Co to jest Semax i jak działa?
Semax je syntetický peptid složený ze sedmi aminokyselin o sekvenci Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), který v mozku působí prostřednictvím několika klíčových mechanismů: zvyšuje produkci proteinů podporujících růst a přežití mozkových buněk, reguluje rovnováhu neurotransmiterů, řídí expresi genů a snižuje zánět – to vše interakcí s mnoha různými receptory na povrchu nervových buněk. Aminokyseliny jsou stavebními kameny, ze kterých jsou postaveny všechny proteiny v těle.
Semax vznikl modifikací malé, přirozeně se vyskytující části hormonu zvaného adrenokortikotropní hormon (ACTH) – hormonu, který tělo vylučuje v reakci na stres – konkrétně fragmentu ACTH(4-10). Vědci k němu přidali krátký řetězec tří aminokyselin (Pro-Gly-Pro), aby zvýšili odolnost peptidu proti rozpadu v těle a prodloužili jeho působení [1], [2]. Důležité je, že ačkoli Semax pochází z hormonů stresu, nechová se jako hormon. Nezpůsobuje vylučování kortizolu ani žádné hormonální vedlejší účinky, přičemž si zachovává – a dokonce zesiluje – neuroprotektivní vlastnosti původního fragmentu [3]. Jeho jedinečný profil učinil ze Semaxu jeden z nejrozsáhleji zkoumaných peptidů s neuroprotektivním a kognitivně zlepšujícím účinkem, s doloženým použitím při léčbě mrtvice a podpoře kognitivních funkcí.
Proniká Semax hematogato-encefalickou bariérou?
Semax účinně proniká přes hematoencefalickou bariéru po nazálním podání, přičemž detekovatelné koncentrace v mozkové tkáni jsou dosaženy během několika minut. Hematoencefalická bariéra je vysoce selektivní ochranná vrstva obklopující mozkové cévy, která kontroluje, které látky mohou proniknout z krve do mozkové tkáně – mnoho léků a sloučenin ji nedokáže překonat.
Ve studiích s použitím radioaktivně značené verze Semaxu – která umožňuje přesně sledovat, kam se v organismu dostává – u krys, kterým byl Semax podán intranazálně v dávce 50 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti, byly detekovatelné koncentrace peptidu v mozkové tkáni již 2 minuty po podání. Přibližně 80% látky, která se dostala do mozku, tvořila neporušená původní molekula Semaxu, nikoli její rozpadové fragmenty [4]. Tak rychlé dodání je pravděpodobně možné díky čichové dráze – nervové síti zodpovědné za čich – která vede přímo z nosní dutiny do mozku a zcela obchází krevní oběh.
Výzkumy také ukázaly, že Semax má poločas rozpadu – čas, za který se polovina látky rozloží – přesahující jednu hodinu v přítomnosti membránového materiálu buněk [5]. To je výrazně déle než u mnoha přirozeně se vyskytujících signálních peptidů mozku, což potvrzuje schopnost Semaxu zůstat v mozku aktivní dostatečně dlouho, aby vyvolal významné účinky.
Semax působí na různé receptory, včetně: * **Dopaminových receptorů:** Především na D1 a D2 receptory. * **Serotoninových receptorů:** Ovlivňuje zejména 5-HT1A receptory. * **NMDA receptorů:** Má modulační účinek na tyto receptory. * **Adrenergních receptorů:** Může ovlivňovat alfa-1 a beta receptory. * **Histaminových receptorů:** Má účinky na H1 receptory.
Semax působí na několik různých typů receptorů v mozku – jsou to specializované proteiny na povrchu buněk fungující jako zámky: když se vhodná molekula – klíč – spojí s receptorem, spustí se uvnitř buňky specifická reakce.
Díky strukturní podobnosti s fragmentem ACTH(4-10) má Semax schopnost interagovat s melanokortinovými receptory – rodinou receptorů zapojených do různých funkcí mozku a těla – ale činí tak nehormonálním a selektivním způsobem, aniž by vyvolal plnou hormonální odpověď [3]. Specializované studie vazby – při nichž vědci používali radioaktivně značené molekuly ke sledování míst vazby Semaxu na povrchu buněk – identifikovaly specifická vazebná místa na vnější membráně nervových buněk v oblasti mozku nazývané bazální přední mozek. Tato místa se ukázala jako závislá na vápníku (k vazbě jsou potřeba ionty vápníku), reverzibilní (Semax se od nich může oddělit) a nasycená (počet těchto míst je konečný). Síla vazby (vyjádřená jako disociační konstanta, Kd) byla přibližně 2,4 nM – hodnota naznačující poměrně silnou a specifickou vazbu – a celkový počet vazebných míst (Bmax) byl 33,5 femtomolů na miligram bílkoviny [6]. Tato místa se liší od receptorů, na které působí klasické hormony.
Zajímavé je, že stejné studie zjistily, že dva rozpadové fragmenty Semaxu – pětiaminokyselinové peptidy HFPGP a EHFPG – vykazovaly nejsilnější schopnost soutěžit o stejná vazebná místa ze všech metabolitů Semaxu. To znamená, že i po rozpadu původní molekuly Semaxu její fragmenty stále aktivně interagují se stejnými receptory, čímž účinně prodlužují dobu působení [7].
Semax je rovněž navrhovaným ligandem pro μ-opioidní receptor – receptor známější svou rolí v dráze bolesti a účinky opioidů – jak naznačují počítačové studie, kde vědci modelovali molekulární interakce. Prostřednictvím tohoto receptoru by Semax mohl regulovat protein USP18 a ovlivňovat stabilitu lysozomů – buněčných kompartmentů zodpovědných za rozklad a recyklaci buněčného odpadu [8]. Další studie vazby ukázaly, že Semax ovlivňuje také aktivitu acetylcholinových receptorů (zapojených do paměti, pozornosti a kontroly svalů) a GABA receptorů (produkujících uklidňující, inhibiční signály v mozku) způsobem závislým na dávce, přičemž působí jak na místa vazby GABA s vysokou, tak s nižší afinitou [9].
Přímá měření elektrické aktivity izolovaných mozkových buněk ukázala, že Semax v koncentraci 1 mikromol zvyšoval elektrické proudy aktivované GABA – inhibiční signály – v Purkyňových buňkách mozečku přibližně o 147%. Zároveň snižoval proudy aktivované glycinem – jiným typem brzdícího signálu – v pyramidálních buňkách hipokampu (nervových buňkách centra paměti v mozku) na přibližně 43–68% jejich normální úrovně [10]. Semax také vykazoval kompetitivní interakci s metabotropními glutamátovými receptory – receptory zapojenými do učení, paměti a synaptické plasticity – s IC50 (koncentrací potřebnou k vyvolání 50% inhibičního účinku) činící přibližně 33 mikromolů [11].
Jak Semax wpływa na BDNF i sygnalizację neurotroficzną?
Semax konzistentně a významně zvyšuje produkci klíčových neurotrofických faktorů – bílkovin, které mozek produkuje, aby udržoval své buňky zdravé, podporoval jejich růst, tvorbu nových spojení a přežití po zranění. Dva z nejdůležitějších jsou neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) a růstový faktor nervů (NGF).
Ve studiích na hipokampu potkana – hipokamp je část mozku nejuze spojena s učením a tvorbou paměti – jednorázová nazální dávka Semaxu 50 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti způsobila maximální 1,4násobný nárůst hladiny proteinu BDNF (to znamená, že BDNF stoupl na 1,4násobek své běžné hladiny). Také vyvolala 1,6násobný nárůst aktivace TrkB – receptoru, na který se BDNF váže, což je způsob, jakým BDNF poskytuje své účinky v buňce – a 3násobný a 2násobný nárůst genetických instrukcí (mRNA) pro BDNF a TrkB. mRNA je molekulární zpráva, kterou buňky používají k produkci proteinů; vyšší hladiny mRNA naznačují, že buňka aktivně zvyšuje svou produkci. Tyto molekulární změny byly doprovázeny měřitelným zlepšením v učení averzivní podmíněné reakce – standardním behaviorálním testu používaném k hodnocení paměti a učebních schopností u zvířat [12].
W hodowlach glejových buněk – podpůrných buněk mozku udržujících prostředí pro neurony – odebraných ze základní části předního mozku potkana, Semax vyvolal 8násobný nárůst mRNA BDNF a 5násobný nárůst mRNA NGF během pouhých 30 minut po jeho aplikaci. Jedná se o jeden z nejrychlejších a nejsilnějších stimulačních účinků neurotrofinů, jaké byly kdy zaznamenány u syntetického peptidu [13]. Tyto účinky se také lišily v závislosti na oblasti mozku a čase: studie sledující aktivitu genů BDNF a NGF v několika časových bodech po podání Semaxu ukázaly významné změny v hipokampu, čelní kůře a oční sítnici, s počátečním přechodným poklesem exprese v hipokampu po 20 minutách, následovaným významným nárůstem po 90 minutách a přetrvávajícími zvýšenými hladinami v čelní kůře v raném okně po podání [14].
Co je obzvlášť důležité, mechanismus zvýšení BDNF byl potvrzen také u lidí. V klinické studii zahrnující 110 pacientů zotavujících se po ischemické cévní mozkové příhodě – typu mrtvice způsobené zablokovanou cévou, která odřízne přísun kyslíku do části mozku – podání Semaxu významně zvýšilo hladinu BDNF v krvi bez ohledu na dobu zahájení rehabilitace a zvýšené hladiny přetrvávaly po celou dobu studie. Pacienti s vyšším nárůstem BDNF vykazovali rovněž větší zlepšení na Barthelově škále – standardním klinickém bodovacím systému měřícím schopnost osoby samostatně vykonávat denní činnosti – a rychlejší návrat hybnosti [15]. Tyto důkazy z výzkumu na lidech přímo potvrzují praktický význam neurotrofického mechanismu pozorovaného ve studiích na zvířatech.
Jak Semax moduluje neurotrasmitery?
Semax ovlivňuje dva nejdůležitější neurotransmiterové systémy – serotoninový a dopaminový. Místo přímého zvyšování nebo snižování jejich hladin však funguje spíše jako mechanismus jemného doladění, který reguluje aktivitu těchto systémů. Neurotransmitery jsou chemické posly, které nervové buňky uvolňují, aby spolu komunikovaly přes malé mezery zvané synapsy.
Ve striatu – oblasti mozku, která se podílí na koordinaci pohybu, zpracování odměn a vytváření návyků – podání přípravku Semax krysám významně zvýšilo tkáňové hladiny molekuly zvané 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA), která je vedlejším produktem vznikajícím při rozkladu serotoninu. Vyšší hladiny 5-HIAA naznačují zvýšenou serotoninovou aktivitu. Konkrétně se hladiny 5-HIAA v tkáni zvýšily přibližně o 25% 2 hodiny po podání, zatímco hladiny 5-HIAA měřené v tekutině obklopující mozkové buňky postupně vzrostly na přibližně 180% výchozí hodnoty v průběhu 1–4 hodin [16]. To naznačuje, že Semax vyvolává postupný a trvalý nárůst serotoninergní aktivity ve striatu.
Pokud jde o dopamin, neurotransmiter nejvíce spojený s motivací, odměnou a pohybem, samotný Semax v klidových podmínkách neměnil hladiny dopaminu v mozkové tkáni ani v tekutině obklopující mozkové buňky. Při podání ve spojení s D-amfetaminem (stimulační lék způsobující velké uvolňování dopaminu) však Semax významně zesílil účinek uvolňování dopaminu vyvolaný lékem, což vedlo k výrazně vyšší vrcholové hladině dopaminu v tekutině obklopující mozkové buňky a k výraznějšímu zvýšení pohybové aktivity ve srovnání se samotným amfetaminem [16], [17]. Tento vzorec – kde Semax zesiluje odpověď dopaminového systému na stimulaci bez přímého spouštění uvolňování dopaminu – naznačuje, že zvyšuje citlivost nebo připravenost systému, spíše než aby působil jako přímý stimulant. To je v souladu s pozorováním, že Semax nevykazuje návykový potenciál.
Jak Semax działa na poziomie ekspresji genów?
Semax reguluje genovou expresi v mozku způsobem, který přímo působí proti poškození způsobenému mrtvicí a stresem – snižuje aktivitu zánětlivých genů a obnovuje aktivitu genů zodpovědných za správnou komunikaci nervových buněk. Každá buňka v těle obsahuje geny – biologické instrukce, které buňkám říkají, jaká bílkovina se má produkovat a kdy – a genová exprese odkazuje na to, zda je daný gen aktivně čten a používán k produkci své bílkoviny v daném okamžiku.
V modelu cévní mozkové příhody u potkanů, kde byl dočasně zablokován cévní zásobený mozkem, aby se simuloval typ poškození, k němuž dochází u lidí při mrtvici, analýza sekvenování RNA (technika poskytující komplexní přehled o tom, které geny jsou v daném okamžiku v celém genomu aktivní nebo neaktivní) identifikovala 394 genů, jejichž úroveň aktivity se lišila u zvířat léčených semaxem ve srovnání s neléčenými, 24 hodin po mrtvici. Konkrétně semax snížil aktivitu genů podporujících zánět, které byly mrtvicí nesprávně aktivovány, a zároveň znovu aktivoval geny zapojené do normální komunikace mozkových buněk, které byly nesprávně deaktivovány [18]. Podrobnější analýza potvrdila, že semax významně snížil hladiny mRNA – a tedy pokyny pro produkci – několika klíčových prozánětlivých proteinů: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 a CXCL2. Jedná se o signální proteiny, které při nadměrné produkci podporují škodlivý zánět v poškozené mozkové tkáni. Semax účinně zvrátil zvýšení jejich produkce vyvolané mrtvicí [19].
I v případě zdravých krys bez poranění mozku jednorázové podání Semaxu změnilo aktivitu 258 genů v čelní kůře – oblasti mozku zodpovědné za rozhodování, pozornost a komplexní myšlení – přičemž většina změn se týkala snížení aktivity genů souvisejících s imunitním systémem [20]. To naznačuje, že účinky regulace genů Semaxem nejsou omezeny na stavy zranění nebo nemoci; jsou přítomny dokonce i v normálních, zdravých podmínkách.
Jak działa Semax prostřednictvím synaktonového mechanismu?
Semax nepůsobí pouze jako jedna, nedotčená molekula – termín „synakton” popisuje koncept, že Semax funguje jako součást koordinovaného biologického systému, zahrnujícího jak původní peptid, tak biologicky aktivní fragmenty, na které se v těle rozpadá. Když enzymy – bílkoviny, které rozkládají jiné molekuly – působí na Semax v biologických tkáních, postupně ho štěpí na menší fragmenty, primárně na pětiamino-kyselý fragment HFPGP a poté na triamino-kyselý fragment PGP [5]. Klíčové je, že tyto fragmenty nejsou pouze neaktivními vedlejšími produkty. Každý z nich si zachovává vlastní, nezávislou biologickou aktivitu na překrývajících se, ale odlišných receptivních místech na mozkových buňkách [7], což znamená, že celkový farmakologický účinek jedné dávky Semaxu dalece přesahuje okamžik, kdy již byla původní molekula z těla odstraněna.
Fragment PGP prokázal zejména schopnost nezávisle aktivovat neurotrofické faktory a jejich receptory po cévní mozkové příhodě, stimulovat růst a proliferaci neurogliálních buněk (pomocných a podpůrných buněk mozku) a vaskulárních endoteliálních progenitorových buněk (buněk tvořících vnitřní výstelku nových krevních cév) a také regulovat aktivitu genu VEGF – genu kontrolujícího tvorbu nových krevních cév, což je klíčové pro opravu tkání po úrazu [21], [22]. Tyto nezávislé účinky PGP významně přispívají k celkovým neuroprotektivním a regenerativním účinkům Semaxu jako celku.
Semax působí v těle mimo mozek především jako nootropikum, které zlepšuje kognitivní funkce. Jeho přesné mechanismy účinku mimo centrální nervový systém jsou stále předmětem výzkumu, ale předpokládá se, že může ovlivňovat: * **Cévní systém:** Některé studie naznačují, že Semax může mít vliv na krevní oběh a mikrocirkulaci, což by mohlo přispět ke zlepšení dodávky kyslíku a živin do tkání. * **Imunitní systém:** Existují náznaky, že by mohl mít imomodulační účinky, ale je zapotřebí dalšího výzkumu pro potvrzení. * **Regenerace tkání:** Vzhledem k mechanismům neuroprotektivního účinku by mohl teoreticky podporovat regeneraci i v jiných tkáních, i když to není primární oblast jeho zkoumání. Je důležité zdůraznit, že hlavní a nejvíce prozkoumané účinky Semaxu se týkají mozku a jeho kognitivních funkcí. Jakékoli účinky mimo mozek jsou méně prozkoumané a méně statisticky významné ve srovnání s jeho nootropickým působením.
Semax má zdokumentované účinky na několik orgánových systémů mimo mozek, ačkoli většina výzkumu se soustředí na jeho centrální působení. Dostupná data naznačují významné účinky na kardiovaskulární, trávicí, jaterní a imunitní systém.
V kardiovaskulárním systému – srdci a cévách – prokázal Semax antikoagulační (snižující tvorbu sraženin) a fibrinolytický (podporující rozpad již existujících sraženin) účinek. Podání do nosu posilovalo přirozené antikoagulační vlastnosti krve a její fibrinolytickou aktivitu a snižovalo velikost experimentálně vyvolaných sraženin u zvířecích modelů [23]. V podmínkách stresu, jako je stres způsobený imobilizací, Semax také zabránil abnormálnímu zvýšení sklonu ke srážení krve, které stres typicky způsobuje, a podporoval přirozený antikoagulační systém [24].
V trávicím traktu – v žaludku a střevech – Semax chránil žaludeční sliznici před poškozením způsobeným vředotvornými faktory, včetně alkoholu a stresu, s ochrannými účinky srovnatelnými s účinkem samotného fragmentu PGP. Také urychloval hojení žaludečních vředů vyvolaných experimentálně kyselinou octovou [25]. V dávkách 50 a 150 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti Semax předcházel stresové dysbióze střevní mikrobioty – komunity prospěšných bakterií žijících v tlustém střevě – u chronicky stresovaných potkanů, čímž udržoval populace nezbytných bakterií, které jinak byly prodlouženým stresem spojeným s imobilizací významně redukovány [26].
Semax měl v játrech dávkově závislé ochranné účinky na jaterní buňky v krátkodobých i dlouhodobých stresových podmínkách, pomáhal normalizovat syntézu bílkovin a snižoval patologické zvýšení jaterních enzymů – markerů v krvi svědčících o poškození jaterních buněk [27]. V imunitním systému působil Semax jako účinný imunomodulátor – látka pomáhající obnovit normální imunitní funkce – u zvířat vystavených sociálnímu stresu, pomáhal obnovit normální buněčnou imunitu, imunitu založenou na protilátkách a aktivitu neutrofilů v boji proti infekcím – typu bílých krvinek napadajících patogeny – která byla stresem narušena [28].
Jak Semax oddziałuje z osią HPA?
Semax neaktivuje osu HPA a nestimuluje sekreci kortizolu – místo toho působí opačným směrem, potlačuje výstupní stresovou reakci mozku. Osa hypotalamus–hypofýza–nadledviny (HPA) je centrální systém stresové reakce těla, který funguje jako velitelský řetězec: když mozek zaregistruje stres, hypotalamus vyšle signál hypofýze (malý žláza na bázi mozku), která následně signalizuje nadledvinám (malé žlázy umístěné na ledvinách) k sekreci kortizolu – hlavního stresového hormonu.
Ačkoli je Semax strukturně odvozen od ACTH – jednoho z klíčových hormonů v tomto signálním řetězci stresu – neaktivuje osu HPA ani nestimuluje sekreci kortizolu či kortikosteronu (hlavního stresového hormonu u hlodavců) [3]. V modelu chronického nepředvídatelného stresu – laboratorním protokolu na zvířatech, při kterém jsou krysy vystaveny sérii nepředvídatelných stresorů v průběhu času, aby se simulovaly účinky chronického stresu – Semax zvrátil zvětšení nadledvin, které se typicky vyvíjí za podmínek chronického stresu [9]. Zvětšení nadledvin je široce uznávaným fyzickým příznakem prodloužené hyperaktivity osy HPA, a proto jeho zvrácení naznačuje, že Semax snižoval celkovou zátěž systému stresové reakce.
Protiprostreseový účinek byl dále potvrzen měřením exprese c-Fos – proteinu, jehož přítomnost v buňce slouží jako marker nedávné aktivace – v paraventrikulárním jádru hypotalamu, což je specifická část hypotalamu, která zahajuje kaskádu stresových hormonů. Předléčení přípravkem Semax snížilo expresi c-Fos v této oblasti u stresem predisponovaných krys, což naznačuje sníženou aktivaci hypotalamické stresové odpovědi na emocionální stresory [29]. Celkově dostupné důkazy naznačují, že protistresový mechanismus Semax spočívá v potlačení výchozí stresové signalizace v mozku, nikoli v přímém narušování produkce hormonů v nadledvinách.
Zastrzeżenie
Tento článek slouží výhradně k vzdělávacím, informačním a vědeckým účelům a neměl by být vykládán jako lékařská rada, diagnóza, doporučení k léčbě ani tvrzení o účinnosti Semaxu při léčbě jakéhokoli stavu. Semax zůstává v mnoha zemích, včetně Spojených států a většiny evropských zemí, výzkumnou sloučeninou a není schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ani Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu jakéhokoli lékařského stavu. Je schválen a klinicky používán v Rusku a některých východoevropských zemích. Většina důkazů uvedených v tomto článku pochází z preklinických studií na zvířatech a omezeného počtu klinických studií na lidech, z nichž mnohé pocházejí z ruskojazyčné vědecké literatury. Další, dobře navržené klinické studie jsou nezbytné pro přesnější stanovení bezpečnosti, účinnosti, mechanismů účinku a dlouhodobých účinků Semaxu u lidí.
Odkazy
[1] Ашмарин, И. П., Незавибатько, В. Н., Мясоедов, Н. Ф., Каменский, А. А., Гривенников, И. А., Пономарева-Степная, М. А., Андреева, Л. А., Каплан, А. Я., Кошелев, В. Б., & Рясина, Т. В. (1997). Ноотропный аналог Адренокортикотропина 4-10-семакс (15 лет опыта его разработки и изучения). Časopis vyšší nervové činnosti I. P. Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
Přírodní a hybridní („chimérické”) stabilní regulační glyprolinové peptidy. Patofyziologie, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Hormonální aktivita analogu ACTH(4-10) – stimulátoru učení s prodlouženým účinkem. Bulleten experimentální biologie a medicíny, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Шевченко, К. В., Нагаев, И. Ю., Алфеева, Л. Ю., Андреева, Л. А., Каменский, А. А., Левицкая, Н. Г., Шевченко, В. П., Гривенников, И. А., & Мясоедов, Н. Ф. (2006). Кинетика проникновения Семакса в головной мозг и кровь крыс после его интраназального введения. Bioorganická chemie, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhová, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A. & Miasoedov, N. F. (2004). Vazba heptapeptidu Semax, ACTH 4-10, na plazmatické membrány bazálních ganglií předního mozku potkana a jeho biodegradace. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Ševčenko, K. V. & Mjasojedov, N. F. (2017). Synacton a individuální aktivita syntetických a přírodních kortikotropinů. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Charakteristické rysy specifické vazby pentapeptidu HFPGP značeného na C-terminálním prolinovém reziduu na plazmatické membrány předního mozku potkana. Doklady biochemie a biofyziky, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Peptid Semax cílí na gen pro μ opioidní receptor Oprm1 k podpoře deubikvitinizace a funkčního zotavení po poranění míchy u samic myší. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G. & Myasoedov, N. F. (2023). Syntetické kortikotropiny a systém GABA receptorů: přímé a opožděné účinky. Chemická biologie a design léčiv, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Шаронова, И. Н., Буканова, Ю. В., Мясоедов, Н. Ф. и Скребицкий, В. Г. (2018). Модуляция ГАМК- и глицин-активируемых ионных токов Семаксом в изолированных нейронах головного мозга. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Studium specifických účinků nootropik na glutamátové receptory v mozku potkanů. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F. & Engele, J. (2006). Semax, analog ACTH(4-10) s kognitivními účinky, reguluje expresi BDNF a trkB v hipokampu potkanů. Výzkum mozku, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Rychlá indukce mRNA neurotrofinů v kulturách gliových buněk potkana pomocí Semaxu, analogu adrenokortikotropního hormonu. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Srovnání dočasné dynamiky genové exprese NGF a BDNF v hipokampu, frontálním kortexu a sítnici potkana při působení Semaxu. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Гусев, Е. И., Мартынов, М. Ю., Костенко, Е. В., Петрова, Л. В., & Бобырева, С. Н. (2018). Эффективность семакса в комплексной терапии пациентов на разных стадиях ишемического инсульта. Časopis neurologie a psychiatrie. S. S. Korsakov(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analog ACTH(4-10) s nootropickými vlastnostmi, aktivuje dopaminergní a serotoninergní mozkové systémy u hlodavců. Neurochemický výzkum, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax potencuje účinky D-amfetaminu na hladinu extracelulárního dopaminu v striatu potkanů Sprague-Dawley a na pohybovou aktivitu myší C57BL/6. Experimentální a klinická farmakologie, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Nové poznatky o protektivních vlastnostech peptidu ACTH(4-7)PGP (Semax) na transkriptomové úrovni po mozkové ischemii-reperfuze u potkanů. Geny, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. V., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptidové léčivo ACTH(4-7)PGP (Semax) potlačuje mRNA transkripty kódující prozánětlivé mediátory indukované reverzibilní ischemií mozku potkana. Molekulární biologie, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Ju., Sebentsova, E. A., Stavčanskij, V. V., Andrejeva, L. A., Mjasoedov, N. F., Levickaja, N. G., Limborská, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Změny transkriptomové aktivity v buňkách mozku krys pod vlivem syntetických peptidů podobných adrenokortikotropnímu hormonu. Biochemie (Moskva), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax a Pro-Gly-Pro aktivují transkripci neurotrofinů a genů jejich receptorů po cévní mozkové ischemii. Celulární a molekulární neurobiologie, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchanský, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Ju., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborská, S. A., Mjasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Vliv Semaxu a jeho C-koncového peptidu PGP na morfologii a proliferační aktivitu buněk mozku potkanů během experimentální ischemie: Pilotní studie. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Srovnávací studie modulačních účinků Semaxu a primárních peptidů obsahujících prolin na hemostatické reakce. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Antikoagulační a antiagregační účinky semaxu za podmínek akutního a chronického imobilizačního stresu. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Vliv Semaxu na homeostázu žaludeční sliznice u bělosrstých potkanů. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Свищева, М. В., Мухина, А. Ю., Медведева, О. А., Шевченко, А. В., Бобыyнтсев, И. И., Калуцкий, П. В., Андреева, Л. А., & Мясоедов, Н. Ф. (2020). Состав кишечной микробиоты у крыс, получавших пептид ACTH(4-7)-PGP (Семакс) в условиях иммобилизационного стресса. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Бобы́нцева, И. И., Ше́пелева, О. М., Крю́ков, А. А., Ива́нов, А. В., & Бе́лых, А. Е. (2015). Влияние пептида АКТГ4-7-ПГП на функциональное состояние гепатоцитов крыс при острой и хронической стрессовой нагрузке методом ударной электростимуляции. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Experimentální zdůvodnění použití Semaxu jako modulátoru imunitní reakce na modelu „sociálního” stresu. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriuchin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F. a Sudakov, K. V. (2001). Exprese genu c-Fos v mozku krys rezistentních a predisponovaných k emočnímu stresu po intraperitoneální injekci analogu ACTH(4-10) — Semaxu. Časopis vyšší nervové činnosti I. P. Pavlova, 51(2), 220–227. PMID: 11548604