Ce este Semax și cum acționează?
Semax este un peptid sintetic compus din șapte aminoacizi cu secvența Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), care acționează asupra creierului prin câteva mecanisme cheie: crește producția de proteine care susțin creșterea și supraviețuirea celulelor cerebrale, reglează echilibrul neurotransmițătorilor, controlează expresia genelor și reduce inflamația – toate acestea prin interacțiunea cu numeroși receptori diferiți de pe suprafața celulelor nervoase. Aminoacizii sunt elementele constitutive din care sunt formate toate proteinele din organism.
Semax a fost obținut prin modificarea unui fragment mic, prezent în mod natural, al hormonului numit adrenocorticotropină (ACTH) – hormon secretat de organism ca răspuns la stres – mai precis al fragmentului ACTH(4-10). Cercetătorii au adăugat la acesta un lanț scurt format din trei aminoacizi (Pro-Gly-Pro), pentru a spori rezistența peptidului la degradare în organism și pentru a prelungi durata de acțiune a acestuia [1], [2]. Este important de menționat că, deși Semax provine dintr-un hormon al stresului, acesta nu se comportă ca un hormon. Nu determină secreția de cortizol și nu produce efecte secundare hormonale, păstrând în același timp – și chiar întărind – proprietățile neuroprotectoare ale fragmentului original [3]. Acest profil unic a făcut ca Semax să devină unul dintre cele mai studiate peptide neuroprotectoare și de îmbunătățire a funcțiilor cognitive, cu utilizare documentată în tratamentul accidentului vascular cerebral și în susținerea funcțiilor cognitive.
Semax traversează bariera hematoencefalică?
Semax traversează eficient bariera hematoencefalică după administrarea intranazală, atingând concentrații detectabile în țesutul cerebral deja în câteva minute. Bariera hematoencefalică este un strat protector extrem de selectiv care înconjoară vasele sanguine ale creierului și care controlează ce substanțe pot trece din sânge în țesutul cerebral – multe medicamente și compuși nu sunt capabili să o traverseze.
În studiile efectuate cu o versiune marcată radioactiv a Semax – care permite urmărirea exactă a traseului pe care îl parcurge în organism – șobolanii cărora li s-a administrat Semax pe cale nazală în doză de 50 de micrograme pe kilogram de greutate corporală au prezentat concentrații detectabile ale peptidului în țesutul cerebral deja la 2 minute de la administrare. Aproximativ 80% din substanța care ajungea la creier era reprezentată de molecula inițială, intactă, de Semax, și nu de fragmentele sale de degradare [4]. O astfel de livrare rapidă este probabil posibilă datorită căii olfactive – rețeaua nervoasă responsabilă de simțul mirosului – care se întinde direct din cavitatea nazală către creier, ocolind complet circulația sanguină.
Studiile au arătat, de asemenea, că Semax are un timp de înjumătățire – perioada în care jumătate din substanță se descompune – care depășește o oră în prezența materialului membranar celular [5]. Aceasta este o durată semnificativ mai lungă decât în cazul multor peptide de semnalizare cerebrale cu origine naturală, ceea ce confirmă capacitatea Semax de a rămâne activ în creier suficient de mult timp pentru a produce efecte semnificative.
Pe ce receptori acționează Semax?
Semax acționează asupra mai multor tipuri diferite de receptori din creier – aceștia sunt proteine specializate de pe suprafața celulelor, care funcționează ca niște încuietori: atunci când o moleculă corespunzătoare – cheia – se leagă de receptor, declanșează o reacție specifică în interiorul celulei.
Datorită asemănării structurale cu fragmentul ACTH(4-10), Semax prezintă capacitatea de a interacționa cu receptorii melanocortinici – o familie de receptori implicați în diverse funcții ale creierului și ale organismului – însă o face într-un mod nehormonal și selectiv, fără a provoca un răspuns hormonal complet [3]. Studiile specializate de legare – în care cercetătorii au utilizat molecule marcate radioactiv pentru a urmări locurile de legare ale Semax la suprafața celulelor – au identificat locuri specifice de legare pe membrana externă a celulelor nervoase dintr-o zonă a creierului numită partea bazală a prosencéfalului. Aceste locuri s-au dovedit a fi dependente de calciu (pentru legare sunt necesare ioni de calciu), reversibile (Semax se poate desprinde de ele) și saturabile (numărul acestor locuri este finit). Forța de legare (exprimată ca constantă de disociere, Kd) a fost de aproximativ 2,4 nM – o valoare care indică o legare destul de puternică și specifică – iar numărul total de situsuri de legare (Bmax) a fost de 33,5 femtomoli pe miligram de proteină [6]. Aceste situsuri diferă de receptorii asupra cărora acționează hormonii clasici.
Interesant este că aceleași studii au arătat că două fragmente rezultate din descompunerea Semax – peptidele HFPGP și EHFPG, formate din cinci aminoacizi – au demonstrat cea mai puternică capacitate de a concura pentru aceleași locuri de legare dintre toți produsele metabolice ale Semax. Aceasta înseamnă că, chiar și după degradarea moleculei inițiale de Semax, fragmentele sale continuă să interacționeze activ cu aceiași receptori, prelungind astfel în mod eficient durata de acțiune [7].
Semax este, de asemenea, considerat un ligand al receptorului opioid μ – receptor cunoscut mai ales pentru rolul său în procesarea durerii și în acțiunea opioidelor – conform unor studii pe simulare, în cadrul cărora cercetătorii au modelat interacțiunile moleculare. Prin intermediul acestui receptor, Semax ar regla proteina USP18 și ar influența stabilitatea lizozomilor – compartimente celulare responsabile de descompunerea și reciclarea deșeurilor celulare [8]. Studii suplimentare privind legarea au arătat că Semax influențează, de asemenea, activitatea receptorilor de acetilcolină (implicați în memorie, atenție și controlul muscular) și a receptorilor GABA (care generează semnale calmante și inhibitoare în creier) într-un mod dependent de doză, acționând atât asupra siturilor de legare GABA cu sensibilitate ridicată, cât și asupra celor cu sensibilitate mai scăzută [9].
Măsurătorile directe ale activității electrice a celulelor cerebrale izolate au arătat că Semax, la o concentrație de 1 mikromolar, a crescut intensitatea curenților electrici activați de GABA – semnale inhibitoare – în celulele Purkinje ale cerebelului cu aproximativ 147%. În același timp, acesta a redus curenții activați de glicină – un alt tip de semnal inhibitor – în celulele piramidale ale hipocampului (celulele nervoase ale centrului memoriei din creier) la aproximativ 43–68% din nivelul lor normal [10]. Semax a demonstrat, de asemenea, o interacțiune competitivă cu receptorii metabotropici ai glutamatului – receptori implicați în învățare, memorie și plasticitate sinaptică – cu o valoare a IC50 (concentrația necesară pentru a produce 50% un efect inhibitor) de aproximativ 33 mikromole [11].
Cum influențează Semax BDNF și semnalizarea neurotrofică?
Semax crește în mod constant și semnificativ producția de factori neurotrofici esențiali – proteine pe care creierul le produce pentru a menține sănătatea celulelor sale, pentru a le stimula creșterea, formarea de noi conexiuni și supraviețuirea după o leziune. Cele mai importante dintre acestea sunt factorul neurotrofic de origine cerebrală (BDNF) și factorul de creștere nervoasă (NGF).
În studiile efectuate pe țesutul hipocampului la șobolan – hipocampul fiind partea creierului cea mai strâns legată de procesul de învățare și de formarea memoriei – o singură doză de Semax administrată pe cale nazală, în cantitate de 50 de micrograme pe kilogram de greutate corporală, a determinat o creștere maximă de 1,4 ori a nivelului proteinei BDNF (ceea ce înseamnă că BDNF a crescut până la 1,4 ori față de cantitatea sa normală). De asemenea, a provocat o creștere de 1,6 ori a activării TrkB – receptorul cu care se leagă BDNF, acesta fiind modul în care BDNF își exercită efectele în interiorul celulei – precum și o creștere de 3 ori și, respectiv, de 2de creștere a instrucțiunilor genetice (ARNm) pentru BDNF și, respectiv, TrkB. ARNm-ul este mesajul molecular pe care celulele îl utilizează pentru a produce proteine; nivelurile mai ridicate de ARNm indică faptul că celula își intensifică activ producția. Aceste modificări moleculare au fost însoțite de o îmbunătățire măsurabilă a învățării prin evitarea condiționată – un test comportamental standard utilizat pentru evaluarea memoriei și a capacității de învățare la animale [12].
În culturile de celule gliale – celule de susținere ale creierului care mențin mediul pentru neuroni – prelevate din partea bazală a prosencéfalului de șobolan, Semax a determinat o creștere de 8de creștere a nivelului de ARNm al BDNF și o creștere de 5 ori a nivelului de ARNm al NGF în doar 30 de minute de la administrare. Acesta este unul dintre cele mai rapide și mai puternice efecte de stimulare a neurotrofinelor înregistrate vreodată pentru un peptid sintetic [13]. Aceste efecte au variat, de asemenea, în funcție de regiunea cerebrală și de timp: studiile care au urmărit activitatea genelor BDNF și NGF la mai multe momente temporale după administrarea Semax au evidențiat modificări semnificative în hipocamp, cortexul frontal și retină, cu o scădere inițială tranzitorie a expresiei hipocampale după 20 de minute, urmată de o creștere semnificativă după 90 de minute și de menținerea unor niveluri ridicate în cortexul frontal în fereastra timpurie după administrare [14].
Un aspect deosebit de important este faptul că mecanismul de creștere a nivelului de BDNF a fost confirmat și la oameni. Într-un studiu clinic la care au participat 110 pacienți aflați în proces de recuperare după un accident vascular cerebral ischemic – un tip de accident vascular cerebral cauzat de blocarea unui vas de sânge, care întrerupe alimentarea cu oxigen a unei părți a creierului – administrarea Semax a crescut semnificativ nivelul de BDNF din sânge, indiferent de momentul începerii reabilitării, iar nivelurile crescute s-au menținut pe toată durata studiului. Pacienții cu o creștere mai mare a BDNF au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire mai semnificativă pe scara Barthel – un sistem standard de evaluare clinică care măsoară capacitatea unei persoane de a efectua în mod independent activitățile zilnice – precum și o recuperare mai rapidă a funcțiilor motorii [15]. Aceste dovezi obținute din studiile efectuate pe oameni confirmă în mod direct importanța practică a mecanismului neurotrofic observat în studiile pe animale.
Cum modulează Semax sistemele neurotransmițătoare?
Semax acționează asupra celor două sisteme neurotransmițătoare principale – cel serotoninergic și cel dopaminergic – însă, în loc să le crească sau să le scadă direct nivelurile, acționează mai degrabă ca un mecanism de reglare fină, controlând activitatea acestor sisteme. Neurotransmițătorii sunt mesageri chimici pe care celulele nervoase îi eliberează pentru a comunica între ele prin mici spații numite sinapse.
În striatum – zona creierului implicată în coordonarea mișcării, procesarea recompenselor și formarea obiceiurilor – administrarea de Semax la șobolani a crescut semnificativ nivelurile tisulare ale unei molecule numite acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), care este un produs secundar rezultat din descompunerea serotoninei. Nivelurile mai ridicate de 5-HIAA indică o activitate serotoninergică crescută. Mai precis, nivelurile tisulare de 5-HIAA au crescut cu aproximativ 25% la 2 ore de la administrare, în timp ce nivelurile de 5-HIAA măsurate în lichidul care înconjoară celulele cerebrale au crescut treptat până la aproximativ 180% din valoarea inițială în decurs de 1–4 ore [16]. Acest lucru sugerează că Semax determină o creștere treptată și durabilă a activității serotoninergice în striatum.
În cazul dopaminei – neurotransmițătorul cel mai des asociat cu motivația, recompensa și mișcarea – Semax, în sine, nu a modificat nivelurile de dopamină din țesutul cerebral sau din lichidul care înconjoară celulele cerebrale în condiții normale de repaus. Cu toate acestea, administrat împreună cu D-amfetamina (un medicament stimulent care determină o eliberare masivă de dopamină), Semax a amplificat semnificativ efectul de eliberare a dopaminei indus de medicament, determinând un nivel maxim de dopamină semnificativ mai ridicat în lichidul care înconjoară celulele cerebrale și o creștere mai pronunțată a activității motorii în comparație cu administrarea exclusivă a amfetaminei [16], [17]. Acest model – în care Semax potențează răspunsul sistemului dopaminergic la stimulare fără a declanșa direct eliberarea de dopamină – sugerează că acesta crește sensibilitatea sau disponibilitatea sistemului, în loc să acționeze ca un stimulent direct. Acest lucru este în concordanță cu observația că Semax nu prezintă potențial de dependență.
Cum acționează Semax la nivelul expresiei genelor?
Semax reglează expresia genelor în creier într-un mod care contracarează direct leziunile provocate de accidentul vascular cerebral și de stres – reduce activitatea genelor inflamatorii și restabilește activitatea genelor responsabile de comunicarea corectă între celulele nervoase. Fiecare celulă din organism conține gene – instrucțiuni biologice care indică celulelor ce proteine să producă și când – iar expresia genelor se referă la faptul dacă o anumită genă este citită în mod activ și utilizată pentru producerea proteinei sale la un moment dat.
Într-un model de accident vascular cerebral la șobolani – în care un vas de sânge care alimentează creierul a fost blocat temporar pentru a simula tipul de leziune care apare la oameni în cazul unui accident vascular cerebral – analiza secvențierii ARN-ului (o tehnică care oferă o imagine cuprinzătoare a care gene sunt active sau inactive în întregul genom la un moment dat) a identificat 394 de gene ale căror niveluri de activitate difereau la animalele tratate cu Semax, comparativ cu cele netratate, la 24 de ore după accidentul vascular cerebral. Mai precis, Semax a redus activitatea genelor care alimentează starea inflamatorie, care fuseseră activate în mod anormal de accidentul vascular cerebral, reactivând în același timp genele implicate în comunicarea normală a celulelor cerebrale, care fuseseră dezactivate în mod anormal [18]. O analiză mai detaliată a confirmat că Semax a redus semnificativ nivelurile de ARNm – și, prin urmare, instrucțiunile de sinteză – ale câtorva proteine proinflamatorii cheie: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 și CXCL2. Acestea sunt proteine de semnalizare care, atunci când sunt produse în exces, alimentează inflamația dăunătoare în țesutul cerebral afectat. Semax a inversat cu succes creșterea producției acestora provocată de accidentul vascular cerebral [19].
Chiar și la șobolanii sănătoși, fără leziuni cerebrale, o singură administrare de Semax a modificat activitatea a 258 de gene în cortexul frontal – zona creierului responsabilă de luarea deciziilor, atenție și gândirea complexă – majoritatea modificărilor vizând reducerea activității genelor asociate cu sistemul imunitar [20]. Acest lucru indică faptul că efectele de reglare genică exercitate de Semax nu se limitează la stările de leziune sau boală; ele sunt prezente chiar și în condiții normale, de sănătate.
Cum acționează Semax prin mecanismul sinactonului?
Semax nu acționează doar ca o singură moleculă intactă – termenul „sinacton” descrie conceptul conform căruia Semax funcționează ca parte a unui sistem biologic coordonat, care include atât peptida inițială, cât și fragmentele biologic active în care se descompune în organism. Când enzimele – proteine care descompun alte molecule – acționează asupra Semaxului în țesuturile biologice, îl descompun treptat în fragmente mai mici, în principal fragmentul HFPGP format din cinci aminoacizi, urmat de fragmentul PGP format din trei aminoacizi [5]. Ceea ce este esențial, aceste fragmente nu sunt doar produse secundare inerte. Fiecare dintre ele își păstrează propria activitate biologică independentă la nivelul unor situsuri receptoriale care se suprapun, dar sunt distincte, pe celulele cerebrale [7], ceea ce înseamnă că efectul farmacologic total al unei singure doze de Semax depășește cu mult momentul în care molecula inițială a fost deja eliminată din organism.
Un fragment al PGP a demonstrat, în special, capacitatea de a activa în mod independent factorii neurotrofici și receptorii acestora după un accident vascular cerebral, de a stimula creșterea și multiplicarea celulelor neurogliale (celule de susținere și întreținere a creierului) și a celulelor progenitoare vasculare endoteliale (celule care formează căptușeala internă a vaselor de sânge noi), precum și de a regla activitatea genei VEGF – genul care controlează formarea de noi vase sanguine, ceea ce este esențial pentru repararea țesuturilor după leziune [21], [22]. Aceste acțiuni independente ale PGP contribuie în mod semnificativ la efectele neuroprotectoare și regenerative generale asociate cu Semax în ansamblu.
Ce rol are Semax în organism, în afară de creier?
Semax are efecte dovedite asupra mai multor sisteme de organe din afara creierului, deși majoritatea studiilor se concentrează asupra acțiunii sale centrale. Dovezile disponibile indică o acțiune semnificativă asupra sistemului cardiovascular, digestiv, hepatic și imunitar.
În sistemul cardiovascular – inima și vasele de sânge – Semax a demonstrat o acțiune antitrombotică (care reduce formarea cheagurilor) și fibrinolitică (care favorizează descompunerea cheagurilor deja existente). Administrarea intranazală a potențat proprietățile anticoagulante naturale ale sângelui, precum și activitatea sa fibrinolitică, și a redus dimensiunea cheagurilor induse experimental în modelele animale [23]. În condiții de stres, cum ar fi stresul cauzat de imobilizare, Semax a prevenit, de asemenea, creșterea anormală a tendinței de coagulare a sângelui, pe care stresul o provoacă de obicei, și a susținut sistemul natural anticoagulant [24].
În sistemul digestiv – stomac și intestine – Semax a protejat mucoasa gastrică împotriva leziunilor provocate de factori ulcerogeni, inclusiv alcoolul și stresul, cu efecte protectoare comparabile cu cele ale fragmentului PGP în sine. De asemenea, a accelerat vindecarea ulcerelor gastrice induse experimental cu acid acetic [25]. La doze de 50 și 150 micrograme pe kilogram de greutate corporală, Semax a prevenit tulburarea microbiotei intestinale – comunitatea de bacterii benefice care trăiesc în colon – la șobolanii supuși stresului cronic, menținând populațiile de bacterii esențiale care, în alte condiții, ar fi fost reduse semnificativ de stresul prelungit asociat imobilizării [26].
La nivelul ficatului, Semax a exercitat efecte protectoare asupra celulelor hepatice, dependente de doză, atât în condiții de stres pe termen scurt, cât și pe termen lung, contribuind la normalizarea sintezei proteinelor și reducând creșterile anormale ale enzimelor hepatice – markeri din sânge care indică afectarea celulelor hepatice [27]. În sistemul imunitar, Semax a acționat ca un imunomodulator eficient – o substanță care ajută la restabilirea funcției imunitare normale – la animalele supuse stresului social, contribuind la refacerea imunității celulare normale, imunitatea bazată pe anticorpi și activitatea neutrofilelor în combaterea infecțiilor – un tip de globule albe care atacă agenții patogeni – care a fost afectată de stres [28].
Cum interacționează Semax cu axa HPA?
Semax nu activează axa HPA și nu stimulează secreția de cortizol – dimpotrivă, acționează în sens invers, inhibând reacția inițială de stres a creierului. Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală (HPA) este sistemul central de reacție la stres al organismului, care funcționează ca un lanț de comandă: atunci când creierul detectează stresul, hipotalamusul trimite un semnal către hipofiză (o glandă mică situată la baza creierului), care, la rândul său, semnalează glandelor suprarenale (glande mici situate deasupra rinichilor) să secrete cortizol – principalul hormon al stresului.
Deși Semax este, din punct de vedere structural, un derivat al ACTH – unul dintre hormonii-cheie din acest lanț de semnalizare a stresului – acesta nu activează axa HPA și nu stimulează secreția de cortizol sau corticosteron (principalul hormon al stresului la rozătoare) [3]. Într-un model de stres cronic imprevizibil – un protocol de cercetare pe animale în care șobolanii sunt expuși la o serie de factori de stres imprevizibili în timp, pentru a simula efectele stresului cronic – Semax a inversat hipertrofia glandelor suprarenale, care se dezvoltă de obicei în condiții de stres cronic [9]. Hipertrofia glandelor suprarenale este un simptom fizic recunoscut pe scară largă al hiperactivității prelungite a axei HPA, astfel încât reversibilitatea acesteia indică faptul că Semax a redus încărcarea generală a sistemului de răspuns la stres.
Efectul de reducere a stresului a fost confirmat în continuare prin măsurarea expresiei c-Fos – o proteină a cărei prezență în interiorul celulei este utilizată ca marker care indică activarea recentă a acesteia – în nucleul paraventricular al hipotalamusului, adică o anumită porțiune a hipotalamusului care inițiază cascada hormonilor de stres. Pretratamentul cu Semax a redus expresia c-Fos în această regiune la șobolanii sensibili la stres, indicând o activare redusă a reacției hipotalame-pituitare la stimulii emoționali de stres [29]. În ansamblu, dovezile disponibile sugerează că mecanismul antistres al Semax constă în inhibarea semnalizării inițiale a stresului în creier, și nu în perturbarea directă a producției de hormoni la nivelul glandelor suprarenale.
Mențiune
Prezentul articol are exclusiv scop educativ și informativ-științific și nu trebuie interpretat ca sfat medical, diagnostic, recomandare terapeutică sau afirmație privind eficacitatea Semax în tratamentul vreunei afecțiuni. Semax rămâne un compus experimental în majoritatea țărilor, inclusiv în Statele Unite și în majoritatea țărilor europene, și nu este aprobat de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nici de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratarea vreunei afecțiuni medicale. Este aprobat și utilizat clinic în Rusia și în unele țări din Europa de Est. Majoritatea dovezilor prezentate în acest articol provin din studii preclinice pe animale și dintr-un număr limitat de studii clinice pe oameni, multe dintre acestea provenind din literatura științifică de limbă rusă. Sunt necesare studii clinice suplimentare, bine concepute, pentru a stabili cu mai multă precizie siguranța, eficacitatea, mecanismele de acțiune și efectele pe termen lung ale Semax la om.
Referințe
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Un analog nootropic al adrenocorticotropinei, 4-10-semax (15 ani de experiență în proiectarea și studierea acestuia). Revista „Activitatea Nervoasă Superioară” în memoria lui I. P. Pavlov, nr. 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Peptide glicrolinice reglatoare stabile, naturale și hibride („chimere”). Fiziopatologie, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Activitatea hormonală a analogului ACTH(4-10) — un stimulent al învățării cu acțiune prelungită. Buletinul de Biologie Experimentală și Medicină, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Cinetica penetrării Semax în creierul și sângele șobolanilor după administrarea intranazală a acestuia. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Legarea Semaxului, heptapeptidul ACTH 4-10, de membranele plasmatice ale nucleelor bazale ale creierului anterior la șobolan și biodegradarea acestuia. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V. și Myasoedov, N. F. (2017). Synacton și activitatea individuală a corticotropinelor sintetice și naturale. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V. și Myasoedov, N. F. (2014). Caracteristicile specifice ale legării pentapeptidei HFPGP marcate la reziduul de prolină C-terminal la membranele plasmatice ale creierului anterior al șobolanului. Doklady de Biochimie și Biofizică, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Peptida Semax acționează asupra genei receptorului opioid μ (Oprm1) pentru a favoriza deubiquitinarea și recuperarea funcțională după leziuni ale măduvei spinării la șoareci femele. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Corticotropinele sintetice și sistemul receptorilor GABA: efecte directe și întârziate. Biologie chimică și proiectarea medicamentelor, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F. și Skrebitskii, V. G. (2018). Modularea curenților ionici activați de GABA și glicină cu ajutorul Semax în neuroni cerebrali izolați. Buletinul de Biologie Experimentală și Medicină, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V. și Kovalev, G. I. (2011). Studierea efectelor specifice ale medicamentelor nootropice asupra receptorilor de glutamat din creierul șobolanului. Farmacologie experimentală și clinică, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, un analog al ACTH(4-10) cu efecte cognitive, reglează expresia BDNF și trkB în hipocampul șobolanului. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Inducerea rapidă a ARNm-urilor neurotrofinelor în culturi de celule gliale de șobolan prin Semax, un analog al hormonului adrenocorticotrop. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Compararea dinamicii temporale a expresiei genelor NGF și BDNF în hipocampul, cortexul frontal și retina șobolanilor sub acțiunea Semax. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. și Bobyreva, S. N. (2018). Eficacitatea Semaxului în tratamentul pacienților aflați în diferite stadii ale accidentului vascular cerebral ischemic. Revista de Neurologie și Psihiatrie „S.S. Korsakov”, nr. 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, un analog al ACTH(4-10) cu proprietăți nootropice, activează sistemele dopaminergice și serotoninergice ale creierului la rozătoare. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax potențează efectele D-amfetaminei asupra nivelului de dopamină extracelulară în striatumul șobolanilor Sprague-Dawley și asupra activității locomotorii a șoarecilor C57BL/6. Farmacologie experimentală și clinică, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Noi perspective asupra proprietăților protectoare ale peptidei ACTH(4-7)PGP (Semax) la nivel transcripțional în urma ischemiei-reperfuziei cerebrale la șobolani. Gene, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Medicamentul peptidic ACTH(4-7)PGP (Semax) suprimă transcripțiile de ARNm care codifică mediatori proinflamatori induși de ischemia reversibilă a creierului de șobolan. Biologie moleculară, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Modificări ale activității transcriptomice în celulele cerebrale ale șobolanilor sub influența peptidelor sintetice similare hormonului adrenocorticotrop. Biochimie (Moscova), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F. și Dergunova, L. V. (2010). Semax și Pro-Gly-Pro activează transcripția neurotrofinelor și a genelor receptorilor acestora după ischemia cerebrală. Neurobiologie celulară și moleculară, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Efectul Semax și al peptidei sale C-terminale PGP asupra morfologiei și activității proliferative a celulelor cerebrale de șobolan în timpul ischemiei experimentale: un studiu pilot. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A. și Ashmarin, I. P. (2001). Studiu comparativ al efectelor modulatoare ale Semax și ale peptidelor primare care conțin prolină asupra reacțiilor hemostatice. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Efectele anticoagulante și antiplachetare ale Semaxului în condiții de stres de imobilizare acut și cronic. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E. și Ashmarin, I. P. (2000). Efectul Semax asupra homeostaziei mucoasei gastrice la șobolani albi. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Compoziția microbiotei colonului la șobolani tratați cu peptida ACTH(4-7)-PGP (Semax) în condiții de stres de imobilizare. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V. și Belykh, A. E. (2015). Efectul peptidei ACTH4-7-PGP asupra stării funcționale a hepatocitelor la șobolani supuși unui stres acut și cronic provocat de șocuri electrice la nivelul picioarelor. Revista rusă de fiziologie „I.M. Sechenov”, nr. 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A. și Karaulov, A. V. (2019). Justificare experimentală a utilizării Semax ca modulator al reacției imune pe modelul stresului „social”. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F. și Sudakov, K. V. (2001). Expresia genei c-Fos în creierul șobolanilor rezistenți și predispuși la stres emoțional după injectarea intraperitoneală a analogului ACTH(4-10) — Semax. Revista „Activitatea Nervoasă Superioară” în memoria lui I. P. Pavlov, nr. 51(2), 220–227. PMID: 11548604