Какво представлява Semax и как действа?
Semax е синтетичен пептид, съставен от седем аминокиселини със последователност Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), който действа в мозъка чрез няколко ключови механизма: увеличава производството на протеини, подпомагащи растежа и оцеляването на мозъчните клетки, регулира баланса на невротрансмитерите, контролира експресията на гените и намалява възпалението – всичко това чрез взаимодействие с много различни рецептори на повърхността на нервните клетки. Аминокиселините са градивните елементи, от които са изградени всички протеини в организма.
Semax е създаден чрез модификация на малък, естествено срещащ се фрагмент от хормона, наречен адренокортикотропин (ACTH) – хормон, който се секретира от организма в отговор на стрес – по-конкретно фрагментът ACTH(4-10). Учените са добавили към него къса верига от три аминокиселини (Pro-Gly-Pro), за да увеличат устойчивостта на пептида към разграждане в организма и да удължат времето на неговото действие [1], [2]. Важно е да се отбележи, че въпреки че Semax произхожда от хормона на стреса, той не се държи като хормон. Той не предизвиква секреция на кортизол, нито каквито и да било хормонални странични ефекти, като същевременно запазва – и дори усилва – невропротективните свойства на оригиналния фрагмент [3]. Този уникален профил превърна Semax в един от най-широко изследваните невропротективни и подобряващи когнитивните функции пептиди, с документирано приложение при лечението на инсулт и подпомагането на когнитивните функции.
Прониква ли Semax през кръвно-мозъчната бариера?
Semax ефективно преминава през кръвно-мозъчната бариера след интраназално приложение, като достига доловими концентрации в мозъчната тъкан вече в рамките на няколко минути. Кръвно-мозъчната бариера е силно селективен защитен слой, обграждащ кръвоносните съдове на мозъка, който контролира кои вещества могат да преминават от кръвта в мозъчната тъкан – много лекарства и съединения не са в състояние да я преминат.
В проучвания с използване на радиоактивно маркирана версия на Semax – позволяваща точно проследяване на пътя му в организма – плъховете, на които е бил приложен Semax интраназално в доза от 50 микрограма на килограм телесно тегло, са показали откриваеми концентрации на пептида в мозъчната тъкан вече 2 минути след прилагането. Около 80% от веществото, достигащо мозъка, представляваше непокътната, оригинална молекула Semax, а не нейни разпадни фрагменти [4]. Това бързо доставяне вероятно е възможно благодарение на обонятелния път – нервната мрежа, отговаряща за обонянието – която минава директно от носната кухина към мозъка, като напълно заобикаля кръвообращението.
Изследванията показаха също, че Semax има период на полуразпад – времето, за което половината от веществото се разгражда – над един час в присъствието на клетъчни мембрани [5]. Това е значително по-дълго, отколкото при много естествено срещащи се сигнални пептиди в мозъка, което потвърждава способността на Semax да остава активен в мозъка достатъчно дълго, за да окаже значими ефекти.
На кои рецептори действа Semax?
Semax въздейства върху няколко различни вида рецептори в мозъка – това са специализирани протеини на повърхността на клетките, които действат като ключалки: когато съответното молекула – ключът – се свърже с рецептора, това задейства определена реакция вътре в клетката.
Благодарение на структурното си сходство с фрагмента ACTH(4-10), Semax проявява способност да взаимодейства с меланокортиновите рецептори – семейство рецептори, участващи в различни функции на мозъка и тялото – но го прави по нехормонален и селективен начин, без да предизвиква пълна хормонална реакция [3]. Специализирани изследвания на свързването – при които учените са използвали радиоактивно маркирани молекули за проследяване на местата на свързване на Semax върху повърхността на клетките – идентифицираха специфични места на свързване върху външната мембрана на нервните клетки в област на мозъка, наречена базалната част на предния мозък. Тези места се оказаха калциевозависими (за свързването са необходими калциеви йони), обратими (Semax може да се отдели от тях) и насищаеми (броят на тези места е краен). Силата на свързване (изразена като константа на дисоциация, Kd) е била около 2,4 nM – стойност, която показва доста силно и специфично свързване – а общият брой на местата за свързване (Bmax) е бил 33,5 фемтомола на милиграм протеин [6]. Тези места се различават от рецепторите, върху които действат класическите хормони.
Интересното е, че същите изследвания показаха, че два фрагмента от разпадането на Semax – петиаминокиселинните пептиди HFPGP и EHFPG – проявяват най-силна способност да се конкурират за същите места на свързване сред всички метаболитни продукти на Semax. Това означава, че дори след разпадането на първоначалното молекула Semax, неговите фрагменти продължават активно да взаимодействат със същите рецептори, като ефективно удължават продължителността на действието [7].
Semax се предлага и като лиганд на μ-опиоидния рецептор – рецептор, по-известен с ролята си в обработката на болката и действието на опиоидите – което става ясно от компютърни изследвания, в които учените са моделирали молекулярни взаимодействия. Чрез този рецептор Semax би регулирал протеина USP18 и би повлиял на стабилността на лизозомите – клетъчни компартименти, отговорни за разграждането и рециклирането на клетъчните отпадъци [8]. Допълнителни изследвания на свързването показаха, че Semax влияе също така върху активността на ацетилхолиновите рецептори (участващи в паметта, вниманието и мускулния контрол) и на GABA-рецепторите (които генерират успокояващи, инхибиторни сигнали в мозъка) по дозозависим начин, като въздейства както върху местата за свързване на GABA с висока, така и с по-ниска чувствителност [9].
Пряките измервания на електрическата активност на изолирани мозъчни клетки показаха, че Semax в концентрация от 1 микромолар увеличава електрическите токове, активирани от GABA – инхибиторни сигнали – в клетките на Пуркини в малкия мозък с около 147%. Същевременно той намаляваше токовете, активирани от глицин – друг вид инхибиторен сигнал – в пирамидните клетки на хипокампа (нервните клетки на центъра на паметта в мозъка) до около 43–68% от нормалното им ниво [10]. Semax прояви също така конкурентно взаимодействие с метаботропните глутаминови рецептори – рецептори, участващи в ученето, паметта и синаптичната пластичност – с IC50 (концентрация, необходима за постигане на 50% инхибиторен ефект) от около 33 микромола [11].
Как Semax въздейства върху BDNF и невротрофичната сигнализация?
Semax последователно и значително увеличава производството на ключови невротрофични фактори – протеини, които мозъкът произвежда, за да поддържа здравето на клетките си, да стимулира растежа им, образуването на нови връзки и оцеляването им след травма. Два от най-важните от тях са невротрофичният фактор от мозъчен произход (BDNF) и нервният растежен фактор (NGF).
При изследвания върху тъкан от хипокампа на плъх – хипокампът е частта от мозъка, която е най-тясно свързана с ученето и формирането на паметта – еднократна доза Semax, приложена интраназално в количество 50 микрограма на килограм телесно тегло, е предизвикала пиково 1,4-кратно увеличение на нивото на протеина BDNF (това означава, че BDNF се е увеличил до 1,4 пъти спрямо нормалното си количество). Той предизвика също 1,6-кратно увеличение на активацията на TrkB – рецепторът, с който се свързва BDNF, което е начинът, по който BDNF оказва своето действие вътре в клетката – както и 3-кратно и 2-кратно увеличение на генетичните инструкции (мРНК) съответно за BDNF и TrkB. мРНК е молекулярното съобщение, което клетките използват за производството на протеини; по-високите нива на мРНК показват, че клетката активно увеличава производството. Тези молекулярни промени бяха придружени от измеримо подобрение в обучението чрез условно избягване – стандартен поведенчески тест, използван за оценка на паметта и способността за учене при животните [12].
При култури от глиални клетки – опорни клетки на мозъка, поддържащи средата за невроните – взети от базалната част на предния мозък на плъх, Semax предизвика 8кратно увеличение на мРНК на BDNF и 5-кратно увеличение на мРНК на NGF само за 30 минути след прилагането му. Това е един от най-бързите и най-мощните стимулиращи ефекти на невротрофините, които някога са регистрирани за синтетичен пептид [13]. Тези ефекти също така варираха в зависимост от мозъчната област и времето: проучвания, проследяващи генната активност на BDNF и NGF в множество времеви точки след прилагането на Semax, показаха значителни промени в хипокампуса, фронталния кортекс и ретината на окото, с първоначален преходен спад в експресията в хипокампуса след 20 минути, последван от значително увеличение след 90 минути и продължително повишени нива във фронталния кортекс в ранния период след прилагането [14].
Особено важно е, че механизмът за повишаване на нивото на BDNF е потвърден и при хората. В клинично проучване с участието на 110 пациенти, възстановяващи се след исхемичен инсулт – вид инсулт, причинен от запушен кръвоносен съд, прекъсващ притока на кислород към част от мозъка – прилагането на Semax значително повишаваше нивото на BDNF в кръвта, независимо от момента на започване на рехабилитацията, а повишените нива се запазваха през целия период на проучването. Пациентите с по-високо повишение на BDNF показаха също така по-голямо подобрение по скалата на Бартел – стандартна клинична система за оценка, измерваща способността на човек да извършва самостоятелно ежедневни дейности – както и по-бързо възстановяване на двигателните функции [15]. Тези данни от проучвания с хора пряко потвърждават практическото значение на невротрофинния механизъм, наблюдаван в проучвания с животни.
Как Semax модулира невротрансмитерните системи?
Semax въздейства върху двете най-важни невротрансмитерни системи – серотониновата и допаминовата – но вместо директно да повишава или понижава нивата им, той действа по-скоро като механизъм за прецизно регулиране, като контролира активността на тези системи. Невротрансмитерите са химически посланици, които нервните клетки освобождават, за да комуникират помежду си чрез малки пролуки, наречени синапси.
В стриатума – област на мозъка, участваща в координацията на движението, обработката на наградите и формирането на навици – прилагането на Semax при плъхове значително повиши тъканните нива на молекулата, наречена 5-хидроксииндолооцетна киселина (5-HIAA), която е страничен продукт, образуващ се при разграждането на серотонина. По-високите нива на 5-HIAA сочат повишена серотонинова активност. По-конкретно, нивата на 5-HIAA в тъканите са се повишили с около 25% 2 часа след прилагането, докато нивата на 5-HIAA, измерени в течността, обграждаща мозъчните клетки, постепенно се повишиха до около 180% от изходната стойност в рамките на 1–4 часа [16]. Това подсказва, че Semax предизвиква постепенно и трайно увеличение на серотонинергичната активност в стриатума.
В случая с допамина – невротрансмитера, който най-често се свързва с мотивацията, наградата и движението – Semax сам по себе си не променяше нивата на допамина в мозъчната тъкан, нито в течността, обграждаща мозъчните клетки, при нормални условия на покой. Въпреки това, когато се прилага заедно с D-амфетамин (стимулиращо лекарство, предизвикващо значително освобождаване на допамин), Semax значително усили ефекта на освобождаването на допамин, предизвикан от лекарството, като доведе до значително по-високо пиково ниво на допамин в течността, обграждаща мозъчните клетки, и до по-изразено увеличение на двигателната активност в сравнение със самата амфетамина [16], [17]. Този модел – при който Semax усилва реакцията на допаминовата система към стимулация, без директно да предизвиква освобождаване на допамин – предполага, че той повишава чувствителността или готовността на системата, вместо да действа като директен стимулант. Това е в съответствие с наблюдението, че Semax не проявява потенциал за пристрастяване.
Как действа Semax на ниво генна експресия?
Semax регулира експресията на гените в мозъка по начин, който пряко противодейства на уврежданията, причинени от инсулт и стрес – намалява активността на възпалителните гени и възстановява активността на гените, отговорни за нормалната комуникация между нервните клетки. Всяка клетка в организма съдържа гени – биологични инструкции, които указват на клетките какви протеини да произвеждат и кога – а експресията на гените се отнася до това дали даден ген се чете активно и се използва за производството на съответния протеин в даден момент.
В модел на инсулт при плъхове – при който кръвоносният съд, снабдяващ мозъка, беше временно блокиран, за да се симулира видът увреждане, което се наблюдава при хората по време на инсулт – анализът на секвенирането на РНК (техника, даваща цялостна картина за това, кои гени са активни или неактивни в целия геном в даден момент) идентифицира 394 гена, чиито нива на активност се различаваха при животните, лекувани със Semax, в сравнение с нелекуваните, 24 часа след инсулта. По-конкретно, Semax е намалил активността на гените, предизвикващи възпаление, които са били неправилно активирани вследствие на инсулта, като същевременно е реактивирал гените, участващи в нормалната комуникация между мозъчните клетки, които са били неправилно деактивирани [18]. По-подробен анализ потвърди, че Semax значително е намалил нивата на мРНК – а оттам и инструкциите за синтез – на няколко ключови провъзпалителни протеини: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 и CXCL2. Това са сигнални протеини, които, когато се произвеждат в излишък, подхранват вредното възпаление в увредената мозъчна тъкан. Semax успешно е обратил предизвиканото от инсулта увеличение на тяхното производство [19].
Дори при здрави плъхове без мозъчна травма еднократното приложение на Semax промени активността на 258 гена в фронталния кортекс – областта на мозъка, отговорна за вземането на решения, вниманието и сложното мислене – като по-голямата част от промените се отнасяха до намаляване на активността на гени, свързани с имунната система [20]. Това показва, че ефектите от генната регулация чрез Semax не се ограничават до състояния на травма или заболяване; те са налице дори при нормални, здрави условия.
Как действа Semax чрез механизма на синактона?
Semax действа не само като единично, непокътнато молекула – терминът „синактон” описва концепцията, че Semax функционира като част от координирана биологична система, включваща както оригиналния пептид, така и биологично активните фрагменти, на които той се разпада в организма. Когато ензимите – протеини, разграждащи други молекули – въздействат върху Semax в биологичните тъкани, те постепенно го разграждат на по-малки фрагменти, главно пет-аминокиселинния фрагмент HFPGP, а след това и три-аминокиселинния фрагмент PGP [5]. Важното е, че тези фрагменти не са просто неутрални странични продукти. Всеки от тях запазва собствена, независима биологична активност в припокриващи се, но отделни рецепторни места върху мозъчните клетки [7], което означава, че общият фармакологичен ефект на единична доза Semax се простира далеч отвъд момента, в който първоначалното молекула вече е била отстранена от организма.
Фрагментът от PGP по-специално показа способност да активира самостоятелно невротрофичните фактори и техните рецептори след инсулт, да стимулира растежа и размножаването на невроглиалните клетки (поддържащи и регенеративни клетки на мозъка) и на съдовите прогениторни клетки на ендотелиума (клетки, образуващи вътрешната облицовка на новите кръвоносни съдове), както и да регулира активността на гена VEGF – гена, контролиращ образуването на нови кръвоносни съдове, което е от ключово значение за възстановяването на тъканите след увреждане [21], [22]. Тези независими действия на PGP допринасят съществено за общите невропротективни и регенеративни ефекти, свързани със Semax като цяло.
Какво прави Semax в организма извън мозъка?
Semax оказва документирано въздействие върху няколко органови системи извън мозъка, въпреки че по-голямата част от проучванията се фокусират върху централното му действие. Наличните данни сочат значително въздействие върху сърдечно-съдовата, храносмилателната, чернодробната и имунната системи.
В сърдечно-съдовата система – сърцето и кръвоносните съдове – Semax прояви антикоагулантно действие (намаляващо образуването на тромби) и фибринолитично действие (подпомагащо разграждането на вече съществуващи тромби). Интраназалното приложение усилва естествените антикоагулантни свойства на кръвта и нейната фибринолитична активност и намалява размера на експериментално предизвиканите тромби в животински модели [23]. При стресови състояния, като например стрес, дължащ се на обездвижване, Semax предотвратяваше също така необичайното повишаване на склонността към съсирване на кръвта, което обикновено се предизвиква от стреса, и подпомагаше естествената антикоагулационна система [24].
В храносмилателната система – стомаха и червата – Semax предпазваше стомашната лигавица от увреждания, причинени от фактори, предизвикващи язви, включително алкохол и стрес, като защитните му ефекти са сравними с действието на самия фрагмент PGP. Той също така ускоряваше заздравяването на стомашни язви, предизвикани експериментално с оцетна киселина [25]. При дози от 50 и 150 микрограма на килограм телесно тегло Semax предотвратяваше предизвиканото от стрес нарушение на чревната микробиота – общността от полезни бактерии, обитаващи дебелото черво – при хронично стресирани плъхове, като поддържа популациите на необходимите бактерии, които в противен случай биха били значително намалени от продължителния стрес, свързан с обездвижването [26].
В черния дроб Semax оказваше дозозависими защитни ефекти върху чернодробните клетки както при краткосрочни, така и при продължителни стресови състояния, като спомагаше за нормализиране на синтеза на протеини и намаляваше анормалното повишаване на нивата на чернодробните ензими – маркери в кръвта, показващи увреждане на чернодробните клетки [27]. В имунната система Semax действаше като ефективен имуномодулатор – вещество, което помага за възстановяване на нормалната имунна функция – при животни, подложени на социален стрес, като спомагаше за възстановяването на нормалната клетъчна имунна защита, антителната имунна защита, както и активността на неутрофилите в борбата с инфекциите – вид бели кръвни клетки, атакуващи патогените – която е била нарушена от стреса [28].
Как Semax взаимодейства с ХПА-оста?
Semax не активира HPA-оста и не стимулира секрецията на кортизол – вместо това действа в обратна посока, като потиска първоначалната стресова реакция на мозъка. Оста хипоталамус–хипофиза–надбъбречни жлези (HPA) е централната система за стресова реакция на организма, която функционира като верига на командване: когато мозъкът регистрира стрес, хипоталамусът изпраща сигнал към хипофизата (малка жлеза в основата на мозъка), която от своя страна сигнализира на надбъбречните жлези (малки жлези, разположени върху бъбреците) да секретират кортизол – основния хормон на стреса.
Въпреки че Semax е структурен дериват на ACTH – един от ключовите хормони в тази сигнална верига на стреса – той не активира HPA-оста и не стимулира секрецията на кортизол или кортикостерон (основният хормон на стреса при гризачите) [3]. В модел на хроничен непредвидим стрес – изследователски протокол върху животни, при който плъховете са изложени на поредица от непредвидими стресови фактори във времето, за да се симулират ефектите от хроничния стрес – Semax е обратил увеличаването на надбъбречните жлези, което обикновено се развива при хроничен стрес [9]. Уголемяването на надбъбречните жлези е широко признат физически симптом на продължителна свръхактивация на ХПА-оста, така че неговото обратно развитие показва, че Semax е намалил общото натоварване на стресовата система.
Стресопотискащият ефект беше допълнително потвърден чрез измервания на експресията на c-Fos – протеин, чието присъствие в клетката се използва като маркер, показващ нейната неотдавнашна активация – в привентрикуларното ядро на хипоталамуса, т.е. конкретната част от хипоталамуса, която задейства каскадата от хормони на стреса. Предварителното лечение със Semax намали експресията на c-Fos в тази област при плъхове, предразположени към стрес, което сочи към намалена активация на хипоталамичната стресова реакция към емоционални стресови стимули [29]. Като цяло наличните доказателства сочат, че антистресовият механизъм на Semax се състои в потискане на първоначалната стресова сигнализация в мозъка, а не в пряко нарушаване на производството на хормони в надбъбречните жлези.
Забележка
Настоящата статия има изцяло образователна и информационно-научна цел и не трябва да се тълкува като медицински съвет, диагноза, терапевтично препоръка или твърдение относно ефективността на Semax при лечението на каквото и да е заболяване. Semax остава изследователско съединение в повечето страни, включително в Съединените щати и повечето европейски държави, и не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), нито от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на каквото и да е медицинско състояние. Той е одобрен и се използва клинично в Русия и някои страни от Източна Европа. По-голямата част от доказателствата, представени в тази статия, произтичат от предклинични изследвания върху животни и от ограничен брой клинични проучвания върху хора, много от които са публикувани в рускоезичната научна литература. Необходими са допълнителни, добре планирани клинични проучвания, за да се установят по-точно безопасността, ефикасността, механизмите на действие и дългосрочните ефекти на Semax при хора.
Препратки
[1] Ашмарин, И. П., Незавибат’ко, В. Н., Миасоедов, Н. Ф., Каменски, А. А., Гривенников, И. А., Пономарева-Степная, М. А., Андреева, Л. А., Каплан, А. Иа., Кошелев, В. Б., & Риасина, Т. В. (1997). Ноотропен аналог на адренокортикотропина 4-10-семакс (15-годишен опит в неговото разработване и изследване). Списание „Висша нервна дейност“ на името на И. П. Павлов, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Асмарин, И. П., Незавибатко, В. Н., Миасоедов, Н. Ф., Каменски, А. А., Гривенников, И. А., Пономарева-Степная, М. А., Андреева, Л. А., Каплан, А. Я., Кошелев, В. Б., & Риасина, Т. В. (2005). Естествени и хибридни („химерични”) стабилни регулаторни глипролинови пептиди. Патофизиология, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Пономарева-Степная, М. А., Порункевич, Е. А., Скуинш, А. А., Незавибатко, В. Н., & Ашмарин, И. П. (1986). Хормонална активност на аналога на ACTH(4-10) — стимулатор на ученето с продължително действие. „Бюлетин по експериментална биология и медицина“, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Шевченко, К. В., Нагаев, И. Ю., Алфеева, Л. Ю., Андреева, Л. А., Каменски, А. А., Левицкая, Н. Г., Шевченко, В. П., Гривенников, И. А., & Миасоедов, Н. Ф. (2006). Кинетика на проникването на Semax в мозъка и кръвта на плъхове след интраназално приложение. „Биоорганична химия“, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Долотов, О. В., Золотарев, Ю. А., Дорохова, Е. М., Андреева, Л. А., Алфеева, Л. Ю., Гривенников, И. А., & Миасоедов, Н. Ф. (2004). Свързването на Semax, 4-10-хептапептид на ACTH, с плазмените мембрани на базалните ядра на предния мозък на плъхове и неговата биоразградимост. „Биоорганична химия“, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Вюнова, Т. В., Андреева, Л. А., Шевченко, К. В. и Мясоедов, Н. Ф. (2017). Синактон и индивидуална активност на синтетични и естествени кортикотропини. Списание „Journal of Molecular Recognition“, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Вюнова, Т. В., Андреева, Л. А., Шевченко, К. В., Шевченко, В. П., Бобров, М. Ю., Безуглов, В. В. и Мясоедов, Н. Ф. (2014). Характерни особености на специфичното свързване на пентапептида HFPGP, маркиран при C-терминалния пролинов остатък, към плазмените мембрани на предния мозък на плъхове. Доклади по биохимия и биофизика, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Ин, Л., & Ни, У. (2025). Пептидът Semax въздейства върху гена Oprm1 на μ-опиоидния рецептор, за да стимулира деубиквитинирането и функционалното възстановяване след увреждане на гръбначния мозък при женски мишки. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Вюнова, Т. В., Андреева, Л. А., Шевченко, К. В., Глазова, Н. Ю., Себенцова, Е. А., Левицкая, Н. Г., & Мясоедов, Н. Ф. (2023). Синтетични кортикотропини и системата на ГАМК-рецепторите: Пряко и забавено въздействие. Химична биология и разработване на лекарства, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Шаронова, И. Н., Буканова, Ю. В., Мясоедов, Н. Ф. и Скребицки, В. Г. (2018). Модулация на GABA- и глицин-активираните йонни токове с Semax в изолирани мозъчни неврони. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Изследване на специфичните ефекти на ноотропните лекарства върху глутаматните рецептори в мозъка на плъхове. „Експериментална и клинична фармакология“, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Долотов, О. В., Карпенко, Е. А., Иноземцева, Л. С., Середенина, Т. С., Левицкая, Н. Г., Розичка, Й., Дубинина, Е. В., Новосадова, Е. В., Андреева, Л. А., Алфеева, Л. Ю., Каменски, А. А., Гривенников, И. А., Мясоедов, Н. Ф., & Енгеле, Й. (2006). Semax, аналог на ACTH(4-10) с когнитивни ефекти, регулира експресията на BDNF и trkB в хипокампуса на плъхове. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Шадрина, М. И., Долотов, О. В., Гривенников, И. А., Сломински, П. А., Андреева, Л. А., Иноземцева, Л. С., Лимборска, С. А., & Мясоедов, Н. Ф. (2001). Бърза индукция на мРНК на невротрофини в култури от глиални клетки на плъхове чрез Semax, аналог на адренокортикотропния хормон. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Шадрина, М., Коломин, Т., Агапова, Т., Агнюлин, Ю., Шрам, С., Сломински, П., Лимборска, С., & Мясоедов, Н. (2010). Сравнение на временната динамика на експресията на гените NGF и BDNF в хипокампуса, фронталния кортекс и ретината на плъхове под въздействието на Semax. Списание „Journal of Molecular Neuroscience“, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Гусев, Е. И., Мартинов, М. Ю., Костенко, Е. В., Петрова, Л. В. и Бобирева, С. Н. (2018). Ефикасността на Semax при лечението на пациенти в различни стадии на исхемичен инсулт. Списание „Неврология и психиатрия“ на името на С.С. Корсаков, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Еремин, К. О., Кудрин, В. С., Сарансаари, П., Оя, С. С., Гривенников, И. А., Мясоедов, Н. Ф., & Раевски, К. С. (2005). Semax, аналог на ACTH(4-10) с ноотропни свойства, активира допаминергичните и серотонинергичните системи в мозъка на гризачите. „Neurochemical Research“, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Еремин, К. О., Сарансаари, П., Оя, С., & Раевски, К. С. (2004). Semax усилва ефектите на D-амфетамина върху нивото на екстрацелуларния допамин в стриатума на плъхове от породата Sprague-Dawley и върху двигателната активност на мишки от породата C57BL/6. „Експериментална и клинична фармакология“, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Филипенков, И. Б., Ставчански, В. В., Денисова, А. Е., Южаков, В. В., Севан’каева, Л. Е., Сударкина, О. Ю., Дмитриева, В. Г., Губски, Л. В., Мясоедов, Н. Ф., Лимборска, С. А., & Дергунова, Л. В. (2020). Нови данни за защитните свойства на пептида ACTH(4-7)PGP (Semax) на ниво транскриптом след церебрална исхемия-реперфузия при плъхове. Генес, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Дергунова, Л. В., Дмитриева, В. Г., Филипенков, И. Б., Ставчански, В. В., Денисова, А. Е., Южаков, В. В., Севанкаева, Л. Е., Валиева, Л. В., Сударкина, О. Ю., Губски, Л. В., Мясоедов, Н. Ф., & Лимборска, С. А. (2021). Пептидният лекарствен препарат ACTH(4-7)PGP (Semax) потиска транскриптите на мРНК, кодиращи провъзпалителни медиатори, индуцирани от обратима исхемия на мозъка на плъхове. „Молекулярна биология“, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Филипенков, И. Б., Глазова, Н. Ю., Себенцова, Е. А., Ставчански, В. В., Андреева, Л. А., Мясоедов, Н. Ф., Левицкая, Н. Г., Лимборска, С. А., & Дергунова, Л. В. (2024). Промени в транскриптомната активност в мозъчните клетки на плъхове под въздействието на синтетични пептиди, подобни на адренокортикотропния хормон. „Биохимия“ (Москва), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Дмитриева, В. Г., Поварова, О. В., Скворцова, В. И., Лимборска, С. А., Мясоедов, Н. Ф. и Дергунова, Л. В. (2010). Semax и Pro-Gly-Pro активират транскрипцията на невротрофините и гените на техните рецептори след церебрална исхемия. „Клетъчна и молекулярна невробиология“, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Ставчански, В. В., Южаков, В. В., Боцина, А. Ю., Скворцова, В. И., Бондурко, Л. Н., Цыганова, М. Г., Лимборска, С. А., Миасоедов, Н. Ф., & Дергунова, Л. В. (2011). Ефектът на Semax и неговия C-краен пептид PGP върху морфологията и пролиферативната активност на мозъчните клетки при плъхове по време на експериментална исхемия: пилотно проучване. Списание „Journal of Molecular Neuroscience“, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Черкасова, К. А., Ляпина, Л. А. и Ашмарин, И. П. (2001). Сравнително проучване на модулиращите ефекти на Semax и първичните пептиди, съдържащи пролин, върху хемостатичните реакции. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Григориева, М. Е., и Ляпина, Л. А. (2010). Антикоагулационни и антитромбоцитни ефекти на Semax при остър и хроничен стрес от обездвижване. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Жуикова, С. Е., Смирнова, Е. А., Бакаева, З. В., Самонина, Г. Е. и Ашмарин, И. П. (2000). Влияние на Semax върху хомеостазата на стомашната лигавица при албиносни плъхове. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Свищева, М. В., Мухина, А. Ю., Медведева, О. А., Шевченко, А. В., Бобинцев, И. И., Калуцки, П. В., Андреева, Л. А., & Мясоедов, Н. Ф. (2020). Състав на микробиотата на дебелото черво при плъхове, лекувани с пептида ACTH(4-7)-PGP (Semax) в условия на стрес от ограничаване. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Бобинцев, И. И., Шепелева, О. М., Крюков, А. А., Иванов, А. В. и Белых, А. Е. (2015). Влияние на пептида ACTH4-7-PGP върху функционалното състояние на хепатоцитите при плъхове, подложени на остър и хроничен стрес от електрически шок в лапите. Руски физиологичен вестник „И.М. Сеченов“, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Самотрюева, М. А., Ясенявская, А. Л., Мурталиева, В. Х., Башкина, О. А., Мясоедов, Н. Ф., Андреева, Л. А. и Караулов, А. В. (2019). Експериментално обосноваване на приложението на Semax като модулатор на имунната реакция върху модела на „социалния” стрес. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Умрюхин, П. Е., Коплик, Е. В., Гривенников, И. А., Миасоедов, Н. Ф. и Судаков, К. В. (2001). Експресия на гена c-Fos в мозъка на плъхове, резистентни и предразположени към емоционален стрес, след интраперитонеално инжектиране на аналога на ACTH(4-10) — Semax. Списание „Висша нервна дейност“ на името на И. П. Павлов, 51(2), 220–227. PMID: 11548604