Mikä Semax on ja miten se toimii?
Semax on seitsemästä aminohaposta koostuva synteettinen peptidi, jonka sekvenssi on Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), ja se vaikuttaa aivoissa useiden keskeisten mekanismien kautta: se lisää aivosolujen kasvua ja eloonjäämistä tukevien proteiinien tuotantoa, säätelee välittäjäaineiden tasapainoa, ohjaa geenien ilmentymistä ja vähentää tulehdusta – kaikki tämä vuorovaikutuksessa monien eri reseptorien kanssa hermosolujen pinnalla. Aminohapot ovat rakennuspalikoita, joista kaikki elimistön proteiinit koostuvat.
Semax kehitettiin muokkaamalla pientä, luonnossa esiintyvää adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) – eli kehon stressin vaikutuksesta erittämän hormonin – fragmenttia, tarkemmin sanottuna ACTH(4-10)-fragmenttia. Tutkijat liittivät siihen lyhyen kolmen aminohapon ketjun (Pro-Gly-Pro) lisätäkseen peptidin hajoamiskestävyyttä elimistössä ja pidentääkseen sen vaikutusaikaa [1], [2]. Merkittävää on, että vaikka Semax on peräisin stressihormonista, se ei käyttäydy hormonin tavoin. Se ei aiheuta kortisolin erittymistä eikä mitään hormonaalisia sivuvaikutuksia, mutta säilyttää – ja jopa vahvistaa – alkuperäisen fragmentin neuroprotektiiviset ominaisuudet [3]. Tämän ainutlaatuisen profiilin ansiosta Semaxista on tullut yksi laajimmin tutkituista neuroprotektiivisista ja kognitiivisia toimintoja parantavista peptideistä, jolla on dokumentoituja käyttöaiheita aivohalvauksen hoidossa ja kognitiivisten toimintojen tukemisessa.
Läpäiseekö Semax veri-aivoesteen?
Semax läpäisee tehokkaasti veri-aivoesteen nenän kautta annosteltuna ja saavuttaa havaittavat pitoisuudet aivokudoksessa jo muutamassa minuutissa. Veri-aivoeste on erittäin selektiivinen suojakerros, joka ympäröi aivojen verisuonia ja säätelee, mitkä aineet pääsevät verestä aivokudokseen – monet lääkkeet ja yhdisteet eivät pysty läpäisemään sitä.
Tutkimuksissa, joissa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä Semax-versiota – jonka avulla voitiin seurata tarkasti, mihin se päätyy elimistössä – rotilla, joille annettiin Semaxia nenän kautta annoksena 50 mikrogrammaa painokiloa kohti, havaittiin mitattavissa olevia peptidipitoisuuksia aivokudoksessa jo 2 minuuttia annon jälkeen. Noin 80% aivoihin päätyneestä aineesta oli ehjää, alkuperäistä Semax-molekyyliä, ei sen hajoamistuotteita [4]. Tällainen nopea kulkeutuminen on todennäköisesti mahdollista hajureitin ansiosta – hajuaistista vastaavan hermoverkoston kautta, joka kulkee suoraan nenäontelosta aivoihin ohittaen verenkierron kokonaan.
Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että Semaxin puoliintumisaika – aika, jonka kuluessa puolet aineesta hajoaa – on yli yksi tunti solukalvojen läsnä ollessa [5]. Tämä on huomattavasti pidempi kuin monien luonnossa esiintyvien aivojen signaalipeptidien puoliintumisaika, mikä vahvistaa Semaxin kyvyn pysyä aktiivisena aivoissa riittävän kauan merkittävien vaikutusten aikaansaamiseksi.
Mihin reseptoreihin Semax vaikuttaa?
Semax vaikuttaa useisiin erilaisiin reseptoreihin aivoissa – nämä ovat solujen pinnalla olevia erikoistuneita proteiineja, jotka toimivat kuin lukot: kun sopiva molekyyli – avain – sitoutuu reseptoriin, se käynnistää tietyn reaktion solun sisällä.
Rakenteellisen samankaltaisuutensa ansiosta ACTH(4-10)-fragmentin kanssa Semaxilla on kyky vuorovaikuttaa melanokortiinireseptorien kanssa – reseptoriperheen, joka osallistuu aivojen ja kehon eri toimintoihin – mutta se tekee tämän ei-hormonaalisella ja selektiivisellä tavalla aiheuttamatta täydellistä hormonaalista vastetta [3]. Erikoistuneissa sitoutumistutkimuksissa – joissa tutkijat käyttivät radioaktiivisesti merkittyjä molekyylejä Semaxin sitoutumiskohdista solujen pinnalla – ovat tunnistaneet spesifisiä sitoutumiskohteita hermosolujen ulkokalvossa aivojen alueella, jota kutsutaan etuaivojen tyviosaksi. Nämä sitoutumiskohdat osoittautuivat kalsiumriippuvaisiksi (sitoutumiseen tarvitaan kalsiumioneja), reversiibeleiksi (Semax voi irrota niistä) ja kyllästyviksi (näiden sitoutumiskohtien lukumäärä on rajallinen). Sitoutumisvoimakkuus (ilmaistuna dissosiaatiovakiolla Kd) oli noin 2,4 nM – arvo, joka viittaa melko vahvaan ja spesifiseen sitoutumiseen – ja sitoutumiskohtien kokonaismäärä (Bmax) oli 33,5 femtomoolia milligrammaa proteiinia kohti [6]. Nämä sitoutumiskohdat eroavat reseptoreista, joihin klassiset hormonit vaikuttavat.
Mielenkiintoista on, että samat tutkimukset osoittivat, että kaksi Semaxin hajoamistuotetta – viiden aminohapon peptidit HFPGP ja EHFPG – osoittivat kaikista Semaxin aineenvaihduntatuotteista voimakkainta kykyä kilpailla samoista sitoutumiskohdista. Tämä tarkoittaa, että jopa alkuperäisen Semax-molekyylin hajoamisen jälkeen sen fragmentit ovat edelleen aktiivisesti vuorovaikutuksessa samojen reseptorien kanssa, mikä pidentää tehokkaasti vaikutusaikaa [7].
Semax on myös ehdotettu μ-opioidireseptorin ligandi – reseptori, joka tunnetaan paremmin roolistaan kivun käsittelyssä ja opioidien vaikutuksessa – mikä käy ilmi tietokonemallinnuksista, joissa tutkijat mallinsivat molekyylien välisiä vuorovaikutuksia. Tämän reseptorin välityksellä Semaxin oletetaan säätelevän USP18-proteiinia ja vaikuttavan lysosomien vakauteen – lysosomit ovat solun osia, jotka vastaavat solujätteiden hajoamisesta ja kierrätyksestä [8]. Lisätutkimukset sitoutumisesta osoittivat, että Semax vaikuttaa myös asetyylikoliinireseptorien (jotka osallistuvat muistiin, tarkkaavaisuuteen ja lihasten hallintaan) sekä GABA-reseptorien -reseptoreihin (jotka tuottavat rauhoittavia, estäviä signaaleja aivoissa) annoksesta riippuvaisella tavalla vaikuttamalla sekä korkean että matalan herkkyyden GABA-sitoutumiskohteisiin [9].
Eristettyjen aivosolujen sähköisen aktiivisuuden suorat mittaukset osoittivat, että 1 mikromoolin pitoisuudessa oleva Semax lisäsi GABA:n aktivoimia sähkövirtoja – estävät signaalit – purkinjesoluissa noin 147%. Samalla se vähensi glysiinin – toisenlaisen estävän signaalin – aktivoimia virtoja hippokampuksen pyramidisoluissa (aivojen muistikeskuksen hermosoluissa) noin 43–68%:iin niiden normaalitasosta [10]. Semax osoitti myös kilpailevan vaikutuksen metabotrooppisiin glutamiinireseptoreihin – oppimiseen, muistiin ja synaptiseen plastisuuteen osallistuviin reseptoreihin – IC50-arvolla (pitoisuus, joka tarvitaan 50%:n estävän vaikutuksen aikaansaamiseksi) ollessa noin 33 mikromoolia [11].
Miten Semax vaikuttaa BDNF:ään ja neurotrofiseen signalointiin?
Semax lisää johdonmukaisesti ja merkittävästi keskeisten neurotrofisten tekijöiden tuotantoa – proteiineja, joita aivot tuottavat solujensa terveyden ylläpitämiseksi, niiden kasvun tukemiseksi, uusien yhteyksien muodostumisen edistämiseksi sekä selviytymisen varmistamiseksi vamman jälkeen. Kaksi tärkeintä näistä ovat aivojen peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF) ja hermokasvutekijä (NGF).
Rotan hippokampuksen kudoksella tehdyissä tutkimuksissa – hippokampus on aivojen osa, joka liittyy läheisimmin oppimiseen ja muistin muodostumiseen – yksi 50 mikrogrammaa painokiloa kohti oleva Semax-annos, annettuna nenän kautta, aiheutti BDNF-proteiinin pitoisuuden 1,4-kertaisen huippunousun (eli BDNF:n pitoisuus nousi 1,4-kertaiseksi normaaliin verrattuna). Se aiheutti myös 1,6-kertaisen kasvun TrkB:n aktivaatiossa – TrkB on reseptori, johon BDNF sitoutuu, ja tämän kautta BDNF välittää vaikutuksensa solun sisällä – sekä 3-kertaisen ja 2-kertaisen kasvun BDNF:n ja TrkB:n geneettisissä ohjeissa (mRNA). mRNA on molekyylinen viesti, jota solut käyttävät proteiinien tuotantoon; korkeammat mRNA-pitoisuudet osoittavat, että solu lisää aktiivisesti tuotantoa. Näihin molekyylitason muutoksiin liittyi mitattavissa oleva parannus ehdollisessa välttämisoppimisessa – standardoidussa käyttäytymistestissä, jota käytetään eläinten muistin ja oppimiskyvyn arviointiin [12].
Rotan etuaivojen pohjaosasta otetuissa glia-soluissa – aivojen tukisoluissa, jotka ylläpitävät neuronien kasvuympäristöä – Semax aiheutti 8-kertaisen nousun BDNF:n mRNA:ssa ja 5-kertaisen nousun NGF:n mRNA:ssa vain 30 minuutin kuluessa sen antamisesta. Tämä on yksi nopeimmista ja voimakkaimmista neurotrofiineja stimuloivista vaikutuksista, joita synteettiselle peptidille on koskaan havaittu [13]. Nämä vaikutukset vaihtelivat myös aivoalueen ja ajan mukaan: tutkimukset, joissa seurattiin BDNF- ja NGF-geenien ilmentymistä useina ajankohtina Semaxin antamisen jälkeen, osoittivat merkittäviä muutoksia hippokampuksessa, otsalohkossa ja verkkokalvossa, jolloin hippokampuksen ilmentyminen laski aluksi väliaikaisesti 20 minuutin kuluttua, minkä jälkeen seurasi merkittävä nousu 90 minuutin kuluttua ja pitoisuudet pysyivät koholla otsalohkossa annostelun jälkeisen varhaisen ajanjakson aikana [14].
Erityisen merkittävää on, että BDNF:n lisääntymismekanismi on vahvistettu myös ihmisillä. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 110 potilasta, jotka olivat toipumassa iskeemisestä aivohalvauksesta – aivohalvauksesta, joka johtuu verisuonen tukkeutumisesta ja estää hapen kulun osaan aivoista – Semaxin antaminen nosti merkittävästi BDNF:n pitoisuutta veressä riippumatta kuntoutuksen aloittamisajankohdasta, ja kohonneet pitoisuudet säilyivät koko tutkimuksen ajan. Potilaat, joilla BDNF-pitoisuuden nousu oli suurempi, osoittivat myös suurempaa parannusta Barthel-asteikolla – standardoidulla kliinisellä pisteytysjärjestelmällä, jolla mitataan henkilön kykyä suoriutua itsenäisesti päivittäisistä toiminnoista – sekä liikuntatoimintojen nopeampaa palautumista [15]. Nämä ihmisillä tehdyt tutkimukset vahvistavat suoraan eläinkokeissa havaittujen neurotrofiinimekanismien käytännön merkityksen.
Miten Semax vaikuttaa välittäjäainejärjestelmiin?
Semax vaikuttaa kahteen tärkeimpään välittäjäainejärjestelmään – serotoniini- ja dopamiinijärjestelmään – mutta sen sijaan, että se suoraan nostaisi tai laskisi niiden pitoisuuksia, se toimii pikemminkin tarkkana säätömekanismina, joka säätelee näiden järjestelmien toimintaa. Neurotransmitterit ovat kemiallisia välittäjäaineita, joita hermosolut vapauttavat kommunikoidakseen keskenään pienten, synapseiksi kutsuttujen rakojen kautta.
Striatumissa – aivojen alueella, joka osallistuu liikkeiden koordinointiin, palkkioiden käsittelyyn ja tottumusten muodostumiseen – Semaxin antaminen rotille lisäsi merkittävästi kudoksissa 5-hydroksiindolietikkahapon (5-HIAA) pitoisuuksia; kyseessä on serotoniinin hajoamisen yhteydessä syntyvä sivutuote. Korkeammat 5-HIAA-pitoisuudet viittaavat lisääntyneeseen serotoniinitoimintaan. Tarkemmin sanottuna kudospitoisuudet 5-HIAA nousivat noin 25% annostelun jälkeen 2 tunnin kuluttua, kun taas 5-HIAA:n pitoisuudet aivosolujen ympäröivässä nesteessä nousivat asteittain noin 180% lähtötasosta 1–4 tunnin kuluessa [16]. Tämä viittaa siihen, että Semax aiheuttaa asteittaisen ja kestävän serotoniinisen aktiivisuuden lisääntymisen striatumissa.
Dopamiinin osalta – välittäjäaineen, jota eniten yhdistetään motivaatioon, palkkioon ja liikkeeseen – Semax ei sinänsä muuttanut dopamiinipitoisuuksia aivokudoksessa eikä aivosoluja ympäröivässä nesteessä normaaleissa lepotiloissa. Kun sitä kuitenkin annettiin yhdessä D-amfetamiinin (dopamiinin runsasta vapautumista aiheuttavan stimuloivan lääkkeen) kanssa, Semax vahvisti merkittävästi lääkkeen aiheuttamaa dopamiinin vapautumista, mikä johti huomattavasti korkeampaan dopamiinin huippupitoisuuteen aivosolujen ympäröivässä nesteessä ja selvempään liikeaktiivisuuden lisääntymiseen verrattuna pelkkään amfetamiiniin [16], [17]. Tämä malli – jossa Semax vahvistaa dopamiinijärjestelmän vastetta stimulaatioon ilman, että se suoraan laukaisisi dopamiinin vapautumista – viittaa siihen, että se lisää järjestelmän herkkyyttä tai valmiutta sen sijaan, että toimisi suorana stimulanttina. Tämä on yhdenmukaista sen havainnon kanssa, että Semaxilla ei ole riippuvuutta aiheuttavaa potentiaalia.
Miten Semax vaikuttaa geenien ilmentymiseen?
Semax säätelee geenien ilmentymistä aivoissa tavalla, joka torjuu suoraan aivohalvauksen ja stressin aiheuttamia vaurioita – se vähentää tulehdusgeenien aktiivisuutta ja palauttaa niiden geenien toiminnan, jotka vastaavat hermokennojen normaalista viestinnästä. Jokainen kehon solu sisältää geenejä – biologisia ohjeita, jotka kertovat soluille, mitä proteiineja niiden tulee tuottaa ja milloin – ja geenien ilmentyminen viittaa siihen, luetaanko tiettyä geeniä aktiivisesti ja käytetäänkö sitä proteiinin tuotantoon tietyllä hetkellä.
Rotilla tehdyssä aivohalvausmallissa – jossa aivoihin verta kuljettava verisuoni tukittiin tilapäisesti ihmisillä aivohalvauksen yhteydessä esiintyvän vaurion simuloimiseksi – RNA-sekvensointianalyysin avulla (tekniikka, joka antaa kattavan kuvan siitä, mitkä geenit ovat tietyllä hetkellä aktiivisia tai passiivisia koko genomissa) tunnisti 394 geeniä, joiden aktiivisuustasot poikkesivat Semaxilla hoidetuilla eläimillä verrattuna hoitamattomiin 24 tuntia aivohalvauksen jälkeen. Tarkemmin sanottuna Semax vähensi aivoinfarktin seurauksena virheellisesti aktivoituneiden tulehdusta edistävien geenien aktiivisuutta ja aktivoi samalla uudelleen aivosolujen normaaliin viestintään osallistuvat geenit, jotka olivat virheellisesti deaktivoituneet [18]. Tarkempi analyysi vahvisti, että Semax alensi merkittävästi useiden keskeisten tulehdusta edistävien proteiinien – IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 ja CXCL2. Nämä ovat signaaliproteiineja, jotka liiallisessa tuotannossa ruokkivat haitallista tulehdusta vaurioituneessa aivokudoksessa. Semax kumosi tehokkaasti aivohalvauksen aiheuttaman niiden tuotannon kasvun [19].
Jopa terveillä rotilla, joilla ei ollut aivovammaa, yksittäinen Semax-annos muutti 258 geenin aktiivisuutta otsalohkossa – aivojen alueella, joka vastaa päätöksenteosta, tarkkaavaisuudesta ja monimutkaisesta ajattelusta – ja suurin osa muutoksista koski immuunijärjestelmään liittyvien geenien aktiivisuuden vähenemistä [20]. Tämä viittaa siihen, että Semaxin geenien säätelyvaikutukset eivät rajoitu vain vammoihin tai sairauksiin, vaan ne ovat havaittavissa jopa normaaleissa, terveissä olosuhteissa.
Miten Semax vaikuttaa synakton-mekanismin kautta?
Semax ei toimi pelkästään yksittäisenä, ehjänä molekyylinä – termi „synakton” kuvaa käsitystä, jonka mukaan Semax toimii osana koordinoitua biologista järjestelmää, joka käsittää sekä alkuperäisen peptidin että biologisesti aktiiviset fragmentit, joiksi se hajoaa elimistössä. Kun entsyymit – proteiineja, jotka hajottavat muita molekyylejä – vaikuttavat Semaxiin biologisissa kudoksissa, ne pilkkovat sen vähitellen pienempiin fragmentteihin, pääasiassa viiden aminohapon HFPGP-fragmenttiin ja sen jälkeen kolmen aminohapon PGP-fragmenttiin [5]. Mikä tärkeintä, nämä fragmentit eivät ole pelkästään neutraaleja sivutuotteita. Jokainen niistä säilyttää oman, itsenäisen biologisen aktiivisuutensa aivosolujen päällekkäisissä, mutta erillisissä reseptorisivustoissa [7], mikä tarkoittaa, että yksittäisen Semax-annoksen kokonaisfarmakologinen vaikutus ulottuu kauas sen hetken yli, jolloin alkuperäinen molekyyli on jo poistunut elimistöstä.
PGP-fragmentti osoitti erityisesti kykynsä aktivoida itsenäisesti neurotrofisia tekijöitä ja niiden reseptoreita aivohalvauksen jälkeen sekä stimuloida neurogliaalisten solujen kasvua ja lisääntymistä (aivojen tuki- ja ylläpitosoluja) sekä verisuonten endoteelin esisolujen (uusia verisuonia muodostavien solujen) kasvua ja lisääntymistä sekä säätelemään VEGF-geenin -geenin ilmentymistä, joka säätelee uusien verisuonten muodostumista, mikä on avainasemassa kudosten korjautumisessa vamman jälkeen [21], [22]. Nämä PGP:n itsenäiset vaikutukset edistävät merkittävästi Semaxin kokonaisuudessaan aiheuttamia yleisiä neuroprotektiivisia ja regeneratiivisia vaikutuksia.
Mitä Semax tekee kehossa aivojen ulkopuolella?
Semaxilla on todistettuja vaikutuksia useissa elinjärjestelmissä aivojen ulkopuolella, vaikka suurin osa tutkimuksista keskittyykin sen keskushermostovaikutuksiin. Saatavilla olevat todisteet viittaavat merkittävään vaikutukseen sydän- ja verisuonijärjestelmässä, ruoansulatusjärjestelmässä, maksassa ja immuunijärjestelmässä.
Sydän- ja verisuonijärjestelmässä – sydämessä ja verisuonissa – Semaxilla havaittiin antitromboottinen (verihyytymien muodostumista vähentävä) ja fibrinolyyttinen (jo muodostuneiden verihyytymien hajoamista edistävä) vaikutus. Nenän kautta annosteltuna se vahvisti veren luonnollisia antikoagulanttisia ominaisuuksia ja fibrinolyyttistä aktiivisuutta sekä pienensi kokeellisesti aiheutettujen verihyytymien kokoa eläinmalleissa [23]. Stressiolosuhteissa, kuten liikkumattomuudesta johtuvassa stressissä, Semax esti myös veren hyytymisalttiuden epänormaalia lisääntymistä, jota stressi tyypillisesti aiheuttaa, ja tuki luonnollista antikoagulaatiojärjestelmää [24].
Ruoansulatuskanavassa – mahassa ja suolistossa – Semax suojasi mahalaukun limakalvoa haavaumia aiheuttavien tekijöiden, kuten alkoholin ja stressin, aiheuttamilta vaurioilta, ja sen suojaavat vaikutukset olivat verrattavissa pelkän PGP-fragmentin vaikutuksiin. Se myös nopeutti etikkahapolla kokeellisesti aiheutettujen mahahaavojen paranemista [25]. Annostuina 50 ja 150 mikrogrammaa painokiloa kohti Semax ehkäisi stressin aiheuttamaa suoliston mikrobiotan häiriötä – paksusuolessa elävien hyödyllisten bakteerien yhteisöä – kroonisesti stressaantuneilla rotilla ylläpitämällä välttämättömien bakteerien populaatioita, jotka muutoin olisivat vähentyneet merkittävästi liikkumattomuuteen liittyvän pitkäaikaisen stressin vuoksi [26].
Maksassa Semaxilla oli annoksesta riippuvia suojaavia vaikutuksia maksasoluihin sekä lyhytaikaisissaettä pitkäkestoisissa stressitilanteissa, auttaen normalisoimaan proteiinisynteesiä ja vähentäen maksaentsyymien epänormaalia nousua – veressä esiintyviä merkkiaineita, jotka viittaavat maksasolujen vaurioitumiseen [27]. Immuunijärjestelmässä Semax toimi tehokkaana immunomodulaattorina – aineena, joka auttaa palauttamaan normaalin immuunitoiminnan – sosiaaliselle stressille altistetuilla eläimillä, auttaen palauttamaan normaalin soluvastuksen, vasta-aineisiin perustuvan immuniteetin sekä neutrofiilien – patogeenejä torjuvien valkosolujen – aktiivisuuden palautumista infektioiden torjunnassa, jotka olivat stressin vuoksi häiriintyneet [28].
Miten Semax vaikuttaa HPA-akseliin?
Semax ei aktivoi HPA-akselia eikä stimuloi kortisolin eritystä – sen sijaan se toimii päinvastaisella tavalla vaimentaen aivojen alkuperäistä stressireaktiota. Hypotalamus–aivolisäke–lisämunuaiset-akseli (HPA) on kehon keskeinen stressireaktiojärjestelmä, joka toimii kuin komentoketju: kun aivot havaitsevat stressin, hypotalamus lähettää signaalin aivolisäkkeeseen (pieni rauhanen aivojen pohjassa), joka puolestaan antaa lisämunuaisille (munuaisten päällä sijaitseville pienille rauhasille) merkin erittää kortisolia – tärkeintä stressihormonia.
Vaikka Semax on rakenteellisesti ACTH:n johdannainen – yksi tämän stressisignaaliketjun avainhormoneista – se ei aktivoi HPA-akselia eikä stimuloida kortisolin tai kortikosteronin (jyrsijöiden tärkein stressihormoni) eritystä [3]. Kroonisen arvaamattoman stressin mallissa – eläinkokeessa, jossa rotat altistetaan sarjalle ajallisesti arvaamattomia stressitekijöitä kroonisen stressin vaikutusten simuloimiseksi – Semax kumosi lisämunuaisten suurentumisen, joka tyypillisesti kehittyy kroonisen stressin olosuhteissa [9]. Lisämunuaisten suurentuminen on yleisesti tunnustettu fyysinen oire HPA-akselin pitkäaikaisesta yliaktiivisuudesta, joten sen kääntyminen osoittaa, että Semax vähensi stressivastejärjestelmän kokonaiskuormitusta.
Stressiä vaimentava vaikutus vahvistettiin edelleen mittaamalla c-Fos-proteiinin ilmentymistä – tämän proteiinin esiintyminen solun sisällä toimii merkkiaineena, joka osoittaa solun äskettäisen aktivoitumisen – hypotalamuksen paraventrikulaarisessa ytimessä, joka on hypotalamuksen tietty osa, joka käynnistää stressihormonien kaskadin. Semax-esikäsittely vähensi c-Fos-ilmentymistä tällä alueella stressille alttiilla rotilla, mikä viittaa hypotalamuksen stressireaktion vähentyneeseen aktivoitumiseen emotionaalisille stressärsykkeille [29]. Kaiken kaikkiaan saatavilla olevat todisteet viittaavat siihen, että Semaxin stressiä torjuva mekanismi perustuu aivojen stressisignaloinnin alkuvaiheen vaimentamiseen eikä lisämunuaisten hormonituotannon suoraan häiritsemiseen.
Vastuuvapauslauseke
Tämän artikkelin tarkoitus on yksinomaan koulutuksellinen sekä tiedottava ja tieteellinen, eikä sitä tule tulkita lääketieteelliseksi neuvoksi, diagnoosiksi, hoitosuositukseksi tai väitteeksi Semaxin tehokkuudesta minkään sairauden hoidossa. Semax on edelleen tutkimuskäyttöön tarkoitettu yhdiste useimmissa maissa, mukaan lukien Yhdysvalloissa ja useimmissa Euroopan maissa, eikä sitä ole hyväksytty Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) eikä Euroopan lääkevirasto (EMA) ole hyväksynyt sitä minkään sairauden hoitoon. Se on hyväksytty ja sitä käytetään kliinisesti Venäjällä ja joissakin Itä-Euroopan maissa. Suurin osa tässä artikkelissa esitetyistä todisteista perustuu prekliinisiin eläinkokeisiin sekä rajoitettuun määrään ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia, joista monet ovat peräisin venäjänkielisestä tieteellisestä kirjallisuudesta. Lisää hyvin suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta Semaxin turvallisuus, tehokkuus, vaikutusmekanismit ja pitkäaikaisvaikutukset ihmisillä voidaan määrittää tarkemmin.
Viitteet
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootrooppinen adrenokortikotropiinin analogi 4-10-semax (15 vuoden kokemus sen kehittämisestä ja tutkimuksesta). I. P. Pavlovin niminen korkeamman hermoston toiminnan lehti, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Luonnolliset ja hybridi- („kimeeriset”) stabiilit säätelevät glyproliinipeptidit. Patofysiologia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). ACTH(4-10)-analogin hormonaalinen vaikutus – pitkävaikutteinen oppimista stimuloiva aine. Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny -lehti, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxin tunkeutumisen kinetiikka rotan aivoihin ja vereen intranasaalisen annostelun jälkeen. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxin, ACTH 4–10-heptapeptidin, sitoutuminen rotan etuaivojen basaalisten ytimien plasmamembraaneihin ja sen biologinen hajoaminen. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synaktoni ja synteettisten ja luonnollisten kortikotropiinien yksilöllinen aktiivisuus. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). C-terminaalisen proliinijäämän kohdalla leimatun pentapeptidin HFPGP:n spesifisen sitoutumisen ominaispiirteet rotan etuaivojen plasmamembraaneihin. Biochemistry and Biophysics -lehti, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax-peptidi kohdistuu μ-opioidireseptorigeeniin Oprm1 edistääkseen deubikvitiiniota ja toiminnallista toipumista selkäydinvamman jälkeen naaraspuolisilla hiirillä. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Synteettiset kortikotropiinit ja GABA-reseptorijärjestelmä: välittömät ja viivästyneet vaikutukset. Chemical Biology & Drug Design, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). GABA:n ja glysiinin aktivoimien ionivirtojen modulointi Semaxilla eristetyissä aivojen neuroneissa. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Nootrooppisten lääkkeiden spesifisten vaikutusten tutkiminen rotan aivojen glutamaattireseptoreihin. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10):n analogi, jolla on kognitiivisia vaikutuksia, säätelee BDNF:n ja trkB:n ilmentymistä rotan hippokampuksessa. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Neurotrofiini-mRNA:iden nopea induktio rotan glia-soluviljelmissä Semaxilla, adrenokortikotrooppisen hormonin analogilla. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF- ja BDNF-geenien ilmentymisen ajallisen dynamiikan vertailu rotan hippokampuksessa, etuaivokuoressa ja verkkokalvossa Semaxin vaikutuksen alaisena. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Semaxin teho iskeemisen aivohalvauksen eri vaiheissa olevien potilaiden hoidossa. S.S. Korsakovin nimikkokirja ”Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii”, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, ACTH(4-10)-analogi, jolla on nootrooppisia ominaisuuksia, aktivoi dopaminergisiä ja serotoniinergisiä aivojärjestelmiä jyrsijöillä. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax tehostaa D-amfetamiinin vaikutuksia solunulkoisen dopamiinin pitoisuuteen Sprague-Dawley-rottien striatumissa sekä C57BL/6-hiirten liikkumisaktiivisuuteen. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Uusia näkemyksiä ACTH(4-7)PGP (Semax)-peptidin suojaavista ominaisuuksista transkriptiotason tutkimuksissa rotilla aivojen iskemian ja reperfuusion jälkeen. Genes, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptidilääke ACTH(4-7)PGP (Semax) estää rotan aivojen palautuvasta iskemiasta johtuvia tulehdusta edistäviä välittäjäaineita koodaavien mRNA-transkriptien ilmentymistä. Molekulyarnaya Biologiya, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Transkriptomisen aktiivisuuden muutokset rotan aivosoluissa synteettisten adrenokortikotrooppisen hormonin kaltaisten peptidien vaikutuksesta. Biochemistry (Moskova), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax ja Pro-Gly-Pro aktivoivat neurotrofiinien ja niiden reseptorigeenien transkriptiota aivoiskemian jälkeen. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Semaxin ja sen C-päätepeptidin PGP:n vaikutus rotan aivosolujen morfologiaan ja proliferaatioaktiivisuuteen kokeellisessa iskemian aikana: pilottitutkimus. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Vertaileva tutkimus Semaxin ja primaaristen proliinia sisältävien peptidien hemostaattisiin reaktioihin kohdistuvista moduloivista vaikutuksista. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Semaxin antikoagulaatio- ja verihiutaleiden toimintaa estävät vaikutukset akuutin ja kroonisen liikkumattomuusstressin olosuhteissa. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Semaxin vaikutus mahalaukun limakalvon homeostaasiin albiinorotilla. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Paksusuolen mikrobiotan koostumus rotilla, joita hoidettiin ACTH(4-7)-PGP-peptidillä (Semax) liikkumisrajoitusstressin olosuhteissa. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). Peptidin ACTH4-7-PGP vaikutus hepatosyyttien toiminnalliseen tilaan rotilla akuutin ja kroonisen jalkasähköiskustressin aikana. I.M. Sechenovin niminen venäläinen fysiologian lehti, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Semaxin käytön kokeellinen perustelu immuunireaktion modulaattorina „sosiaalisen” stressin mallissa. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). c-Fos-geenin ilmentyminen aivoissa rotilla, jotka ovat vastustuskykyisiä tai alttiita emotionaaliselle stressille ACTH(4-10)-analogin – Semaxin – vatsaonteloon annetun injektion jälkeen. I. P. Pavlovin nimikkokirja ”Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti”, 51(2), 220–227. PMID: 11548604