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[9] غوسيف، إ. إ.، سكفورتسوفا، ف. إ.، مياسويدوف، ن. ف.، نيزافيباتكو، ف. ن.، جورافليفا، إ. يو.، وفانيتشكين، أ. ف. (1997). فعالية عقار «سيماكس» في المرحلة الحادة من السكتة الدماغية الإقفارية النصفية (دراسة سريرية وكهربائية-فسيولوجية). مجلة «علم الأعصاب والطب النفسي» التي تحمل اسم س. س. كورساكوف، العدد 97(6)، 26–34. PMID: 11517472
[10] فيرستوفا، ي. ي.، دولوتوف، أ. ف.، كوندراخين، إ. أ.، دوبينينا، إ. ف.، غريفينيكوف، إ. أ.، وكوفاليف، ج. إ. (2009). تأثيرات العقاقير المنشطة للذهن على مستويات عامل النمو العصبي (BDNF) في الحصين والقشرة الدماغية لدى الفئران ذات الكفاءة المختلفة في السلوك الاستكشافي. «علم الأدوية التجريبي والسريري»، 72(6)، 3–6. PMID: 20095391
[11] دولوتوف، أ. ف.، كاربينكو، إ. أ.، سيريدينينا، ت. س.، إينوزمتسيفا، ل. س.، ليفيتسكايا، ن. ج.، زولوتاريف، يو. أ.، كامينسكي، أ. أ.، غريفينيكوف، إ. أ.، إنجيل، ج.، و ميساسويدوف، ن. ف. (2006). يرتبط «سيماكس»، وهو نظير لهرمون الأدرينوكورتيكوتروبين (4-10)، بشكل خاص ببروتين العامل العصبي المشتق من الدماغ ويزيد من مستوياته في الدماغ الأمامي القاعدي للجرذان. مجلة الكيمياء العصبية، 97(الملحق 1)، 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[12] ليو، ر.، تشين، ي.، هوانغ، ه.، لي، ش.، لوف، ج.، جيانغ، ل.، جيانغ، ه.، وو، س.، تشين، و.، شو، ه.، تشو، ز.، تساي، ه.، شياو، ج.، يين، ل.، وني، و. (2025). يستهدف الببتيد «سيماكس» جين مستقبلات الأفيون من النوع μ (Oprm1) لتعزيز إزالة الأوبيكويتين واستعادة الوظائف بعد إصابة الحبل الشوكي في الفئران الإناث. المجلة البريطانية لعلم الصيدلة، 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[13] ستافشانسكي، ف. ف.، يوزاكوف، ف. ف.، بوتسينا، أ. يو.، سكفورتسوفا، ف. إ.، بوندوركو، ل. ن.، تسيغانوفا، م. ج.، ليمبورسكا، س. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، و ديرغونوفا، ل. ف. (2011). تأثير سيمكس (Semax) وببتيد الطرف C الخاص به (PGP) على الشكل والنشاط التكاثري لخلايا دماغ الفئران أثناء نقص التروية التجريبي: دراسة أولية. مجلة علم الأعصاب الجزيئي، 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[14] بولونين، ج. س.، نورييفا، س. م.، باياندين، د. ل.، شيريميت، ن. ل.، وأندرييفا، ل. أ. (2000). تقييم التأثير العلاجي لعقار «سيماكس» الروسي الجديد في أمراض العصب البصري. مجلة طب العيون، العدد 116(1)، 15–18. PMID: 10741256
[15] كولباييف، س. ن.، شارونوفا، إ. ن.، وسكريبيتسكي، ف. ج. (2025). تأثير الببتيد «سيماكس»، وهو نظير لـ ACTH(4-10)، على ديناميكيات الكالسيوم داخل الخلايا العصبية في دماغ الفئران. نشرة علم الأحياء التجريبي والطب، 179(4), 416–420. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06501-z
[16] Shypshyna, M. S., Veselovsky, N. S., Myasoedov, N. F., Shram, S. I., & Fedulova, S. A. (2015). تأثير الببتيد «سيماكس» على النشاط المشبكي والمرونة قصيرة المدى للمشابك الغلوتامينية في العقد الجذرية الظهرية والخلايا العصبية في القرن الظهري المزروعة معًا. مجلة «فيزيولوجيتشني»، العدد 61(4), 48–55. https://doi.org/10.15407/fz61.04.048
[17] ليبيديفا، إ. س.، بانيكراتوفا، ي. ر.، سوكولوف، أ. يو.، كوبريانوف، د. أ.، رومشيسكايا، أ. د.، كوست، ن. ف.، ومياسويدوف، ن. ف. (2018). تأثيرات سيمكس على شبكة الوضع الافتراضي للدماغ. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب، 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[18] تيموشينكو، ت. ف.، بيريبلكينا، أ. ف.، ماركينا، ن. ف.، ريفيشين، أ. ف.، بافلوفا، ج. ف.، بوليتايفا، إ. إ.، & سوخيه، ج. ت. (2009). الصرع الصوتي لدى الفئران ذات الأنماط الجينية المختلفة بعد تلقي علاجات في مرحلة ما بعد الولادة تعزز تكوين الخلايا العصبية في التلفيف المسنن. نشرة علم الأحياء التجريبي والطب، 147(4), 458–461. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0558-3
[19] تيموشينكو، ت. ف.، بوليتايفا، إ. إ.، بافلوفا، ج. ف.، وريفيشين، أ. ف. (2009). تأثير الحقن التي تُعطى للرضع من الببتيد العصبي «سيماكس» على تكاثر الخلايا في المنطقة المسننة من الحصين لدى الفئران ذات النمطين الجينيين. مجلة «العلوم البيولوجية»، العدد 424, 78–80. https://doi.org/10.1134/s0012496609010232
[20] بويارشينوفا، أ. س.، ريفيشين، أ. ف.، بوليتايفا، إ. إ.، & كوروشكين، ل. إ. (2004). إن إعطاء ACTH4-10 ونظيره Semax لفئران المختبر الصغيرة في مرحلة ما بعد الولادة يؤثر على عدد الخلايا العصبية الكاتيكولامينية في الدماغ البيني للحيوانات البالغة. مجلة «العلوم البيولوجية»، العدد 396, 181–183. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000033270.71306.3d
[21] مانشينكو، د. م.، غلازوفا، ن. يو.، ليفيتسكايا، ن. ج.، أندرييفا، ل. أ.، كامينسكي، أ. أ.، & مياسويدوف، ن. ف. (2010). التأثيرات المنشطة للذاكرة والمسكنة لعقار «سيماكس» عند تناوله بطرق مختلفة. المجلة الروسية لعلم وظائف الأعضاء التي تحمل اسم إ. م. سيشينوف، العدد 96(10)، 1014–1023. PMID: 21268834
[22] أغابوفا، ت. يو.، أغنيولين، ي. ف.، سيلاشيف، د. ن.، شادرينا، م. إ.، سلومينسكي، ب. أ.، شرام، س. إ.، ليمبورسكايا، س. أ.، & مياسويدوف، ن. ف. (2007). التغيرات في التعبير الجيني الناجمة عن الببتيد «سيماكس» في جينات مسار الإشارة داخل الخلية في الحصين لدى الفئران. مجلة «الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية»، العدد 417, 334–336. https://doi.org/10.1134/s1607672907060129
[23] سيلاشيف، د. ن.، شرام، س. إ.، شاكوفا، ف. م.، رومانوفا، ج. أ.، و مياسويدوف، ن. ف. (2009). تكوين الذاكرة المكانية لدى الفئران المصابة بآفات إقفارية في قشرة الفص الجبهي؛ تأثيرات نظير اصطناعي لـ ACTH(4-7). علم الأعصاب وعلم وظائف الأعضاء السلوكية، 39(8), 749–756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4
[24] سوداركينا، أ. يو.، فيليبنكوف، إ. ب.، ستافشانسكي، ف. ف.، دينيسوفا، أ. إ.، يوزاكوف، ف. ف.، سيفانكايفا، ل. إ.، فالييفا، ل. ف.، وريميزوفا، ج. أ.، وديمتريفا، ف. ج.، وغوبسكي، ل. ف.، ومياسويدوف، ن. ف.، وليمبورسكا، س. أ.، ودرغونوفا، ل. ف. (2021). يؤكد ملف تعبير البروتينات الدماغية التأثير الوقائي للببتيد ACTH(4-7)PGP (سيماكس) في نموذج الفئران للإقفار الدماغي وإعادة التروية. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية، 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179
[25] أشمارين، إ. ب.، نيزافيباتكو، ف. ن.، مياسويدوف، ن. ف.، كامينسكي، أ. أ.، غريفينيكوف، إ. أ.، بونوماريفا-ستيبنايا، م. أ.، أندرييفا، ل. أ.، كابلان، أ. إ. أ.، كوشيليف، ف. ب.، ورياسينا، ت. ف. (1997). نظير الأدرينوكورتيكوتروبين المنشط للذهن 4-10-سيماكس (15 عامًا من الخبرة في تصميمه ودراسته). مجلة «النشاط العصبي العالي» التي تحمل اسم إ. ب. بافلوف، العدد 47(2)، 420–430. PMID: 9173745