سيماكس – آلية العمل: كيف يعمل في الدماغ

ما هو سيمكس وكيف يعمل؟

سيماكس هو ببتيد اصطناعي يتكون من سبعة أحماض أمينية بتسلسل Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP)، ويعمل في الدماغ من خلال عدة آليات رئيسية: يزيد من إنتاج البروتينات التي تدعم نمو خلايا الدماغ وبقائها، وينظم توازن الناقلات العصبية، ويتحكم في التعبير الجيني، ويقلل من الالتهاب – كل ذلك من خلال التفاعل مع العديد من المستقبلات المختلفة على سطح الخلايا العصبية. الأحماض الأمينية هي العناصر الأساسية التي تتكون منها جميع البروتينات في الجسم.

تم تطوير «سيماكس» من خلال تعديل جزء صغير موجود طبيعياً من هرمون يُسمى الأدرينوكورتيكوتروبين (ACTH) – وهو هرمون يفرزه الجسم استجابةً للتوتر – وبالتحديد الجزء ACTH(4-10). أضاف العلماء إليه سلسلة قصيرة مكونة من ثلاثة أحماض أمينية (Pro-Gly-Pro) لزيادة مقاومة الببتيد للتحلل في الجسم وإطالة مدة مفعوله [1]، [2]. والأهم من ذلك، أنه على الرغم من أن Semax مشتق من هرمون الإجهاد، إلا أنه لا يتصرف كهرمون. فهو لا يتسبب في إفراز الكورتيزول ولا يسبب أي آثار جانبية هرمونية، مع الحفاظ في الوقت نفسه على الخصائص العصبية الوقائية للجزء الأصلي، بل وتعزيزها [3]. وقد جعلت هذه الخصائص الفريدة من «سيماكس» أحد أكثر الببتيدات العصبية الحامية والمحسّنة للوظائف الإدراكية التي خضعت للدراسة على نطاق واسع، مع استخدامات موثقة في علاج السكتة الدماغية ودعم الوظائف الإدراكية.

هل يخترق «سيماكس» الحاجز الدموي الدماغي؟

يخترق «سيماكس» حاجز الدم-الدماغ بفعالية عند إعطائه عن طريق الأنف، حيث يصل إلى تركيزات قابلة للكشف في أنسجة الدماغ في غضون بضع دقائق. حاجز الدم-الدماغ هو طبقة واقية عالية الانتقائية تحيط بالأوعية الدموية في الدماغ، وتتحكم في المواد التي يمكنها الانتقال من الدم إلى أنسجة الدماغ – حيث لا تستطيع العديد من الأدوية والمركبات اجتياز هذا الحاجز.

في الدراسات التي استخدمت نسخة مُعلمة إشعاعياً من سيمكس — والتي تسمح بتتبع المكان الذي يصل إليه في الجسم بدقة – أظهرت الفئران التي أعطيت سيمكس عن طريق الأنف بجرعة 50 ميكروغرامًا لكل كيلوغرام من وزن الجسم، تركيزات قابلة للكشف من الببتيد في أنسجة الدماغ بعد دقيقتين فقط من إعطائه. حوالي 80% من المادة التي وصلت إلى الدماغ كانت عبارة عن جزيء «سيماكس» الأصلي السليم، وليس شظايا من تحلله [4]. ومن المرجح أن يكون هذا التوصيل السريع ممكنًا بفضل المسار الشمي – وهو الشبكة العصبية المسؤولة عن حاسة الشم – التي تمتد مباشرةً من تجويف الأنف إلى الدماغ، متجاوزةً الدورة الدموية تمامًا.

أظهرت الأبحاث أيضًا أن «سيماكس» له فترة نصف عمر — وهي المدة التي يتحلل خلالها نصف المادة — تتجاوز ساعة واحدة في وجود مادة الأغشية الخلوية [5]. وهذا أطول بكثير من العديد من الببتيدات الإشارية الدماغية الموجودة بشكل طبيعي، مما يؤكد قدرة سيمكس على البقاء نشطًا في الدماغ لفترة كافية لإحداث تأثيرات ملموسة.

ما هي المستقبلات التي يؤثر عليها سيمكس؟

يؤثر «سيماكس» على عدة أنواع مختلفة من المستقبلات في الدماغ – وهي بروتينات متخصصة موجودة على سطح الخلايا، تعمل كالأقفال: فعندما ترتبط الجزيئة المناسبة – المفتاح – بالمستقبل، فإنها تطلق تفاعلًا معينًا داخل الخلية.

بفضل التشابه الهيكلي مع مقطع ACTH(4-10)، يُظهر Semax القدرة على التفاعل مع مستقبلات الميلانوكورتين – وهي عائلة من المستقبلات تشارك في وظائف مختلفة في الدماغ والجسم – إلا أنه يفعل ذلك بطريقة غير هرمونية وانتقائية، دون إحداث استجابة هرمونية كاملة [3]. وقد حددت دراسات الارتباط المتخصصة – التي استخدم فيها العلماء جزيئات مُعلمة إشعاعياً لتتبع مواقع ارتباط سيمكس على سطح الخلايا – حددت مواقع ارتباط محددة على الغشاء الخارجي للخلايا العصبية في منطقة من الدماغ تُسمى القاعدة الأمامية للدماغ. وتبين أن هذه المواقع تعتمد على الكالسيوم (حيث تتطلب عملية الارتباط أيونات الكالسيوم)، وقابلة للانفصال (يمكن لـ «سيماكس» أن ينفصل عنها)، وقابلة للتشبع (عدد هذه المواقع محدود). وبلغت قوة الارتباط (المعبَّر عنها بثابت التفكك، Kd) حوالي 2,4 نانومول – وهي قيمة تشير إلى ارتباط قوي ومحدد إلى حد ما – وبلغ العدد الإجمالي لمواقع الارتباط (Bmax) 33,5 فيمتومول لكل ملليغرام من البروتين [6]. وتختلف هذه المواقع عن المستقبلات التي تعمل عليها الهرمونات التقليدية.

ومن المثير للاهتمام أن الدراسات نفسها أظهرت أن جزأين من نواتج تحلل سيمكس – وهما الببتيدان المكونان من خمسة أحماض أمينية HFPGP وEHFPG – أظهرا أقوى قدرة على التنافس على مواقع الارتباط نفسها من بين جميع نواتج التمثيل الغذائي لسيمكس. وهذا يعني أنه حتى بعد تحلل جزيء «سيماكس» الأصلي، تظل شظاياه تتفاعل بنشاط مع نفس المستقبلات، مما يؤدي إلى إطالة مدة مفعوله بشكل فعال [7].

يُعتبر «سيماكس» أيضًا رابطًا مقترحًا لمستقبلات الأفيون من النوع μ — وهو المستقبل المعروف بشكل أكبر بدوره في معالجة الألم وتأثير الأفيونيات — وهو ما يتضح من الأبحاث الحاسوبية التي قام فيها العلماء بنمذجة التفاعلات الجزيئية. ومن خلال هذا المستقبل، يُفترض أن «سيماكس» ينظم بروتين USP18 ويؤثر على استقرار الليزوزومات – وهي حجيرات خلوية مسؤولة عن تحلل وإعادة تدوير النفايات الخلوية [8]. وأظهرت دراسات إضافية حول الارتباط أن سيمكس يؤثر أيضًا على نشاط مستقبلات الأسيتيل كولين (المشاركة في الذاكرة والانتباه والتحكم العضلي) ومستقبلات GABA (التي تولد إشارات مهدئة ومثبطة في الدماغ) بطريقة تعتمد على الجرعة، حيث يؤثر على مواقع ارتباط GABA ذات الحساسية العالية والمنخفضة على حد سواء [9].

أظهرت القياسات المباشرة للنشاط الكهربائي للخلايا الدماغية المعزولة أن عقار «سيماكس» بتركيز 1 ميكرومولار يزيد من التيارات الكهربائية التي ينشطها «GABA» – وهي إشارات مثبطة – في خلايا بوركينجي في المخيخ بنسبة تبلغ حوالي 147%. وفي الوقت نفسه، قلل من التيارات التي تنشطها الجليسين — وهو نوع آخر من الإشارات المثبطة — في الخلايا الهرمية في الحصين (الخلايا العصبية لمركز الذاكرة في الدماغ) إلى حوالي 43–68% من مستواها الطبيعي [10]. كما أظهر «سيماكس» تفاعلًا تنافسيًا مع مستقبلات الغلوتامينات الميتابوتروبية – وهي مستقبلات تشارك في التعلم والذاكرة والمرونة المشبكية – مع قيمة IC50 (التركيز اللازم لإحداث 50% تأثير مثبط) يبلغ حوالي 33 ميكرومول [11].

كيف يؤثر سيمكس على عامل النمو العصبي (BDNF) وعلى الإشارات العصبية؟

يعمل «سيماكس» على زيادة إنتاج العوامل العصبية الغذائية الرئيسية بشكل مستمر وملحوظ – وهي البروتينات التي ينتجها الدماغ للحفاظ على صحة خلاياه، ودعم نموها، وتكوين روابط جديدة، وضمان بقائها على قيد الحياة بعد الإصابة. وأهم اثنين منها هما العامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) وعامل نمو الأعصاب (NGF).

في الأبحاث التي أُجريت على أنسجة الحصين لدى الفئران – والحصين هو الجزء من الدماغ الأكثر ارتباطًا بالتعلم وتكوين الذاكرة – أدت جرعة واحدة من Semax تُعطى عن طريق الأنف بكمية 50 ميكروغرامًا لكل كيلوغرام من وزن الجسم إلى زيادة قصوى بمقدار 1,4 ضعف في مستوى بروتين BDNF (وهذا يعني أن مستوى BDNF ارتفع إلى 1,4 ضعف مستواه الطبيعي). كما تسببت في زيادة تبلغ 1,6 ضعف في تنشيط TrkB – وهو المستقبل الذي يرتبط به BDNF، وهذه هي الطريقة التي يُحدث بها BDNF تأثيراته داخل الخلية – وفي زيادة تبلغ 3 أضعاف و2-مرات في التعليمات الجينية (mRNA) لكل من BDNF وTrkB على التوالي. وmRNA هو رسالة جزيئية تستخدمها الخلايا لإنتاج البروتينات؛ وتشير المستويات الأعلى من mRNA إلى أن الخلية تعمل بنشاط على زيادة الإنتاج. وقد رافق هذه التغيرات الجزيئية تحسن قابل للقياس في التعلم من خلال تجنب مشروط — وهو اختبار سلوكي قياسي يُستخدم لتقييم الذاكرة والقدرة على التعلم لدى الحيوانات [12].

في مزارع الخلايا الدبقية — وهي الخلايا الداعمة للدماغ التي تحافظ على البيئة المحيطة بالخلايا العصبية — المأخوذة من الجزء القاعدي من الدماغ الأمامي للفأر، تسبب عقار «سيماكس» في زيادةمرات في مستويات mRNA لـ BDNF وزيادة بمقدار 5 مرات في مستويات mRNA لـ NGF في غضون 30 دقيقة فقط من استخدامه. ويُعد هذا أحد أسرع وأقوى التأثيرات المحفزة للنيوروتروفينات التي سُجلت على الإطلاق بالنسبة لببتيد اصطناعي [13]. كما اختلفت هذه التأثيرات باختلاف منطقة الدماغ والوقت: فقد أظهرت الدراسات التي تتبعت نشاط جينات BDNF وNGF في عدة نقاط زمنية بعد إعطاء سيمكس تغيرات مهمة في الحصين والقشرة الجبهية وشبكية العين، مع انخفاض مؤقت مبدئي في التعبير الجيني في الحصين بعد 20 دقيقة، تلاه ارتفاع ملحوظ بعد 90 دقيقة، واستمرار ارتفاع المستويات في القشرة الجبهية خلال الفترة المبكرة بعد الإعطاء [14].

والأمر المهم بشكل خاص هو أن آلية زيادة BDNF قد تم تأكيدها أيضًا لدى البشر. في دراسة سريرية شارك فيها 110 مرضى يتعافون من سكتة دماغية إقفارية – وهي نوع من السكتات الدماغية الناجمة عن انسداد أحد الأوعية الدموية، مما يقطع إمداد الأكسجين عن جزء من الدماغ – أدى إعطاء عقار «سيماكس» إلى رفع مستوى BDNF في الدم بشكل ملحوظ بغض النظر عن توقيت بدء إعادة التأهيل، واستمرت المستويات المرتفعة طوال فترة الدراسة. كما أظهر المرضى الذين سجلوا ارتفاعًا أكبر في مستويات BDNF تحسنًا أكبر على مقياس بارتل – وهو نظام تقييم سريري قياسي يقيس قدرة الشخص على أداء الأنشطة اليومية بشكل مستقل – وعودة أسرع للوظائف الحركية [15]. وتؤكد هذه الأدلة المستمدة من الدراسات التي أُجريت على البشر بشكل مباشر الأهمية العملية لآلية النيوروتروفين التي لوحظت في الدراسات التي أُجريت على الحيوانات.

كيف يؤثر سيمكس على أنظمة الناقلات العصبية؟

يؤثر «سيماكس» على أهم نظامين من أنظمة الناقلات العصبية – نظام السيروتونين ونظام الدوبامين – إلا أنه بدلاً من زيادة مستويات هذين النظامين أو خفضها بشكل مباشر، فإنه يعمل بالأحرى كآلية ضبط دقيقة، حيث ينظم نشاط هذين النظامين. الناقلات العصبية هي ناقلات كيميائية تطلقها الخلايا العصبية للتواصل مع بعضها البعض عبر فجوات صغيرة تُسمى المشابك العصبية.

في المخطط — وهو منطقة في الدماغ مسؤولة عن تنسيق الحركة ومعالجة المكافآت وتكوين العادات – أدى إعطاء عقار «سيماكس» (Semax) للفئران إلى زيادة ملحوظة في مستويات جزيء يُسمى حمض 5-هيدروكسي إندولو أسيتيك (5-HIAA) في الأنسجة، وهو منتج ثانوي ينشأ أثناء تحلل السيروتونين. وتشير المستويات المرتفعة من 5-HIAA إلى زيادة نشاط السيروتونين. وعلى وجه التحديد، ارتفعت مستويات 5-HIAA في الأنسجة بنحو 25% بعد ساعتين من الإعطاء، في حين ارتفعت مستويات 5-HIAA المقاسة في السائل المحيط بالخلايا الدماغية ارتفعت تدريجيًا إلى حوالي 180% من القيمة الأولية خلال 1–4 ساعات [16]. وهذا يشير إلى أن سيمكس يسبب زيادة تدريجية ومستمرة في النشاط السيروتونيني في المخطط.

فيما يتعلق بالدوبامين – الناقل العصبي الأكثر ارتباطًا بالتحفيز والمكافأة والحركة – لم يغير سيمكس بحد ذاته مستويات الدوبامين في أنسجة الدماغ أو في السائل المحيط بالخلايا الدماغية في ظروف الراحة الطبيعية. ومع ذلك، عند إعطائه مع D-الأمفيتامين (دواء منبه يؤدي إلى إفراز كميات كبيرة من الدوبامين)، عزز سيمكس بشكل ملحوظ تأثير إفراز الدوبامين الناجم عن الدواء، مما أدى إلى ارتفاع كبير في المستوى الذروي للدوبامين في السائل المحيط بالخلايا الدماغية وزيادة أكثر وضوحًا في النشاط الحركي مقارنةً بالأمفيتامين وحده [16]، [17]. يشير هذا النمط — حيث يعزز سيمكس استجابة الجهاز الدوباميني للتحفيز دون أن يؤدي مباشرةً إلى إفراز الدوبامين — إلى أنه يزيد من حساسية الجهاز أو استعداده، بدلاً من أن يعمل كمحفز مباشر. وهذا يتوافق مع الملاحظة التي تفيد بأن سيمكس لا يُظهر أي إمكانية للإدمان.

كيف يعمل سيمكس على مستوى التعبير الجيني؟

ينظم «سيماكس» التعبير الجيني في الدماغ بطريقة تعمل بشكل مباشر على مقاومة الأضرار الناجمة عن السكتة الدماغية والإجهاد – فهو يقلل من نشاط الجينات الالتهابية ويعيد نشاط الجينات المسؤولة عن التواصل السليم بين الخلايا العصبية. تحتوي كل خلية في الجسم على جينات – وهي تعليمات بيولوجية ترشد الخلايا إلى أنواع البروتينات التي يجب إنتاجها ومتى – ويشير التعبير الجيني إلى ما إذا كان الجين المعني يُقرأ بنشاط ويُستخدم لإنتاج بروتينه في لحظة معينة.

في نموذج السكتة الدماغية لدى الفئران — حيث تم إغلاق الوعاء الدموي الذي يغذي الدماغ مؤقتًا لمحاكاة نوع الضرر الذي يحدث لدى البشر أثناء السكتة الدماغية — حددت تحليلات تسلسل الحمض النووي الريبي (وهي تقنية توفر صورة شاملة عن الجينات النشطة أو غير النشطة في الجينوم بأكمله في لحظة معينة) 394 جينًا تباينت مستويات نشاطها في الحيوانات التي عولجت بـ«سيماكس» مقارنةً بالحيوانات غير المعالجة، بعد مرور 24 ساعة على السكتة الدماغية. وعلى وجه التحديد، قلل «سيماكس» من نشاط الجينات المحفزة للالتهاب، والتي تم تنشيطها بشكل غير طبيعي بسبب السكتة الدماغية، وفي الوقت نفسه أعاد تنشيط الجينات المشاركة في التواصل الطبيعي بين خلايا الدماغ، والتي تم تعطيلها بشكل غير طبيعي [18]. وأكد تحليل أكثر تفصيلاً أن سيمكس خفض بشكل ملحوظ مستويات الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) – وبالتالي تعليمات الإنتاج – لعدد من البروتينات الرئيسية المسببة للالتهاب: IL-1α، IL-1β، IL-6، CCL3 وCXCL2. وهذه بروتينات إشارية، والتي عند إنتاجها بكميات مفرطة، تغذي الالتهاب الضار في أنسجة الدماغ المتضررة. وقد نجح سيمكس في عكس الزيادة في إنتاجها الناجمة عن السكتة الدماغية [19].

حتى في الفئران السليمة التي لم تتعرض لإصابة دماغية، أدى إعطاء جرعة واحدة من «سيماكس» إلى تغيير نشاط 258 جينًا في القشرة الجبهية — وهي المنطقة المسؤولة في الدماغ عن اتخاذ القرارات والانتباه والتفكير المعقد – حيث تعلقت معظم التغيرات بانخفاض نشاط الجينات المرتبطة بجهاز المناعة [20]. ويشير ذلك إلى أن تأثيرات سيمكس في تنظيم الجينات لا تقتصر على حالات الإصابة أو المرض؛ بل إنها موجودة حتى في الظروف الطبيعية والصحية.

كيف يعمل «سيماكس» من خلال آلية «سينكتون»؟

لا يعمل „سيماكس” فقط كجزيء واحد سليم – فمصطلح «سينكتون» يصف مفهوم أن سيمكس يعمل كجزء من نظام بيولوجي منسق، يشمل كلاً من الببتيد الأصلي والشظايا النشطة بيولوجياً التي يتحلل إليها داخل الجسم. وعندما تعمل الإنزيمات — وهي بروتينات تعمل على تكسير الجزيئات الأخرى — على سيمكس في الأنسجة الحيوية، فإنها تقطعه تدريجيًا إلى أجزاء أصغر، وأهمها الجزء المكون من خمسة أحماض أمينية HFPGP، ثم الجزء المكون من ثلاثة أحماض أمينية PGP [5]. والأمر الأساسي هو أن هذه الأجزاء ليست مجرد نواتج جانبية عديمة التأثير. فكل جزء منها يحتفظ بنشاط بيولوجي خاص به ومستقل في مواقع مستقبلات متداخلة، لكنها منفصلة، على خلايا الدماغ [7]، مما يعني أن التأثير الدوائي الكلي لجرعة واحدة من Semax يمتد إلى ما بعد اللحظة التي تكون فيها الجزيئة الأصلية قد أُزيلت بالفعل من الجسم.

وقد أظهر جزء من بروتين PGP على وجه الخصوص قدرته على التنشيط المستقل للعوامل العصبية ومستقبلاتها بعد الإصابة بالسكتة الدماغية، وتحفيز نمو وتكاثر الخلايا العصبية الدبقية (الخلايا الداعمة والمحافظة على الدماغ) والخلايا السلفية الوعائية للبطانة (الخلايا المكونة للبطانة الداخلية للأوعية الدموية الجديدة)، فضلاً عن تنظيم نشاط جين VEGF – وهو الجين الذي يتحكم في تكوين الأوعية الدموية الجديدة، وهو أمر أساسي لإصلاح الأنسجة بعد الإصابة [21]، [22]. وتسهم هذه الآليات المستقلة لـ PGP بشكل كبير في الآثار العصبية الوقائية والتجديدية العامة المرتبطة بـ Semax ككل.

ما الذي يفعله «سيماكس» في الجسم خارج الدماغ؟

يُحدث «سيماكس» تأثيرات موثقة في عدة أجهزة في الجسم بخلاف الدماغ، على الرغم من أن معظم الأبحاث تركز على تأثيره المركزي. وتشير الأدلة المتوفرة إلى تأثيره المهم على الجهاز القلبي الوعائي والجهاز الهضمي والكبد والجهاز المناعي.

في الجهاز القلبي الوعائي — القلب والأوعية الدموية — أظهر سيمكس تأثيرًا مضادًا للتخثر (يقلل من تكوين الجلطات) وتأثيرًا حلوليًا للفيبرين (يساعد على تفتيت الجلطات الموجودة بالفعل). وقد عزز الإعطاء عن طريق الأنف الخصائص المضادة للتخثر الطبيعية للدم ونشاطه الفيبرينوليتي، كما قلل من حجم الجلطات التي تم إحداثها تجريبياً في النماذج الحيوانية [23]. وفي ظروف الإجهاد، مثل الإجهاد الناتج عن عدم الحركة، كان سيمكس يمنع أيضًا الزيادة غير الطبيعية في ميل الدم للتخثر، وهو ما يسببه الإجهاد عادةً، كما كان يدعم نظام منع التخثر الطبيعي [24].

في الجهاز الهضمي – المعدة والأمعاء – قام «سيماكس» بحماية الغشاء المخاطي للمعدة من التلف الناجم عن العوامل المسببة للقرحة، بما في ذلك الكحول والإجهاد، وكان تأثيره الوقائي مماثلاً لتأثير جزء PGP وحده. كما ساعد في تسريع التئام قرحة المعدة التي تم إحداثها تجريبياً بحمض الأسيتيك [25]. عند تناول جرعات تبلغ 50 و150 ميكروغرامًا لكل كيلوغرام من وزن الجسم، منع سيمكس الاضطراب الناجم عن الإجهاد في ميكروبيوتا الأمعاء – وهي مجتمعات البكتيريا المفيدة التي تعيش في القولون – لدى الفئران التي تعاني من الإجهاد المزمن، حيث حافظ على أعداد البكتيريا الضرورية التي كانت، لولا ذلك، ستتقلص بشكل كبير بسبب الإجهاد المطول المرتبط بالجمود [26].

في الكبد، كان لـ«سيماكس» تأثيرات وقائية على خلايا الكبد تتوقف على الجرعة، سواء فيوالمطول، مما ساعد على إعادة تكوين البروتينات إلى مستوياته الطبيعية وخفض الارتفاع غير الطبيعي في إنزيمات الكبد – وهي مؤشرات في الدم تدل على تلف خلايا الكبد [27]. أما في الجهاز المناعي، فقد عمل «سيماكس» كمُعدِّل مناعي فعال — وهو مادة تساعد على استعادة الوظيفة المناعية الطبيعية — لدى الحيوانات التي تعرضت للإجهاد الاجتماعي، مما ساعد على استعادة المناعة الخلوية الطبيعية، والمناعة القائمة على الأجسام المضادة، ونشاط العدلات في مكافحة العدوى — وهي نوع من خلايا الدم البيضاء التي تهاجم مسببات الأمراض — والتي تعرضت للاضطراب بسبب الإجهاد [28].

كيف يتفاعل «سيماكس» مع محور HPA؟

لا يقوم «سيماكس» بتنشيط محور HPA ولا يحفز إفراز الكورتيزول — بل يعمل في الاتجاه المعاكس، حيث يثبط الاستجابة الأولية للدماغ تجاه الإجهاد. يُعد محور المهاد-الغدة النخامية-الغدد الكظرية (HPA) النظام المركزي لاستجابة الجسم للتوتر، ويعمل كسلسلة قيادة: فعندما يستشعر الدماغ التوتر، يرسل المهاد إشارة إلى الغدة النخامية (وهي غدة صغيرة تقع عند قاعدة الدماغ)، والتي بدورها ترسل إشارة إلى الغدد الكظرية (وهي غدد صغيرة تقع فوق الكليتين) لإفراز الكورتيزول – وهو الهرمون الرئيسي للتوتر.

على الرغم من أن سيمكس (Semax) هو مشتق هيكليًا من ACTH — أحد الهرمونات الرئيسية في سلسلة إشارات الإجهاد هذه — إلا أنه لا ينشط محور HPA ولا يحفز إفراز الكورتيزول أو الكورتيكوستيرون (الهرمون الرئيسي للإجهاد لدى القوارض) [3]. في نموذج الإجهاد المزمن غير المتوقع — وهو بروتوكول بحثي على الحيوانات يتم فيه تعريض الفئران لسلسلة من عوامل الإجهاد غير المتوقعة على مدار الوقت لمحاكاة آثار الإجهاد المزمن – عكس سيمكس تضخم الغدد الكظرية الذي يتطور عادةً في ظروف الإجهاد المزمن [9]. يُعد تضخم الغدد الكظرية من الأعراض الجسدية المعترف بها على نطاق واسع لفرط نشاط محور HPA لفترات طويلة، لذا فإن عكسه يشير إلى أن سيمكس قد خفف من العبء العام على نظام الاستجابة للتوتر.

وقد تم تأكيد التأثير المثبط للتوتر أيضًا من خلال قياسات التعبير الجيني لبروتين c-Fos – وهو بروتين يُستخدم وجوده داخل الخلية كمؤشر على تنشيطها مؤخرًا – في النواة المجاورة للبطين في منطقة ما تحت المهاد، وهي الجزء المحدد من ما تحت المهاد الذي يطلق سلسلة تفاعلات هرمونات الإجهاد. أدى العلاج المسبق بـ Semax إلى تقليل تعبير c-Fos في هذه المنطقة لدى الفئران المعرضة للتوتر، مما يشير إلى انخفاض تنشيط الاستجابة التوترية للمهاد تجاه المحفزات العاطفية المسببة للتوتر [29]. بشكل عام، تشير الأدلة المتاحة إلى أن آلية Semax المضادة للتوتر تعتمد على تثبيط الإشارات الأولية للتوتر في الدماغ، وليس على تعطيل إنتاج الهرمونات في الغدد الكظرية بشكل مباشر.

تنويه

يهدف هذا المقال حصريًّا إلى الغرض التعليمي والإعلامي والعلمي، ولا ينبغي تفسيره على أنه نصيحة طبية أو تشخيص أو توصية علاجية أو ادعاءً بشأن فعالية عقار «سيماكس» في علاج أي مرض. لا يزال «سيماكس» مركبًا قيد البحث في معظم البلدان، بما في ذلك الولايات المتحدة ومعظم الدول الأوروبية، ولم يتم اعتماده من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ولا من قبل الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) لعلاج أي حالة طبية. وهو معتمد ويُستخدم سريريًا في روسيا وبعض دول أوروبا الشرقية. وتستند معظم الأدلة الواردة في هذه المقالة إلى دراسات ما قبل السريرية التي أُجريت على الحيوانات، بالإضافة إلى عدد محدود من الدراسات السريرية التي أُجريت على البشر، والتي يعود الكثير منها إلى المراجع العلمية باللغة الروسية. وهناك حاجة إلى إجراء دراسات سريرية إضافية جيدة التصميم لتحديد سلامة وفعالية وآليات عمل ونتائج Semax على المدى الطويل لدى البشر بشكل أكثر دقة.

المراجع

[1] أشمارين، إ. ب.، نيزافيباتكو، ف. ن.، مياسويدوف، ن. ف.، كامينسكي، أ. أ.، غريفينيكوف، إ. أ.، بونوماريفا-ستيبنايا، م. أ.، أندرييفا، ل. أ.، كابلان، أ. إ. أ.، كوشيليف، ف. ب.، ورياسينا، ت. ف. (1997). 4-10-سيماكس: نظير الأدرينوكورتيكوتروبين ذو التأثير المعزز للذاكرة (15 عامًا من الخبرة في تصميمه ودراسته). مجلة «النشاط العصبي العالي» التي تحمل اسم إ. ب. بافلوف، العدد 47(2)، 420–430. PMID: 9173745

[2] أسمارين، إ. ب.، نيزافيباتكو، ف. ن.، مياسويدوف، ن. ف.، كامينسكي، أ. أ.، غريفينيكوف، إ. أ.، بونوماريفا-ستيبنايا، م. أ.، أندرييفا، ل. أ.، كابلان، أ. ي.، كوشيليف، ف. ب.، ورياسينا، ت. ف. (2005). الببتيدات التنظيمية المستقرة الطبيعية والهجينة („الخيمرية”) من الجليبرولين. الفيزيولوجيا المرضية، 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001

[3] بونوماريفا-ستيبنايا، م. أ.، بورونكيفيتش، إ. أ.، سكوينش، أ. أ.، نيزافيباتكو، ف. ن.، & أشمارين، إ. ب. (1986). النشاط الهرموني لنظير ACTH(4-10) — منبه للتعلم طويل المفعول. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب، 101(3)، 267–268. PMID: 3006824

[4] شيفتشينكو، ك. ف.، ناغاييف، إ. يو.، ألفيفا، ل. يو.، أندرييفا، ل. أ.، كامينسكي، أ. أ.، ليفيتسكايا، ن. ج.، شيفتشينكو، ف. ب.، غريفينيكوف، إ. أ.، ومياسويدوف، ن. ف. (2006). حركيات تغلغل سيمكس في الدماغ والدم لدى الفئران بعد إعطائه عن طريق الأنف. الكيمياء الحيوية، 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055

[5] دولوتوف، أ. ف.، زولوتاريف، ي. أ.، دوروخوفا، إ. م.، أندرييفا، ل. أ.، ألفيفا، ل. ي.، غريفينيكوف، إ. أ.، & مياسويدوف، ن. ف. (2004). ارتباط سيمكس، الببتيد السباعي ACTH 4-10، بأغشية البلازما للنوى القاعدية في الدماغ الأمامي للجرذان وتحلله بيولوجيًا. الكيمياء الحيوية، 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0

[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). «سينكتون» والنشاط الفردي للكورتيكوتروبينات الاصطناعية والطبيعية. مجلة «التعرف الجزيئي»، العدد 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597

[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). السمات المميزة للارتباط النوعي للبنتاببتيد HFPGP المُعلَّم عند بقايا البرولين في الطرف C-terminal بأغشية بلازما الدماغ الأمامي لدى الفئران. مجلة «الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية»، العدد 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077

[8] ليو، ر.، تشين، ي.، هوانغ، ه.، لي، ش.، لوف، ج.، جيانغ، ل.، جيانغ، ه.، وو، س.، تشين، و.، شو، ه.، تشو، ز.، تساي، ه.، شياو، ج.، يين، ل.، وني، و. (2025). يستهدف الببتيد «سيماكس» جين مستقبل الأفيونيات من النوع μ (Oprm1) لتعزيز إزالة الأوبيكويتين واستعادة الوظائف بعد إصابة الحبل الشوكي في الفئران الإناث. المجلة البريطانية لعلم الصيدلة، 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122

[9] فيونوفا، ت. ف.، أندرييفا، ل. أ.، شيفتشينكو، ك. ف.، Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). الكورتيكوتروبينات الاصطناعية ونظام مستقبلات GABA: الآثار المباشرة والمتأخرة. البيولوجيا الكيميائية وتصميم الأدوية، 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221

[10] شارونوفا، إ. ن.، بوكانوفا، ي. ف.، مياسويدوف، ن. ف.، وسكريبيتسكي، ف. ج. (2018). تعديل التيارات الأيونية التي ينشطها الغابا والجليسين باستخدام سيمكس في الخلايا العصبية الدماغية المعزولة. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب، 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8

[11] فيرستوفا، ي. ي.، فاسيليفا، إ. ف.، وكوفاليف، ج. إ. (2011). دراسة الآثار المحددة للأدوية المنشطة للذهن على مستقبلات الغلوتامات في دماغ الفئران. «علم الأدوية التجريبي والسريري»، 74(1)، 6–10. PMID: 21476267

[12] دولوتوف، أو. في.، كاربينكو، إ. أ.، إينوزمتسيفا، ل. س.، سيريدينينا، ت. س.، ليفيتسكايا، ن. ج.، روزيتشكا، ج.، دوبينينا، إ. ف.، نوفوسادوفا، إ. ف.، أندريفا، ل. أ.، ألفيفا، ل. يو.، كامينسكي، أ. أ.، غريفينيكوف، إ. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، و إنجل، ج. (2006). «سيماكس»، وهو نظير لـ ACTH(4-10) ذو تأثيرات معرفية، ينظم التعبير الجيني لـ BDNF و trkB في الحصين لدى الفئران. أبحاث الدماغ، 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

[13] شادرينا، م. إ.، دولوتوف، أ. ف.، غريفينيكوف، إ. أ.، سلومينسكي، ب. أ.، أندرييفا، ل. أ.، إينوزمتسيفا، ل. س.، ليمبورسكا، س. أ.، & مياسويدوف، ن. ف. (2001). التحفيز السريع لـ mRNA للنيوتروفين في مزارع الخلايا الدبقية للجرذان بواسطة سيمكس، وهو نظير لهرمون قشر الكظر. Neuroscience Letters، العدد 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2

[14] شادرينا، م.، كولومين، ت.، أغابوفا، ت.، أغنيولين، ي.، شرام، س.، سلومينسكي، ب.، ليمبورسكا، س.، & مياسويدوف، ن. (2010). مقارنة الديناميات المؤقتة للتعبير الجيني لـ NGF و BDNF في الحصين والقشرة الأمامية والشبكية لدى الفئران تحت تأثير سيمكس. مجلة علم الأعصاب الجزيئي، 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z

[15] غوسيف، إ. إ.، مارتينوف، م. يو.، كوستينكو، إ. ف.، بيتروفا، ل. ف.، وبوبيريفا، س. ن. (2018). فعالية عقار «سيماكس» في علاج المرضى في مراحل مختلفة من السكتة الدماغية الإقفارية. مجلة «علم الأعصاب والطب النفسي» التي تحمل اسم س. س. كورساكوف، العدد 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68

[16] إيرمين، ك. أو.، كودرين، ف. س.، سارانساري، ب.، أوجا، س. س.، غريفينيكوف، إ. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، و راييفسكي، ك. س. (2005). «سيماكس»، وهو نظير لـ ACTH(4-10) ذو خصائص منشطة للذهن، ينشط الأنظمة الدوبامينية والسيروتونينية في الدماغ لدى القوارض. «Neurochemical Research»، العدد 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8

[17] إيرمين، ك. أو.، سارانساري، ب.، أوجا، س.، & رايفسكي، ك. س. (2004). يعزز سيمكس تأثيرات D-الأمفيتامين على مستوى الدوبامين خارج الخلية في المخطط الدماغي لفئران سبرغ-داولي وعلى النشاط الحركي لفئران C57BL/6. «علم الأدوية التجريبي والسريري»، 67(2)، 8–11. PMID: 15188751

[18] فيليبنكوف، إ. ب.، ستافشانسكي، ف. ف.، دينيسوفا، أ. إ.، يوزاكوف، ف. ف.، سيفانكايفا، ل. إ.، سوداركينا، أ. يو.، ديميتريفا، ف. ج.، غوبسكي، ل. ف.، ميسويدوف، ن. ف.، ليمبورسكا، س. أ.، و ديرغونوفا، ل. ف. (2020). رؤى جديدة حول الخصائص الوقائية للببتيد ACTH(4-7)PGP (Semax) على مستوى الترانскриبتوم عقب نقص التروية الدماغية وإعادة التروية لدى الفئران. جينز، 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681

[19] ديرغونوفا، ل. ف.، ديمتريفا، ف. ج.، فيليبنكوف، إ. ب.، ستافشانسكي، ف. ف.، دينيسوفا، أ. إ.، يوزاكوف، ف. ف.، سيفانكايفا، ل. إ.، فاليفا، ل. ف.، سوداركينا، أ. يو.، غوبسكي، ل. ف.، مياسويدوف، ن. ف.، وليمبورسكا، س. أ. (2021). يعمل الدواء الببتيدية ACTH(4-7)PGP (سيماكس) على تثبيط نسخ الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) التي تشفر الوسطاء المؤيدين للالتهاب الناجمين عن نقص التروية القابل للانعكاس في دماغ الفئران. «علم الأحياء الجزيئي»، 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043

[20] فيليبنكوف، إ. ب.، غلازوفا، ن. يو.، سيبينتسوفا، إ. أ.، ستافشانسكي، ف. ف.، أندرييفا، ل. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، ليفيتسكايا، ن. ج.، ليمبورسكا، س. أ.، و ديرغونوفا، ل. ف. (2024). التغيرات في النشاط النسخي في خلايا دماغ الفئران تحت تأثير الببتيدات الاصطناعية الشبيهة بالهرمون المنبه لقشرة الكظر. الكيمياء الحيوية (موسكو)، 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104

[21] ديمتريفا، ف. ج.، بوفاروفا، أ. ف.، سكفورتسوفا، ف. إ.، ليمبورسكا، س. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، و ديرغونوفا، ل. ف. (2010). يعمل كل من Semax و Pro-Gly-Pro على تنشيط النسخ الجيني للنيوتروفينات وجينات مستقبلاتها بعد الإصابة بنقص التروية الدماغية. علم الأعصاب الخلوي والجزيئي، 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0

[22] ستافشانسكي، ف. ف.، يوزاكوف، ف. ف.، بوتسينا، أ. يو.، سكفورتسوفا، ف. إ.، بوندوركو، ل. ن.، تسيغانوفا، م. ج.، ليمبورسكا، س. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، و ديرغونوفا، ل. ف. (2011). تأثير سيمكس (Semax) وببتيد الطرف C الخاص به PGP على الشكل والنشاط التكاثري لخلايا دماغ الفئران أثناء نقص التروية التجريبي: دراسة أولية. مجلة علم الأعصاب الجزيئي، 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2

[23] تشيركاسوفا، ك. أ.، ليابينا، ل. أ.، وآشمارين، إ. ب. (2001). دراسة مقارنة للتأثيرات المعدلة لـ«سيماكس» والببتيدات الأولية المحتوية على البرولين على التفاعلات المرقئة. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب، 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536

[24] غريغوريفا، م. إ.، وليابينا، ل. أ. (2010). التأثيرات المضادة للتخثر والمضادة للصفائح الدموية لعقار «سيماكس» في ظروف الإجهاد الناجم عن عدم الحركة الحاد والمزمن. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب، 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x

[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). تأثير سيمكس على التوازن الداخلي للغشاء المخاطي للمعدة في الفئران البيضاء. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب، 130(9)، 871–873. PMID: 11177268

[26] سفيشيفا، م. ف.، موخينا، أ. يو.، ميدفيديفا، أ. أ.، شيفتشينكو، أ. ف.، بوبينتسيف، إ. إ.، كالوتسكي، ب. ف.، أندرييفا، ل. أ.، & مياسويدوف، ن. ف. (2020). تكوين ميكروبيوتا القولون لدى الفئران التي عولجت ببتيد ACTH(4-7)-PGP (سيماكس) في ظروف الإجهاد الناتج عن التقييد. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب، 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7

[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). تأثير الببتيد ACTH4-7-PGP على الحالة الوظيفية لخلايا الكبد لدى الفئران في حالات الإجهاد الحاد والمزمن الناجم عن صدمات كهربائية في القدم. المجلة الروسية لعلم وظائف الأعضاء التي تحمل اسم إ. م. سيشينوف، العدد 101(2)، 171–179. PMID: 26012109

[28] ساموترويفا، م. أ.، ياسينيافسكايا، أ. ل.، مورتالييفا، ف. خ.، باشكينا، أ. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، أندرييفا، ل. أ.، وكاراولوف، أ. ف. (2019). إثبات تجريبي لتطبيق عقار „سيماكس” كمُعدِّل للاستجابة المناعية على نموذج الإجهاد «الاجتماعي». نشرة علم الأحياء التجريبي والطب، 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y

[29] أومريوخين، ب. إ.، كوبليك، إ. ف.، غريفينيكوف، إ. أ.، مياسويدوف، ن. ف.، وسوداكوف، ك. ف. (2001). التعبير الجيني لـ c-Fos في دماغ الفئران المقاومة والمعرضة للإجهاد العاطفي بعد الحقن داخل الصفاق لنظير ACTH(4-10) — Semax. مجلة «النشاط العصبي العالي» التي تحمل اسم إ. ب. بافلوف، العدد 51(2)، 220–227. PMID: 11548604