Apa itu Semax dan bagaimana cara kerjanya?
Semax adalah peptida sintetis yang terdiri dari tujuh asam amino dengan urutan Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), yang bekerja di otak melalui beberapa mekanisme utama: meningkatkan produksi protein yang mendukung pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel-sel otak, mengatur keseimbangan neurotransmiter, mengontrol ekspresi gen, serta mengurangi peradangan – semua ini melalui interaksi dengan berbagai reseptor di permukaan sel saraf. Asam amino adalah bahan penyusun dasar dari semua protein dalam tubuh.
Semax dikembangkan melalui modifikasi fragmen kecil hormon alami yang disebut adrenokortikotropin (ACTH)—hormon yang diproduksi oleh tubuh sebagai respons terhadap stres—khususnya fragmen ACTH(4-10). Para peneliti menambahkan rantai pendek yang terdiri dari tiga asam amino (Pro-Gly-Pro) untuk meningkatkan ketahanan peptida terhadap degradasi di dalam tubuh dan memperpanjang durasi kerjanya [1], [2]. Yang penting, meskipun Semax berasal dari hormon stres, ia tidak berperilaku seperti hormon. Semax tidak memicu pelepasan kortisol maupun efek samping hormonal apa pun, sekaligus mempertahankan – bahkan memperkuat – sifat neuroprotektif dari fragmen aslinya [3]. Profil unik ini menjadikan Semax sebagai salah satu peptida neuroprotektif dan peningkat fungsi kognitif yang paling banyak diteliti, dengan aplikasi yang terdokumentasi dalam pengobatan stroke dan peningkatan fungsi kognitif.
Apakah Semax dapat menembus sawar darah-otak?
Semax secara efektif menembus sawar darah-otak setelah pemberian melalui hidung, dan mencapai konsentrasi yang dapat dideteksi di jaringan otak hanya dalam hitungan menit. Sawar darah-otak adalah lapisan pelindung yang sangat selektif yang mengelilingi pembuluh darah otak, yang mengontrol zat-zat apa saja yang dapat menembus dari darah ke jaringan otak – banyak obat dan senyawa tidak mampu menembusnya.
Dalam penelitian yang menggunakan versi Semax yang ditandai secara radioaktif—yang memungkinkan pelacakan secara akurat ke mana zat tersebut menyebar di dalam tubuh – tikus yang diberi Semax secara intranasal dengan dosis 50 mikrogram per kilogram berat badan, menunjukkan konsentrasi peptida yang terdeteksi di jaringan otak hanya dalam waktu 2 menit setelah pemberian. Sekitar 80% zat yang mencapai otak merupakan molekul Semax asli yang utuh, bukan fragmen hasil peluruhannya [4]. Pengiriman yang begitu cepat ini kemungkinan besar dimungkinkan berkat jalur penciuman – jaringan saraf yang bertanggung jawab atas indra penciuman – yang membentang langsung dari rongga hidung ke otak, sepenuhnya melewati aliran darah.
Penelitian juga menunjukkan bahwa Semax memiliki waktu paruh—waktu yang dibutuhkan hingga setengah dari zat tersebut terurai—lebih dari satu jam jika berada di dekat bahan membran sel [5]. Hal ini jauh lebih lama dibandingkan dengan banyak peptida sinyal otak yang terjadi secara alami, yang menegaskan kemampuan Semax untuk tetap aktif di otak dalam waktu yang cukup lama guna menghasilkan efek yang signifikan.
Pada reseptor apa saja Semax bekerja?
Semax berinteraksi dengan beberapa jenis reseptor yang berbeda di otak – yaitu protein khusus di permukaan sel yang berfungsi seperti kunci: ketika molekul yang tepat – kunci – berikatan dengan reseptor, hal itu memicu reaksi tertentu di dalam sel.
Berkat kemiripan strukturalnya dengan fragmen ACTH(4-10), Semax menunjukkan kemampuan untuk berinteraksi dengan reseptor melanokortin – keluarga reseptor yang terlibat dalam berbagai fungsi otak dan tubuh – namun hal ini dilakukan secara non-hormonal dan selektif, tanpa memicu respons hormonal yang lengkap [3]. Penelitian ikatan khusus – di mana para peneliti menggunakan molekul berlabel radioaktif untuk melacak lokasi pengikatan Semax pada permukaan sel – telah mengidentifikasi situs ikatan spesifik pada membran luar sel saraf di area otak yang disebut bagian basal forebrain. Situs-situs ini ternyata bergantung pada kalsium (ion kalsium diperlukan untuk ikatan), reversibel (Semax dapat terlepas darinya), dan jenuh (jumlah situs ini terbatas). Kekuatan ikatan (yang dinyatakan sebagai konstanta disosiasi, Kd) sekitar 2,4 nM – nilai yang menunjukkan ikatan yang cukup kuat dan spesifik – sedangkan jumlah total situs ikatan (Bmax) sebesar 33,5 femtomol per miligram protein [6]. Situs-situs ini berbeda dari reseptor yang ditargetkan oleh hormon klasik.
Menariknya, penelitian yang sama menunjukkan bahwa dua fragmen hasil degradasi Semax—peptida lima asam amino HFPGP dan EHFPG—menunjukkan kemampuan terkuat untuk bersaing memperebutkan situs pengikatan yang sama di antara semua produk metabolik Semax. Hal ini berarti bahwa bahkan setelah molekul Semax asli terurai, fragmen-fragmennya tetap berinteraksi secara aktif dengan reseptor yang sama, sehingga secara efektif memperpanjang durasi kerjanya [7].
Semax juga diusulkan sebagai ligan reseptor opioid μ—reseptor yang lebih dikenal karena perannya dalam pemrosesan rasa sakit dan kerja opioid—sebagaimana ditunjukkan oleh penelitian komputasi, di mana para ilmuwan memodelkan interaksi molekuler. Melalui reseptor ini, Semax diduga mengatur protein USP18 dan memengaruhi stabilitas lisosom – kompartemen seluler yang bertanggung jawab atas penguraian dan daur ulang limbah seluler [8]. Penelitian ikatan tambahan menunjukkan bahwa Semax juga memengaruhi aktivitas reseptor asetilkolin (yang terlibat dalam memori, perhatian, dan kontrol otot) serta reseptor GABA (yang menghasilkan sinyal menenangkan dan menghambat di otak) secara bergantung pada dosis, dengan memengaruhi baik situs pengikatan GABA dengan sensitivitas tinggi maupun rendah [9].
Pengukuran langsung aktivitas listrik sel-sel otak yang diisolasi menunjukkan bahwa Semax pada konsentrasi 1 mikromolar meningkatkan arus listrik yang diaktifkan oleh GABA — sinyal penghambat — pada sel Purkinje di cerebellum sekitar 147%. Pada saat yang sama, Semax menurunkan arus yang diaktifkan oleh glisin – jenis sinyal penghambat lainnya – pada sel piramidal hipokampus (sel saraf pusat memori otak) menjadi sekitar 43–68% dari tingkat normalnya [10]. Semax juga menunjukkan interaksi kompetitif dengan reseptor glutamat metabotropik – reseptor yang terlibat dalam pembelajaran, memori, dan plastisitas sinaptik – dengan IC50 (konsentrasi yang diperlukan untuk menghasilkan 50% efek penghambatan) sebesar sekitar 33 mikromol [11].
Bagaimana Semax memengaruhi BDNF dan sinyal neurotropik?
Semax secara konsisten dan signifikan meningkatkan produksi faktor-faktor neurotropik utama – protein yang diproduksi otak untuk menjaga kesehatan sel-selnya, mendukung pertumbuhannya, pembentukan koneksi baru, serta kelangsungan hidup sel-sel tersebut setelah cedera. Dua di antaranya yang paling penting adalah faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) dan faktor pertumbuhan saraf (NGF).
Dalam penelitian terhadap jaringan hipokampus tikus – hipokampus adalah bagian otak yang paling erat kaitannya dengan proses belajar dan pembentukan memori – pemberian dosis tunggal Semax secara intranasal sebesar 50 mikrogram per kilogram berat badan menyebabkan peningkatan puncak kadar protein BDNF sebesar 1,4 kali lipat (artinya, kadar BDNF meningkat hingga 1,4 kali lipat dari jumlah normalnya). Hal ini juga memicu peningkatan 1,6 kali lipat pada aktivasi TrkB – reseptor yang berikatan dengan BDNF, yang merupakan cara BDNF memberikan efeknya di dalam sel – serta peningkatan 3 kali lipat dan 2kali lipat peningkatan instruksi genetik (mRNA) masing-masing untuk BDNF dan TrkB. mRNA adalah pesan molekuler yang digunakan sel untuk memproduksi protein; tingkat mRNA yang lebih tinggi menunjukkan bahwa sel secara aktif meningkatkan produksinya. Perubahan molekuler ini disertai dengan peningkatan yang dapat diukur dalam pembelajaran penghindaran bersyarat – tes perilaku standar yang digunakan untuk mengevaluasi memori dan kemampuan belajar pada hewan [12].
Dalam kultur sel glial—sel penyokong otak yang menjaga lingkungan bagi neuron—yang diambil dari bagian basal forebrain tikus, Semax memicu peningkatan 8kali lipat peningkatan mRNA BDNF dan 5 kali lipat peningkatan mRNA NGF hanya dalam waktu 30 menit setelah pemberiannya. Ini merupakan salah satu efek stimulasi neurotropin tercepat dan terkuat yang pernah tercatat untuk peptida sintetis [13]. Efek-efek ini juga bervariasi tergantung pada wilayah otak dan waktu: penelitian yang memantau aktivitas gen BDNF dan NGF pada berbagai titik waktu setelah pemberian Semax menunjukkan perubahan signifikan di hipokampus, korteks frontal, dan retina mata, dengan penurunan sementara awal pada ekspresi hipokampus setelah 20 menit, yang diikuti oleh peningkatan signifikan setelah 90 menit dan tingkat yang tetap tinggi di korteks frontal pada jendela waktu awal setelah pemberian [14].
Yang paling penting, mekanisme peningkatan BDNF ini juga telah dikonfirmasi pada manusia. Dalam sebuah uji klinis yang melibatkan 110 pasien yang sedang dalam proses pemulihan setelah stroke iskemik – jenis stroke yang disebabkan oleh penyumbatan pembuluh darah yang menghambat pasokan oksigen ke bagian otak – pemberian Semax secara signifikan meningkatkan kadar BDNF dalam darah terlepas dari kapan rehabilitasi dimulai, dan peningkatan kadar tersebut bertahan selama seluruh periode penelitian. Pasien dengan peningkatan BDNF yang lebih tinggi juga menunjukkan perbaikan yang lebih besar pada skala Barthel – sistem penilaian klinis standar yang mengukur kemampuan seseorang untuk melakukan aktivitas sehari-hari secara mandiri – serta pemulihan fungsi motorik yang lebih cepat [15]. Bukti-bukti dari penelitian pada manusia ini secara langsung mengonfirmasi signifikansi praktis dari mekanisme neurotrofin yang diamati dalam penelitian pada hewan.
Bagaimana Semax memodulasi sistem neurotransmiter?
Semax memengaruhi dua sistem neurotransmiter terpenting—sistem serotonin dan dopamin—namun alih-alih secara langsung meningkatkan atau menurunkan kadarnya, Semax justru berfungsi sebagai mekanisme penyesuaian yang presisi, yang mengatur aktivitas kedua sistem tersebut. Neurotransmiter adalah zat kimia yang dilepaskan oleh sel-sel saraf untuk berkomunikasi satu sama lain melalui celah-celah kecil yang disebut sinapsis.
Di striatum—area otak yang berperan dalam koordinasi gerakan, pemrosesan penghargaan, dan pembentukan kebiasaan – pemberian Semax kepada tikus secara signifikan meningkatkan kadar molekul yang disebut asam 5-hidroksiindoloasetat (5-HIAA) dalam jaringan, yang merupakan produk sampingan yang terbentuk selama penguraian serotonin. Kadar 5-HIAA yang lebih tinggi menandakan peningkatan aktivitas serotonin. Secara spesifik, kadar 5-HIAA dalam jaringan meningkat sekitar 25% dua jam setelah pemberian, sedangkan kadar 5-HIAA yang diukur dalam cairan yang mengelilingi sel-sel otak secara bertahap meningkat hingga sekitar 180% dari nilai awal dalam waktu 1–4 jam [16]. Hal ini menunjukkan bahwa Semax memicu peningkatan aktivitas serotoninergik yang bertahap dan berkelanjutan di striatum.
Dalam hal dopamin—neurotransmitter yang paling sering dikaitkan dengan motivasi, penghargaan, dan gerakan – Semax sendiri tidak mengubah kadar dopamin di jaringan otak maupun di cairan yang mengelilingi sel-sel otak dalam kondisi istirahat normal. Namun, ketika diberikan bersamaan dengan D-amfetamin (obat stimulan yang memicu pelepasan dopamin dalam jumlah besar), Semax secara signifikan memperkuat efek pelepasan dopamin yang dipicu oleh obat tersebut, sehingga menyebabkan tingkat puncak dopamin yang jauh lebih tinggi dalam cairan yang mengelilingi sel-sel otak serta peningkatan aktivitas gerak yang lebih nyata dibandingkan dengan amfetamin saja [16], [17]. Pola ini—di mana Semax memperkuat respons sistem dopamin terhadap stimulasi tanpa secara langsung memicu pelepasan dopamin—menunjukkan bahwa Semax meningkatkan sensitivitas atau kesiapan sistem tersebut, alih-alih bertindak sebagai stimulan langsung. Hal ini sejalan dengan pengamatan bahwa Semax tidak menunjukkan potensi adiktif.
Bagaimana cara kerja Semax pada tingkat ekspresi gen?
Semax mengatur ekspresi gen di otak dengan cara yang secara langsung melawan kerusakan akibat stroke dan stres – mengurangi aktivitas gen peradangan dan memulihkan aktivitas gen yang bertanggung jawab atas komunikasi sel saraf yang normal. Setiap sel dalam tubuh mengandung gen – instruksi biologis yang memberi tahu sel-sel protein apa yang harus diproduksi dan kapan – sedangkan ekspresi gen mengacu pada apakah gen tertentu sedang aktif dibaca dan digunakan untuk memproduksi proteinnya pada saat tertentu.
Dalam model stroke pada tikus—di mana pembuluh darah yang menyuplai otak diblokir sementara untuk mensimulasikan jenis kerusakan yang terjadi pada manusia saat mengalami stroke—analisis sekuensing RNA (teknik yang memberikan gambaran komprehensif, gen mana yang aktif atau tidak aktif di seluruh genom pada saat tertentu) telah mengidentifikasi 394 gen yang tingkat aktivitasnya berbeda pada hewan yang diobati dengan Semax dibandingkan dengan yang tidak diobati, 24 jam setelah stroke. Secara spesifik, Semax mengurangi aktivitas gen-gen pemicu peradangan yang secara tidak normal diaktifkan oleh stroke, sekaligus mengaktifkan kembali gen-gen yang terlibat dalam komunikasi sel-sel otak normal yang secara tidak normal dinonaktifkan [18]. Analisis yang lebih mendetail menegaskan bahwa Semax secara signifikan menurunkan tingkat mRNA – dan karenanya instruksi pembuatannya – dari beberapa protein proinflamasi kunci: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3, dan CXCL2. Protein-protein ini merupakan protein pensinyal yang, jika diproduksi secara berlebihan, memicu peradangan merusak pada jaringan otak yang rusak. Semax secara efektif membalikkan peningkatan produksi protein-protein tersebut yang dipicu oleh stroke [19].
Bahkan pada tikus sehat tanpa cedera otak, pemberian Semax sekali saja mengubah aktivitas 258 gen di korteks frontal—area otak yang bertanggung jawab atas pengambilan keputusan, perhatian, dan pemikiran kompleks – di mana sebagian besar perubahan tersebut berkaitan dengan penurunan aktivitas gen yang terkait dengan sistem kekebalan tubuh [20]. Hal ini menunjukkan bahwa efek regulasi gen oleh Semax tidak terbatas pada kondisi cedera atau penyakit; efek tersebut juga terjadi bahkan dalam kondisi normal dan sehat.
Bagaimana cara kerja Semax melalui mekanisme synakton?
Semax tidak hanya berfungsi sebagai molekul tunggal yang utuh – istilah „synakton” menggambarkan konsep bahwa Semax berfungsi sebagai bagian dari sistem biologis yang terkoordinasi, yang mencakup baik peptida aslinya maupun fragmen-fragmen yang aktif secara biologis, yang dihasilkan dari pemecahannya di dalam tubuh. Ketika enzim – protein yang memecah molekul lain – bekerja pada Semax di dalam jaringan biologis, enzim tersebut secara bertahap memecahnya menjadi fragmen yang lebih kecil, terutama fragmen HFPGP yang terdiri dari lima asam amino, dan kemudian fragmen PGP yang terdiri dari tiga asam amino [5]. Yang terpenting, fragmen-fragmen ini bukan sekadar produk sampingan yang tidak aktif. Masing-masing fragmen mempertahankan aktivitas biologisnya sendiri yang independen pada situs reseptor yang tumpang tindih namun terpisah pada sel-sel otak [7], yang berarti bahwa efek farmakologis keseluruhan dari satu dosis Semax jauh melampaui saat ketika molekul aslinya telah dihilangkan dari sistem.
Fragmen PGP secara khusus menunjukkan kemampuan untuk mengaktifkan faktor-faktor neurotropik dan reseptornya secara mandiri setelah stroke, serta merangsang pertumbuhan dan proliferasi sel-sel neuroglial (sel-sel penyangga dan pemelihara otak) serta sel progenitor vaskular endotel (sel-sel yang membentuk lapisan dalam pembuluh darah baru), serta mengatur aktivitas gen VEGF – gen yang mengendalikan pembentukan pembuluh darah baru, yang sangat penting bagi perbaikan jaringan pasca cedera [21], [22]. Tindakan-tindakan independen PGP ini secara signifikan berkontribusi terhadap efek neuroprotektif dan regeneratif secara keseluruhan yang terkait dengan Semax.
Apa saja fungsi Semax dalam tubuh selain di otak?
Semax memiliki efek yang telah didokumentasikan pada beberapa sistem organ di luar otak, meskipun sebagian besar penelitian berfokus pada efeknya pada sistem saraf pusat. Bukti yang ada menunjukkan adanya efek yang signifikan pada sistem kardiovaskular, pencernaan, hati, dan kekebalan tubuh.
Pada sistem kardiovaskular—jantung dan pembuluh darah—Semax menunjukkan efek antikoagulan (mengurangi pembentukan gumpalan darah) dan fibrinolitik (membantu pemecahan gumpalan darah yang sudah ada). Pemberian melalui hidung memperkuat sifat antikoagulan alami darah serta aktivitas fibrinolitiknya, dan mengurangi ukuran gumpalan darah yang diinduksi secara eksperimental pada model hewan [23]. Dalam kondisi stres, seperti stres akibat imobilisasi, Semax juga mencegah peningkatan abnormal kecenderungan pembekuan darah yang biasanya dipicu oleh stres, serta mendukung sistem antikoagulan alami [24].
Pada sistem pencernaan—lambung dan usus—Semax melindungi selaput lendir lambung dari kerusakan yang disebabkan oleh faktor-faktor pemicu tukak, termasuk alkohol dan stres, dengan efek perlindungan yang sebanding dengan kerja fragmen PGP itu sendiri. Semax juga mempercepat penyembuhan tukak lambung yang diinduksi secara eksperimental oleh asam asetat [25]. Pada dosis 50 dan 150 mikrogram per kilogram berat badan, Semax mencegah gangguan mikrobiota usus – komunitas bakteri bermanfaat yang hidup di usus besar – pada tikus yang mengalami stres kronis, dengan mempertahankan populasi bakteri penting yang, jika tidak, akan berkurang secara signifikan akibat stres berkepanjangan yang terkait dengan imobilisasi [26].
Di hati, Semax memberikan efek perlindungan yang bergantung pada dosis terhadap sel-sel hati, baik dalam kondisi stres jangka pendekmaupun jangka panjang, membantu menormalkan sintesis protein dan mengurangi peningkatan enzim hati yang tidak normal – penanda dalam darah yang mengindikasikan kerusakan sel-sel hati [27]. Pada sistem kekebalan tubuh, Semax bertindak sebagai imunomodulator yang efektif – zat yang membantu memulihkan fungsi kekebalan tubuh normal – pada hewan yang mengalami stres sosial, membantu memulihkan kekebalan seluler normal, kekebalan berbasis antibodi, serta aktivitas neutrofil dalam melawan infeksi – jenis sel darah putih yang menyerang patogen – yang terganggu akibat stres [28].
Bagaimana Semax berinteraksi dengan sumbu HPA?
Semax tidak mengaktifkan sumbu HPA dan tidak merangsang pelepasan kortisol – sebaliknya, obat ini bekerja sebaliknya, yaitu menekan respons stres awal otak. Sumbu hipotalamus–hipofisis–adrenal (HPA) merupakan sistem respons stres utama dalam tubuh, yang berfungsi seperti rantai komando: ketika otak mendeteksi stres, hipotalamus mengirimkan sinyal ke kelenjar hipofisis (kelenjar kecil di pangkal otak), yang kemudian memberi sinyal kepada kelenjar adrenal (kelenjar kecil yang terletak di atas ginjal) untuk mengeluarkan kortisol – hormon stres utama.
Meskipun secara struktural Semax merupakan turunan dari ACTH—salah satu hormon kunci dalam rantai sinyal stres ini—Semax tidak mengaktifkan sumbu HPA dan tidak merangsang sekresi kortisol maupun kortikosteron (hormon stres utama pada hewan pengerat) [3]. Dalam model stres kronis yang tidak dapat diprediksi – sebuah protokol penelitian pada hewan di mana tikus-tikus dipaparkan pada serangkaian pemicu stres yang tidak dapat diprediksi secara berurutan untuk mensimulasikan efek stres kronis – Semax membalikkan pembesaran kelenjar adrenal, yang biasanya berkembang dalam kondisi stres kronis [9]. Pembesaran kelenjar adrenal merupakan gejala fisik yang secara luas diakui sebagai akibat dari aktivasi berlebihan sumbu HPA dalam jangka panjang, sehingga pembalikannya menunjukkan bahwa Semax mengurangi beban keseluruhan pada sistem respons stres.
Efek penekan stres ini selanjutnya dikonfirmasi melalui pengukuran ekspresi c-Fos—sebuah protein yang kehadirannya di dalam sel digunakan sebagai penanda yang menunjukkan aktivasi sel tersebut baru-baru ini – di nukleus paraventrikular hipotalamus, yaitu bagian spesifik hipotalamus yang memicu kaskade hormon stres. Pretreatment dengan Semax mengurangi ekspresi c-Fos di wilayah tersebut pada tikus yang rentan terhadap stres, yang menunjukkan berkurangnya aktivasi respons stres hipotalamus terhadap rangsangan stres emosional [29]. Secara keseluruhan, bukti yang ada menunjukkan bahwa mekanisme antistres Semax bergantung pada penghambatan sinyal stres awal di otak, bukan pada gangguan langsung terhadap produksi hormon di kelenjar adrenal.
Pernyataan Penafian
Artikel ini semata-mata bertujuan untuk pendidikan serta informasi ilmiah dan tidak boleh ditafsirkan sebagai saran medis, diagnosis, rekomendasi terapi, atau klaim mengenai keefektifan Semax dalam pengobatan penyakit apa pun. Semax masih berstatus sebagai senyawa penelitian di sebagian besar negara, termasuk Amerika Serikat dan sebagian besar negara-negara Eropa, dan belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) maupun oleh Badan Obat-obatan Eropa (EMA) untuk pengobatan penyakit medis apa pun. Senyawa ini telah disetujui dan digunakan secara klinis di Rusia serta beberapa negara di Eropa Timur. Sebagian besar bukti yang disajikan dalam artikel ini berasal dari penelitian praklinis pada hewan serta sejumlah terbatas penelitian klinis pada manusia, yang banyak di antaranya berasal dari literatur ilmiah berbahasa Rusia. Diperlukan penelitian klinis tambahan yang dirancang dengan baik untuk menentukan secara lebih akurat keamanan, kemanjuran, mekanisme kerja, dan efek jangka panjang Semax pada manusia.
Referensi
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Analog adrenokortikotropin nootropik 4-10-semax (pengalaman selama 15 tahun dalam perancangan dan penelitiannya). Jurnal Aktivitas Saraf Tinggi I. P. Pavlov, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Peptida gliprolin pengatur yang stabil, baik alami maupun hibrida („kimera”). Patofisiologi, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Aktivitas hormonal analog ACTH(4-10) — stimulan pembelajaran dengan efek berkepanjangan. Buletin Biologi dan Kedokteran Eksperimental, 101(3), hlm. 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetika penetrasi Semax ke dalam otak dan darah tikus setelah pemberian intranasal. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Pengikatan Semax, heptapeptida ACTH 4-10, pada membran plasma nukleus basal otak depan tikus serta biodegradasinya. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton dan aktivitas individual kortikotropin sintetis dan alami. Jurnal Pengenalan Molekuler, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Ciri-ciri khas ikatan spesifik pentapeptida HFPGP yang diberi label pada residu prolin C-terminal terhadap membran plasma otak depan tikus. Jurnal Biokimia dan Biofisika, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Peptida Semax menargetkan gen reseptor opioid μ (Oprm1) untuk mendorong deubiquitinasi dan pemulihan fungsi setelah cedera sumsum tulang belakang pada tikus betina. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Kortikotropin sintetis dan sistem reseptor GABA: Efek langsung dan tertunda. Biologi Kimia & Desain Obat, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulasi arus ion yang diaktifkan oleh GABA dan glisin dengan Semax pada neuron serebral yang diisolasi. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Penelitian mengenai efek spesifik obat nootropik terhadap reseptor glutamat di otak tikus. Farmakologi Eksperimental dan Klinis, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, analog ACTH(4-10) yang memiliki efek kognitif, mengatur ekspresi BDNF dan trkB di hipokampus tikus. Penelitian Otak, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Induksi cepat mRNA neurotropin dalam kultur sel glial tikus oleh Semax, analog hormon adrenokortikotropik. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Perbandingan dinamika sementara ekspresi gen NGF dan BDNF di hipokampus, korteks frontal, dan retina tikus di bawah pengaruh Semax. Jurnal Neurologi Molekuler, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Efektivitas semax dalam pengobatan pasien pada berbagai tahap stroke iskemik. Jurnal Neurologi dan Psikiatri S.S. Korsakov, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analog ACTH(4-10) dengan sifat nootropik, mengaktifkan sistem saraf dopaminergik dan serotoninergik pada hewan pengerat. Penelitian Neurokimia, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax memperkuat efek D-amfetamin terhadap kadar dopamin ekstraseluler di striatum tikus Sprague-Dawley dan terhadap aktivitas lokomotor tikus C57BL/6. Farmakologi Eksperimental dan Klinis, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Wawasan baru mengenai sifat protektif peptida ACTH(4-7)PGP (Semax) pada tingkat transkriptom setelah iskemia-reperfusi serebral pada tikus. Genes, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Obat peptida ACTH(4-7)PGP (Semax) menekan transkrip mRNA yang mengkode mediator proinflamasi yang diinduksi oleh iskemia reversibel pada otak tikus. Biologi Molekuler, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Perubahan aktivitas transkriptomik pada sel-sel otak tikus di bawah pengaruh peptida sintetis yang mirip hormon adrenokortikotropik. Biochemistry (Moskow), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax dan Pro-Gly-Pro mengaktifkan transkripsi neurotropin dan gen reseptornya setelah iskemia serebral. Neurobiologi Seluler dan Molekuler, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Pengaruh Semax dan peptida ujung-C-nya, PGP, terhadap morfologi dan aktivitas proliferatif sel-sel otak tikus selama iskemia eksperimental: Sebuah studi percontohan. Jurnal Neurologi Molekuler, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Studi perbandingan mengenai efek modulasi Semax dan peptida primer yang mengandung prolin terhadap reaksi hemostatik. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Efek antikoagulan dan antiplatelet semax pada kondisi stres imobilisasi akut dan kronis. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Pengaruh Semax terhadap homeostasis mukosa lambung pada tikus albino. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Komposisi mikrobiota usus besar pada tikus yang diberi peptida ACTH(4-7)-PGP (Semax) dalam kondisi stres pengekangan. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). Pengaruh peptida ACTH4-7-PGP terhadap kondisi fungsional hepatosit pada tikus yang mengalami stres kejutan listrik akut dan kronis. Jurnal Fisiologi Rusia atas nama I.M. Sechenov, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Pembuktian eksperimental penggunaan Semax sebagai modulator reaksi imun pada model stres „sosial”. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). Ekspresi gen c-Fos di otak tikus yang resisten dan rentan terhadap stres emosional setelah injeksi intraperitoneal analog ACTH(4-10) — Semax. Jurnal Aktivitas Saraf Tinggi I. P. Pavlov, 51(2), 220–227. PMID: 11548604