Ac-SDKP（N-アセチル-セリル-アスパルテロ-リプロリン）：臓器の繊維化、組織の保護、および実験研究

Ac-SDKP（N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline）は、より大きなタンパク質であるチモシンβ4から生成される内因性四重分子である。チモシンβ4の酵素学的処理により、Ac-SDKP [1]などのいくつかの断片が生成される。この化合物は、組織損傷の実験モデルにおいて観察された血管新生抑制作用のために科学者の関心を惹きつけている。その生物学的持続性は、血管生成酵素変換酵素（ACE）による迅速な分解によって制限されている。研究では、ACE阻害剤が循環中のAc-SDKP濃度を5倍まで増加させることが示されている。これは、そのタンパク質の組織への影響に関する研究にとって重要である[1]。.

当初、研究はAc-SDKPが相対的な休止状態での造血幹細胞の維持能力に焦点を当てていた。その後、研究範囲は炎症過程、細胞外マトリックスの再構築、および組織の再生へと拡大された。いくつかの前臨床モデルにおいて、損傷した臓器を研究したところ、マトリックス成分の病理学的蓄積が減少したことが確認された。このペプチドは、例えば、コラーゲンの過剰産生を促す細胞の刺激信号の活性を低下させ、瘢痕形成に関与する細胞である成形因子を減少させた。.

腎臓に関する前臨床研究において、Ac-SDKPは臓器機能および繊維化の指標においても有意な改善を示した。免疫細胞の過剰流入の抑制と炎症過程の緩和が認められた。これらは損傷を悪化させる可能性がある。全体として、Ac-SDKPは繊維化に関連する経路を調節する内因性調節因子としての役割を担っていることを示唆する結果である。しかし、細胞および動物研究からの観察結果は、ヒトにおける臨床的有効性や安全性について確認されていない。.

心血管系の研究：心筋の変性、炎症、血管損傷

心血管実験では、心筋の急性損傷およびその構造の慢性再建の両方において、Ac-SDKPを分析した。シミュレーションモデルにおける心筋梗塞では、中川らは1.6mg/kg/日の投与量で小規模な皮下ポンプを用いてAc-SDKPを投与した。心筋破裂の割合は51.0% から27.3%へと減少 し、死亡率は56.9% から31.8%へと減少した。研究者らはこれらの結果を、M1プロスタグランジン産生マクロファージの減少と、M2マクロファージまたは好中球数の減少に対応する変化がないこととの関連付けた。また、心筋梗塞後の心臓組織分解に関与する酵素である金属アポチープシンの活性の低下も認められたが、MPOマーカーは変化しなかった。これは、特定の損傷メカニズムに対する選択的な作用を示唆する可能性がある[2]。.

長期的な高血圧による心筋の変性に関する研究において、Pengと同僚らは、Ac-SDKPが既存の繊維化組織を減少させるだけでなく、その形成を抑制することも示した。皮下投与で8週間にわたり400～800 µg/kgの投与を施した雄ネズミでは、Ac-SDKPの投与により心臓のコラーゲン量が投与量依存的に減少した。高い投与量ではその効果がより強いことが示された。血管圧は低下せず、血管内皮細胞に対する血管内皮応答（Angiotensin Iおよびブラディキニンに対する反応）は維持された。つまり、観察された変化は単に血圧の低下によって説明できない。血液中のAc-SDKP濃度は2～5倍増加したが、血管形成に関与する重要なメディエーターであるTGF-βおよびCTGFの濃度は減少した[3]。.

心筋梗塞後の持続性炎症および瘢痕化は、臓器の進行性機能不全につながる可能性がある。ヤンららは、Ac-SDKPを早期段階で損傷を抑えるために用いたが、後期の段階でもその機能を評価した。どちらの場合も、心筋中のコラーゲン総量は減少した。予防群では、例えば約24μg/mgから15μg/mgへと減少した一方、変化の進行を評価する予防群では約23μg/mgから14μg/mgへと減少した。いずれの群においても、マクロファージの数は約3分の1減少した。TGF-βに対する陽性細胞の数は同様に減少した。これらの変化は、血圧の低下や心臓のサイズの減少を伴うことなく起こった。予防群では、収縮強度の有意な改善は認められなかった。しかし、瘢痕化および炎症の減少は、評価モデルにおける心筋の構造的パラメータに好ましい影響を示した[4]。.

Ac-SDKPは、ACE阻害剤の使用時に観察される追加の保護作用にも参加する可能性がある。Rasoulらの研究チームは、カプロトキルまたはAc-SDKPを1日400～800 µg/kg投与した群と、血管内皮成長因子（angiotensin II）誘導性高血圧モデルを比較した。ペプチドは血漿中の濃度を数倍に増加させ、ACE阻害剤と同様の効果を再現した：心臓内の細胞過剰増殖を抑制し、マクロファグおよび脂肪細胞の数を減少させ、TGF-βおよびCTGFのレベルを低下させ、コラーゲン沈着を抑制した。これらの効果は、血管圧を下げることや心臓の肥大を減少させることなしに達成されたため、心筋組織への直接的な影響を示唆している[5]。.

Rhalebと同僚らは、ラット心筋線維芽細胞の培養において、濃度0.05から100 nmol/lの範囲でAc-SDKPを試験した。2つの重要な効果が認められた：DNA合成に基づく細胞増殖の抑制は、約1 nmol/lで正常値に近い値まで減少し、エンドテリン-1（強い繊維化媒介物質）によって活性化されるコラーゲン産生の減少も認められた。低い濃度ではより高い効果が認められ、コラーゲン合成の抑制がより効果的だったが、非常に高い濃度では活性が低下した。このメカニズムは、p44/42 MAPK/ERKシグナル伝達の阻害と関連しているように思われる。既知のMAPK阻害剤も同様の効果を示した。結果は、細胞増殖とマトリックス合成の抑制に関する経路の調節を通じて、線維芽細胞の増殖およびマトリックス合成の減少を伴うことを示している[6]。.

後の研究では、Ac-SDKPがガレキトン3によって引き起こされる心臓損傷を抑制できることが示された。Liuらの研究チームは、成人のラットにガレキトン3を4週間投与した。動物では、炎症および瘢痕形成を促進するタンパク質であるガレキトン3の細胞が多数発生し、心臓の壁が厚くなり、血管周囲および血管内層の繊維化が亢進し、TGF-β/Smad3経路の活性が上昇し、心エコー検査における収縮機能が低下した。Ac-SDKPを1日800 µg/kg投与すると、これらの変化のほとんどが予防された。炎症細胞の数、瘢痕形成、心臓壁の厚さは減少したが、心臓の機能指標は改善した。これらの結果から、TGF-β/Smad3経路の抑制および炎症の抑制が関与していることが示唆される[7]。.

Rhalebらは、血管性心不全の古典的なラットモデルである2K1Cモデルにおいて、Ac-SDKPも評価した。このモデルでは、2つの腎臓と1つのカプセルのモデルである。ペプチドは皮下投与で1日あたり400 µg/kgの投与量で投与された。高血圧の持続および心不全の増大にもかかわらず、心筋内の炎症細胞および増殖細胞の数が有意に減少したことが確認された。末梢コラーゲンの含有量は、高血圧のラットでは約10.1% から約5.4%へと減少した。これは、手術を受けた動物（約5.3%）と同様のレベルにほぼ等しい値である。これは、依然として高血圧が維持されているにもかかわらず、組織の修復が変化したことを意味する。これは、低血圧の低下とは独立したメカニズムの仮説を支持する[8]。.

Cavasinらによる物語的レビュー論文では、チモシンβ4とそのAc-SDKPの相互作用の特性について考察した。チモシンβ4は細胞の移動と生存に役割を果たし、Ac-SDKPは高血圧モデルにおいて血管新生活性を示している。心筋梗塞研究では、ペプチドは炎症を抑制し、繊維化を減少させ、また血管新生を促進した。これらは体内および体外の両方で観察された。また、心筋梗塞モデルにおいて、心筋壁の破裂のリスクを減少させた。Ac-SDKPはまた、心筋梗塞の破裂のリスクを低下させる可能性もある。これらの効果の相乗作用は、チモシンβ4に与えられる一部の生物学的作用にアキュムラシドAc-SDKPが対応している可能性があることを示唆している。しかし、ヒトでの臨床試験の実施が必要であると著者らは強調した[9]。.

Ac-SDKPは、細胞外マトリックス成分を分解する酵素に対する作用についても研究されました。成体ラットの心筋線維芽細胞において、RhalebらはIL-1βがMMP-2、MMP-9およびMMP-13酵素の発現を大幅に増加させることを明らかにしました。これらの酵素はマトリックスの分解に関与しており、組織の悪影響的な再構築に寄与する可能性があります。Ac-SDKPは基礎的なMMPの発現を変化させなかったが、IL-1βによって誘発された成長を強く阻害しました。同時に、天然金属プロテオミンの阻害剤であるTIMP-1およびTIMP-2の発現を増加させ、マトリックスの再構築のバランスのとれた調節を回復させました。.

ペプチドは炎症および増殖に関連する重要な経路であるNF-κBおよびERK/MAPKの活性化も抑制した。さらに重要なことに、IL-1βはこのモデルにおいてコラーゲン産生を増加させなかった。Ac-SDKPもその合成に影響を与えなかった。これらは組織修復の選択的な調節を示唆しており、コラーゲン産生の一般的な抑制とは無関係である。結果は、細胞膜関連プロセスのバランス維持におけるAc-SDKPの役割の可能性を示唆している[10]。.

Nakagawaらは、T細胞依存性心筋炎モデルにおけるAc-SDKPをサルで研究した。ペプチドを投与された免疫化サルにおいて、心房収縮および弛緩機能は維持された。また、心臓の拡大、繊維化組織の形成、および構造への損傷も抑制された。組織学的な分析では、マクロファグ、樹状細胞、およびT細胞を含む免疫細胞の浸潤が減少したことが示された。.

炎症因子のレベルも低下しました。これにはIL-1α、TNF-α、IL-2、IL-17、CINC-1およびIP-10という化学キモチン、ICAM-1およびL-selectinというアレルギー結合タンパク質、および金属アポトーシス酵素が含まれます。しかし、Ac-SDKPはミオジンに対する自己抗体のレベルや抗原特異的T細胞応答には変化を示さなかった。これは、自己抗体産生の変化やT細胞活性化ではなく、免疫細胞および炎症因子の再集結の抑制による保護効果がもたらされたことを示唆しています [11]。.

Gonzálezらは、3週間間にわたり血管内皮成長因子-2（Ac-SDKP）を投与したラットにおいて、血管圧および心筋肥大を調べた。治療および対照の両方の動物において、血管圧および心筋肥大は上昇していた。しかし、Ac-SDKPは、コラーゲンの総タンパク質量およびその凝集を抑制した。このメカニズムは、ロイコトリエン（LOX）およびLOXL1という、コラーゲンの相互連結および繊維化を担う酵素の発現阻害を含む。.

さらに、TGF-βの発現、NF-κB活性化、およびCD4⁺およびCD8⁺ T細胞およびCD68⁺マクロファージの心筋への流入が減少した。CD4⁺細胞の流入はLOXL1の発現と相関しており、これは血管細胞活性と繊維化の緩和との間のメカニズム的な関連を示唆している。これらの結果は、血管圧の変化とは独立した抗炎症および抗血管形成作用を示唆している[12]。.

Pengと同僚は、C57BL/6Jマウスにおける心筋梗塞後の早期および後期心損傷に対するAc-SDKPの影響を解析した。動物は1.6mg/kg/日を与えられた。最初の週に、心筋壁破裂による死亡の頻度、ICAM-1の発現、マクロファージの流入、ゼラチン分解酵素活性、p53レベル、および心筋細胞死の減少が認められた。同時に、損傷領域の境界付近では微小血管の数が増加し、これは血管新生の亢進を示唆していた。.

第5週には、間質性コラーゲンの含有量が少なかったこと、心筋膜の構造がより良く保たれていたこと、CHOPを含むエンドプラズマ膜のストレス指標が低いこと、および心筋細胞におけるカルシウム調節に重要なSERCA2タンパク質のレベルが維持されていたことが確認された。全体的な心機能は良好であった。この研究は、早期損傷と後の細胞修復の両方における変化を示している[13]。.

Castoldi らの研究チームは、糖尿病性心筋症のモデルマウスにおける Ac-SDKP を評価した。糖尿病発症から 2 ヶ月後に、ミニポンプを用いて 1 mg/kg/日の投与で 8 週間のペプチド投与を開始した。糖尿病を持つマウスでは、高血糖、中膜および血管内皮の増殖亢進、および TGF-β1 および Smad2/3 の発現上昇が認められた。Ac-SDKP は両方の増殖過程を抑制し、ラムピリル、ACE 阻害剤による投与を受けた動物においても TGF-β/Smad のシグナル伝達を抑制した。.

超音波心電図検査では、糖尿病に関連した心筋の収縮および弛緩の障害が認められた。インスリンおよびラムピリルは両方の機能を回復させ、一方でAc-SDKPは一部の収縮を改善した。これらの結果は、抗瘢痕作用を示しており、その過程でこのモデルにおいて機能的な改善がみられた[14]。.

シャーマと同僚は、冠動脈の血管を放射線による損傷から保護することについて研究した。胸腔の放射線モデルにおいて、Ac-SDKPを18週間間皮下投与した。この放射線は心臓への静脈血流量を低下させ、心筋細胞の死を引き起こし、冠動脈の血管の収縮を引き起こし、クラウディン-1およびJAM-2などの結合タンパク質を乱す。.

Ac-SDKPは正常レベルの血流を回復させ、絨毛細胞の維持を促進し、血管収縮の改善をもたらした。実験室での研究では、ペプチドが絨毛細胞に浸透し、照射後の活性酸素形成を抑制したことが示された。生きた動物において、標識されたペプチドは数時間以内に絨毛細胞に蓄積した。これらの結果は血管の保護、より少ない酸化損傷、およびこのモデルにおけるより良い微小循環の維持を示唆している[15]。.

ヒト心筋線維芽細胞における研究では、細胞は10 nMの濃度でAc-SDKPにさらされ、その後、エンドプラズマ膜ストレスを引き起こすタニミシン（0.25 µg/ml）の影響を受けた。このペプチドは、ストレスにさらされた細胞における過剰なコラーゲン産生を抑制した。この効果は、ストレス反応の低下、CHOPおよびNF-κB活性の低下、およびIL-6レベルの低下と関連していた。.

CHOPの遺伝子発現が減少した後も、Ac-SDKPはNF-κB活性およびI型コラーゲンの発現を維持し続けました。この結果は、このペプチドが細胞ストレス条件下での繊維化成分過剰産生を抑制する可能性があるという仮説を裏付けています [16]。.

人間の冠動脈内皮細胞において、TNF-αの刺激によりICAM-1の発現が有意に増加した。ICAM-1は、白血球の血管表面への結合に関与する粘着タンパク質である。Ac-SDKPへの初期曝露は投与量依存的にICAM-1のレベルを低下させた。メカニズム解析では、炎症遺伝子の活性化において中心的な役割を果たすIKK → IκB → NF-κBのシグナルフローが阻害されたことが示された。また、p38 MAPKおよびERKという他の2つの経路は変化していない。これらは、Ac-SDKPが内皮細胞におけるNF-κBシグナリングに選択的に作用することを示唆する。しかし、これらは細胞レベルでの結果であり、血管への臨床的な保護の裏付けにはならない[17]。.

マウスモデルにおける血管内皮細胞における血管内皮の血管新生を阻害する抗血管新生作用を有する薬剤であるアジソンチンIIの作用が確認された。また、アジソンチンIIは、動脈のコラーゲン沈着を抑制し、コラーゲンタイプIおよびIIIのmRNAの発現を減少させることも確認された。また、タンパク質キナーゼC活性の低下、酸化ストレスの軽減、ICAM-1の発現の減少、および血管壁へのマクロファージ流入の減少も認められた。TGF-β1およびSmad2活性は低下したが、この経路の天然の阻害因子であるSmad7の活性は増加した。血管内皮細胞における血管新生を阻害する薬剤であるアジソンチンIIは、動脈の圧力を低下させることなく、動脈のコラーゲン沈着を抑制する効果を示した[18]。.

胸部照射モデルにおける次のマウスモデルでは、18週間のAc-SDKP投与は心機能の維持に寄与し、細胞外マトリックスの蓄積を抑制し、繊維化を減少させ、マクロファージの流入を減少させ、心筋細胞の死をも減少させた。Mac-2（galectin-3）のレベルおよび放出も減少した。Ac-SDKDはマクロファージの内側、細胞核の近くで観察され、その存在は放射によるMac-2放出を抑制した。マクロファージにMac-2がなかった場合、放射線はより弱い繊維化促進信号を引き起こした。これらの研究は、照射後の組織の炎症および繊維化の抑制に対する前臨床的な証拠を提供している[19]。.

呼吸器系研究：肺の瘢痕化および炎症性損傷

肺に関する比較研究では、Ac-SDKPとその前駆物質であるトモシン β4の間の違いを分析した。ヒトの気管支支疏形成症（IPF）患者由来の気管支細胞を用いた実験では、Ac-SDKPは細胞過剰増殖を抑制し、TGF-ßによって活性化される2つの繊維化マーカーである α-SMAおよびコラーゲンの発現を減少させた。.

マウスにおけるブレミシニンによる肺損傷モデルにおいて、この化合物は第7日目に炎症および早期繊維化を減少させましたが、14日から21日の間には繊維化を予防しませんでした。結果から、Ac-SDKPは細胞レベルでの繊維化の基本的な段階を阻害し、その前駆物質よりもより持続的な抗繊維化作用を示す可能性があることが示唆されます。しかし、この仮説はさらなる検証が必要である[20]。.

珪藻の研究では、KIF3Aの役割とβカテニン経路が分析された。患者のサンプルとラットの肺において、KIF3Aの濃度が低下した。KIF3Aの活性の回復は、βカテニンおよびそのさらなるメディエーターであるMRTF-AおよびSRFの信号を減少させ、膜上皮細胞がミオフィブロサイト（EMyT）へと移行するプロセス（繊維化プロセス）を抑制した。.

Ac-SDKPはKIF3A活性を高め、βカテニン/MRTF-A/SRFのシグナル伝達を減少させた。人工的にKIF3Aの発現を制限すると、Ac-SDKPの有益な効果は消失した。これは、KIF3Aがこの抗血管生成メカニズムの不可欠な要素であることを示唆している[21]。.

別の研究では、Ac-SDKPと活性腸ペプチド（VIP）との組み合わせは、紙巻きたばこによる慢性閉塞性肺疾患（COPD）をマウスで抑制した。MDA、コラーゲン関連のヒドロキシプロリン含量、およびTGF-βのレベルが低下した。同時に、炎症性サイトカインTNF-α、IL-1β、およびIL-6の濃度が低下し、過酸化水素酵素（SOD）活性が上昇した。組織学的検査では、炎症が少なく、肺の構造的修復が弱くなったことが示された。したがって、この組み合わせは、煙による損傷モデルにおいて抗酸化、抗炎症、および抗瘢痕作用の作用を示した[22, 23]。.

Ac-SDKPは、ブレモイシンによる肺切除による線維化が引き起こされる初期および後期段階の両方において活性を示した。CD-1マウスにおいて、0日目または7日目に開始された0.6mg/kgの経皮内投与は、生存率を改善し、ブレモイシンに関連する体重減少を軽減した。肺では、より小さい浮腫、より少ない浸潤免疫細胞、より良好な組織構造、およびより弱い線維化が認められた。コラーゲン染色および可溶性コラーゲン量の減少が認められた。IL-17、TGF-β、α-SMAのレベルも低下した。これらは、より少ないミオフィブロサイトを示唆する。これらの効果は、投与開始の早期および遅延の両方で認められた[24]。.

スクーラムモデルにおけるAc-SDKPは、P-HSP27/SNAI1経路への影響を通じて繊維化を抑制した。Ac-SDKPは肺組織におけるP-HSP27、SNAI1、α-SMAおよびⅠ型およびⅢ型コラーゲンレベルを増加させた。暴露前または疾患開始後にAc-SDKPを投与すると、これらのマーカーおよびP-HSP27およびα-SMAに関して陽性である細胞数のいずれも減少した。健康な対照動物では、このペプチドはこれらのタンパク質の発現を変化させなかった。これは、これらの効果が疾患状態に依存していることを示唆している[25]。.

2008年から2021年にかけて実施された18件の動物研究を対象としたメタアナリシスでは、合計428匹の動物が対象となった。非治療モデルと比較して、Ac-SDKPによる治療は、α-SMA（標準化された平均差[SMD] −2.44）、Ⅰ型コラーゲン（SMD −5.36）、Ⅲ型コラーゲン（SMD −3.07）、TGF-β（SMD −2.88）、および肺結節表面（SMD −1.80）といったいくつかの結節形成指標を減少させた。これらのすべての指標についてp < 0.001が示された。.

また、コラーゲン含有量のマーカーであるヒドロキシプロリンのレベルの変化（SMD 7.62; 95% CI 4.90–10.33; p < 0.001）も重要であり、これはコラーゲン代謝への影響を示唆していた。動物研究の総合的な結果は、分析されたモデルにおいて抗瘢痕性シグナルの存在を裏付けているが、前臨床メタアナリシス特有の倫理的限界がある[26]。.

別の研究では、ウコンに曝露することで繊維化を引き起こし、その後プラセボ群または変化が進行した後のプラセボ群に800 µg/kg/日の投与でAc-SDKPを投与した。ウコン群と比較して、肺におけるTGF-β1およびCTGFタンパク質のレベルは有意に低かった。それぞれ約0.244±0.016および0.241±0.017であった。また、mRNAレベルも低下した。特にCTGFは低下した（p<0.05）。プラセボ群では、タンパク質およびmRNAの両方が有意に低かった。これは8週間のウコンモデルと比較してである。組織学的研究では、より少ない繊維化が確認された[27]。.

次のモデルでは、Ac-SDKPはコラーゲン蓄積を減少させ、肺の構造を改善した。マウスは損傷後の投与またはシリカへの曝露の48時間前にペプチドを投与した。治療群では、シリカモデルと比較して、腫瘍面積は84.28% および67.93%、ヒドロキシルプロリン濃度は70.89% および58.18%、Ⅰ型コラーゲン濃度は71.08% および58.13%、Ⅲ型コラーゲン濃度は80.13% および70.70% となり、個々の時間点における対応するコントロール値と一致した。.

予防群では、スクリーミングモデルと比較して、結節の表面積は 61,13% 60.27 % に低下し、ヒドロキシプロリンは 40.13% に低下し、I 型および III 型コラーゲンはそれぞれ 65.77% に低下した。HE および VG の組織染色結果は、より穏やかな繊維化を示した。これらの結果は、スクリーミングモデルにおけるコラーゲン含量および可視的な繊維化変化の両方における減少を裏付けている [28]。.

珪藻への曝露に関する研究は、肺および骨にも及んだ。ネズミおよび細胞モデルにおいて、珪藻はTLR4およびRANKL活性化を誘発し、肺の炎症および骨吸収に関与する骨小細胞の形成を促進した。Ac-SDKPはTLR4およびRANKLのシグナル伝達を阻害し、肺のエラスチン保持を促進し、炎症およびマクロファージ活性化を抑制した。骨組織では、骨小細胞の分化を阻害し、骨密度および骨微構造の維持を助けた。これらの結果は、珪藻関連損傷の実験モデルにおいて、肺および骨組織における同時的な保護的変化を示唆している[29]。.

Ac-SDKPは、myofibroblastsにおける成纤维分化への影響についても検討された。TGF-β1は肺の成纤维細胞をそのような転換へと刺激し、コラーゲン産生を増加させる。Ac-SDKPをTGF-β1への曝露前に投与すると、α-SMAおよびコラーゲンレベルが低下し、TGF-β1とその受容体のレベルも低下した。.

珪酸による肺損傷を持つラットにおいて、曝露前または曝露後のペプチド投与によりTGF-β1、RASシグナル伝達およびSRF活性が低下し、肺結節におけるα-SMA陽性ミオフィブロサイトの数が減少した。これに伴い、コラーゲン沈着量が減少した[30, 31]。.

気管支肺細胞の研究では、網膜間質移行が分析された。珪藻酸およびTGF-β1の影響下で、E-カデヒンおよびSP-Aなどの網膜マーカーのレベルは低下したが、メシンチャマ細胞および繊維化マーカーであるウィメンチン、α-SMAおよびコラーゲンタイプIおよびIIIのレベルは上昇した。.

Ac-SDKPはこの変化を抑制した。細胞はより多くの層状細胞特性を保持し、繊維化マーカーのレベルは低下し、TGF-β1/ROCK1経路の活性は低下した。これは、実験的損傷条件下における肺泡網層構造のより良好な維持を示唆している[32]。.

Ac-SDKPは、内皮質膜のストレスおよび肺胞内皮細胞の死にも影響を与えた。シリカへの曝露により、GRP78、リン酸化PERKおよびeIF2α、CHOPおよびカサプロシスのレベルが上昇し、これに伴い細胞の激しい死が起こった。Ac-SDKPの存在下では、4-PBAストレス阻害剤の使用と同様に、これらのマーカーが低下した。また、実験室でのマウスでの研究においても、細胞の死は限定された。さらに、肺のコラーゲン含有量は減少した。これらの結果から、PERK/eIF2α/CHOP経路およびカサプロシスの活性の障害が、上皮の保護および線維化の抑制に関与している可能性があることが示唆される[33]。.

腎臓の検査：繊維化と濾過機能

中川ら（2017）は、痛風に罹患する可能性のあるNZBWF1マウスモデルにおいて、Ac-SDKPが心拍数の低下を伴うことなく腎損傷および腎管性硬化を抑制することを実証した。しかし、治療を受けた動物では後で重度の高血圧、アルブミン尿症、および早死が認められたが、これらの相違は統計学的有意性には達しなかった[34]。.

Worou と同僚（2015年）は、塩に対する感受性の高いダールラットを対象に、Ac-SDKP を 800 または 1600 µg/kg/日の投与で 6 週間投与した。高塩分の食事では依然として動脈圧が上昇したが、腎臓の炎症は少なかったほか、繊維化も少なく、濾胞もより良好に保たれていた。ただし、高用量のみで塩に対する感受性の高いラットにおけるアルブミン尿症が改善された。より耐性のあるライン SS13BNでは、両用量で圧力を低下させることなく、アルブミン損失および構造的損傷を防いだ。これらの結果から、少なくとも一部の腎臓への影響は圧力低下とは独立していることが示唆される [35]。.

Liao らの研究チーム（2015年）は、20週間にわたり痛風に罹患する可能性のあるマウスでAc-SDKPを研究した。ペプチドを投与された動物では、腎機能の改善が認められたが、痛風に関連する自己抗体のレベルは変化しなかった。腎臓には浸潤したマクロファージおよびTリンパ球の数が減少した。サイトカインおよびケモカインのレベルは低下し、C5–9およびMCP-5などのコモンド成分およびRANTES、MCP-5およびICAM-1などのメディエーターの活性化は限定された。これに伴い、濾過機能が改善され、微小な損傷も少なかった[36]。.

DOCAおよび塩化ナトリウムによる高血圧モデルにおいて、Rehlebら（2011）はマウスにAc-SDKPを12週間、1日800 µg/kg投与した。高血圧が持続したにもかかわらず、腎結石の形成、網膜の沈着、および単球およびマクロファージの流入は減少した。アルブミン尿は41 ± 5 µgから13 ± 3 µg/10 g体重/日へと減少し、対照値に近い値に達した。また、重要な濾胞屏障タンパク質であるネフリンのレベルも部分的に回復した。これらの結果は、濾胞屏障の保護と、血管圧に依存しない網膜の沈着の抑制を示唆している[37]。.

シブヤら（2005）は、2型糖尿病のdb/dbマウスにおけるAc-SDKPの分析を行った。ミニポンプを用いて8週間にわたりAc-SDKPを投与した結果、血漿ペプチドレベルが約3倍増加したが、血糖値は変化しなかった。腎小管の肥厚、メザンジアルマトリックスおよび細胞外マトリックス成分の過剰堆積は限定された。血漿クレアチニンレベルは正常値に近づいた。アルブミン尿も減少したが、その差は統計的に有意ではなかった。メカニズムとしては、Ac-SDKPはSmad3の細胞核への移動を阻害し、その結果、繊維化に関連するTGF-β/Smadシグナリングを抑制した[38]。.

カストーリド氏らの研究チーム（2013年）は、1mg/kg/日の投与量でAc-SDKPを投与した糖尿病のラット、3mg/kg/日の投与量でラムピルリブを投与したラット、両薬剤を併用したラット、または対照薬を投与したラットを調査した。未治療の動物では、高血糖、増加したアルブミン尿、腎臓繊維化、および濾胞内ネフリンレベルの低下が認められた。Ac-SDKP自体は繊維化を抑制したが、アルブミン尿の改善には効果がなかった。ラムピルリブは両方の症状を軽減し、ネフリンレベルを回復させた。Ac-SDKPとラムピルリブの併用により、繊維化がより強く抑制されたが、アルブミン排泄のさらなる改善には至らなかった[39]。.

Zhang 氏らは（2022年）、ゼラチンとクルクミン・亜鉛錯体を配合した生物学的原理に基づくデュアルネットワーク水凝結体を開発した。このシステムは、溶解性、吸収性、および自由基物質の安定性に関する問題を軽減するように設計された。部分腎摘除後のラット腎臓での体内投与後、この水凝結体は局所的な繊維化を減少させ、血管新生を促進し、新しい腎毛細血管の形成を刺激した。材料研究により、適切な孔隙率、機械強度、および生体適合性が確認された。これらはこの解決法に関するさらなる研究を可能にする[40]。.

Zuo 氏および同僚らは（2013年）、野生型およびPAI-1欠損マウスにおける片側性尿道閉鎖モデルにおいて、アスコルビン酸-SDKP、チモジンβ4、およびプロリンオリペプチダーゼ阻害剤（POP）との併用によりチモジンβ4を比較した。アスコルビン酸-SDKPは両系統において常に繊維化を減少させた。コラーゲンおよびファイブロネクチンが少なくなっていたほか、活性化したミオミクロサイトおよびマクロファージも減少しており、繊維化を促進するシグナリングも弱かった。比較研究からも、チモジンβ4の異なる段階依存的な効果が示されている[41]。.

Wangら（2010年）は、閉塞によって引き起こされる腎臓における炎症および繊維化をAc-SDKPが減少させることを実証した。片側性尿道閉塞を有するラットにおいて、14日間の投与により、組織学的検査で認められた間質性繊維化および炎症変化が減少した。さらに、ED-1マクロファージの流入が減少し、管状細胞および間質細胞におけるMCP-1、NF-κB、α-SMA、およびTGF-β1のレベルが低下した。MCP-1およびTGF-β1の遺伝子発現も低下したため、炎症細胞の集結と細胞外マトリックスの活性化の両方が減少していることが示唆される[42]。.

Liao らの研究グループ（2010年）は、腎臓の5/6を摘出した後のラットに、Ac-SDKPを1日800 µg/kg投与した。投与は損傷が発生する前または後に開始された。高血圧や左心室肥大が持続していたにもかかわらず、このペプチドはアルブミン尿を減少させ、マクロファージの流入を制限し、両群の腎臓におけるコラーゲン量の減少も抑制した。また、腎小管におけるネフリンの損失も部分的に減少または逆転した。これらの結果は、圧力を制御することよりも、主に抗炎症および抗繊維化作用を通じて、損傷の初期段階およびより進行した段階の両方において濾過バリアの完全性を改善したことを示唆している[43]。.

ペンギと同僚（2001）は、1つの腎臓を除去した後のラットの研究を行った。彼らは6週間間にアルドステロンと塩を投与した。この介入により動脈圧が上昇し、心臓および腎臓の大きさが大きくなった。また、コラーゲンおよび細胞増殖マーカーであるPCNAの含量も増加した。Ac-SDKPは、特に800 µg/kg/日の高用量では、コラーゲンおよびPCNAの含量を線量依存的に有意に低下させた。しかし、動脈圧および臓器の大きさは変化しなかった。また、400 µg/kg/日の低用量でも部分的な効果が認められた[44]。.

オマタら（2006）は、腎球下層膜に対する抗体（抗GBM）による腎炎症を起こしたラットを研究した。疾患発症から14日後にAc-SDKPを1mg/kg/日の投与を開始し、4週間続けた。未治療の動物と比較して、尿中のタンパク質排出量が少なく、血清のウレタンおよびクレアチニン濃度が低下し、クレアチニンクリアランスも改善した。組織学的研究では、腎球の硬化が少なくなり、間質性繊維化も改善した。繊維芽細胞、コラーゲン、TGF-β1のレベルは低下したが、Smad2のシグナル伝達は増加し、Smad7は増加した。腎組織におけるマクロファージの蓄積も限定された[45]。.

ナガイら（2014）は糖尿病モデルにおいて、Ac-SDKPが内皮-線維芽細胞移行（EndMT）を阻害することで腎性繊維化を抑制できることを実証した。EndMTは、内皮細胞を線維芽細胞の性質を持つ細胞に変えるプロセスである。このペプチドは、糖尿病によって損なわれたレット-7マイクロRNAやFGF受容体シグナル伝達など自然な防御経路の活性を回復させた。Ac-SDKPとACE阻害剤を併用することで、モデルにおけるACE阻害のみでの保護効果よりもより高い腎臓保護効果が得られた[46]。.

Srivastavaら（2020）は、ACE阻害剤、血管内皮成長因子受容体阻害剤（ARB）、Ac-SDKP、およびそれらの組み合わせを糖尿病マウスで比較した。研究者らはまた、オリゴペプチダーゼプロリン阻害剤（POPi）を用いてAc-SDKPの自然な生成を遮断した。結果から、Ac-SDKPはACE阻害剤の有益な効果に、腎代謝の変化を通じて参加していることが示唆された。SIRT3のレベルが回復し、脂肪酸のミトコンドリア酸化が改善され、グルコースの不適切な使用が減少した。.

天然のAc-SDKPの生成を阻害することでその濃度が低下し、繊維化を促進し、代謝バランスを乱した。ARBとは異なり、ACE阻害剤はペプチドレベルを部分的に回復させ、繊維化を減少させた。ACE阻害剤とAc-SDKPの両方が、間葉系移行を抑制し、糖尿病性腎臓病患者におけるI型コラーゲンおよびフィブリノーンの含有量を減少させた[47]。.

臨床試験では、化学療法中の血球細胞の保護のための潜在的な手段として、Ac-SDKPの類似体も分析された。Cardeら（1992）は、シタラビンまたはイフォスファミドを投与した53人の患者を対象とした第Ⅰ～Ⅱ相の二重盲検および交互試験で、Seraspenideを評価した。シタラビン投与群における循環血球数の改善は、化学療法による毒性条件下でも観察された。この薬剤は良好に耐容され、有害反応は報告されなかった。これらの結果は、血管生成系保護に対するさらなる研究を促したが、通常の臨床有効性を示すとは認められなかった[48]。.

別の研究では、化学療法による血液学的毒性に対する保護効果は示されなかった。カペラエら（1995）は、カルボプラチンおよび連続注入された5-フルオロウラシルを投与された84人の進行性扁平上皮がん患者を対象に、12.5または62.5 µg/kg/日の投与量で化学療法を投与した。221回の化学療法サイクルにおいて、最も低い白血球数、顆粒球数、血小板数、およびヘモグロビン値におけるグループ間の違いは認められなかった。化学療法による毒性持続期間も変わりませんでした。しかし、Goralatide群では、貧血およびリンパ球減少がより頻繁に見られた。一般的に耐容性が認められたものの、化学療法に伴う貧血およびリンパ球減少を予防することはできなかった[49]。.

Nitta らの研究チーム（2016年）は、1型および2型糖尿病モデルにおいて、Ac-SDKP を研究した。スレトロゾトキシン誘発性糖尿病のCD-1マウスおよびdb/dbマウスに対して、Ac-SDKP、イミダプリル、ACE阻害剤のいずれかまたはその両方を投与した。Ac-SDKP単独および併用療法により、プラーク硬化および間質性繊維化が減少した。腎損傷に伴い上昇した血漿C-シストチニンCレベルは正常レベルに近づいた。.

すべての介入によって抗血管新生マイクロRNA miR-29およびlet-7のレベルが回復したが、最も大きな改善は併用治療群で観察された。尿中のペプチド濃度は同グループで最も高かったため、全身的な高い曝露を示唆していた[50]。.

タンと同僚（2012年）は、メラノーマを持つマウスに1.0 mg/kg/日の投与でAc-SDKPを8週間投与した。未治療の動物と比較して、ペプチドを受けたマウスでは、尿中のタンパク質の排出量が低く、腎機能が改善した。腎組織には浸潤性Tリンパ球およびマクロファージが少なかった。NF-κB活性およびTNF-α産生は低下し、また、繊維化マーカーであるTGF-β1、α-SMAおよびfibronectionのレベルも低下した。Smad2/3のリン酸化は阻害され、Smad7のレベルは上昇した。.

しかし、免疫複合体の蓄積や抗dsDNA抗体のレベルは変化していなかった。これは、炎症および繊維化のさらなる段階の抑制による影響であり、抗体の生成の変化によるものではないことを示唆している[51]。.

Maheshwari らの研究チーム（2018年）は、正常体重（ZL）および肥満（ZO）のシュガーラットを対象として、8週間間に正常塩分含有量（0.4%）または高塩分含有量（4%）の食事を与えた。ZOの1つのサブグループには、1.6 mg/kg/日の投与量でAc-SDKPが投与された。.

塩分が豊富な食事は両群において炎症および腎結石を悪化させ、肥満の雄ネズミではマクロファージの流入が最大であった：87.8 ± 10.8 vs 19.14 ± 1.5 細胞/mm²、肥満のない雄ネズミでは19.14 ± 1.5 vs 32.18 ± 2.4 細胞/mm²（p < 0.05）。Ac-SDKP投与により肥満の雄ネズミにおけるマクロファージの流入は32.18 ± 2.4細胞/mm²に減少した（p < 0.05）、また腎管の硬化および腎皮質および腎髄における内膜結石の形成も抑制された（p < 0.05）。.

肥満のラットに塩分が豊富な食事を与えたところ、血管圧の収縮は164 ± 6.9から144.05 ± 14.1 mmHgへと低下した（p = 0.004）。肥満のラットではアルブミン尿が正常体重のラットよりも高かったが、食事やAc-SDKPの影響を受けて有意に変化することはない（52）。.

神経学研究：脳および脊髄損傷のモデル

細胞モデルとサルによるパーキンソン病

KamareheiとZahednasab（2025）は、パーキンソン病に関連するモデルにおいてAc-SDKPを研究した。細胞内実験では、SH-SY5Y神経細胞に対する20 nMのペプチドへの初期曝露は、パーキンソン病モデルに頻繁に使用される毒素である6-OHDAによる損傷を抑制した。.

ラットにおける研究では、6-OHDAによる脳損傷を引き起こした後の800 µg/kgの日常投与は、より多くのドーパミン受容体のニューロンの維持を促進し、カスポゼ3およびカスポゼ12の活性を抑制することで細胞死を減少させた。.

ペプチドを投与された動物は、運動協調性も向上し、空間記憶も改善され、恐怖やうつ病のような行動も少なくなりました。.

メカニズム的には、酸化ストレス、エンドプラズマ膜ストレス、および脳内の炎症シグナル伝達が変化したことが示唆された。しかし、これらの結果は前臨床モデルに関するものであり、パーキンソン病患者におけるAc-SDKPの有効性を裏付けていない[53]。.

脊椎損傷後の再生

Hashemizadehとその同僚（2022年）は、Wistar Ac-SDKPを体重1kgあたり0.8mgの投与で1日1回、7日間経皮投与した。投与は、重い荷物を持ち上げる際に起こる脊椎損傷を引き起こした脊椎損傷の2時間または6時間後に開始した。.

無治療の動物と比較して、ペプチドを投与されたウサギは歩行能力が向上し、運動ニューロンの喪失が少なくなり、TNF-αおよびカスポゼ-3のレベルも低かった。.

同時に、修復プロセスに関与するマクロファグM2に関連するマーカーであるCD206のmRNAの発現も増加しました。組織検査では損傷の領域が小さくなっていたことが示されました。.

全体的に、マクロファージM1に関連する活性からM2型応答へと免疫応答の移行が認められ、それと相伴うのが機能的および構造的な結果の改善である[54]。.

外傷性脳損傷（TBI）後の保護

Zhangと同僚（2017年）は、ネズミに制御された脳皮質の損傷を引き起こし、その後、損傷1時間後の3日間、ミニポンプを用いて0.8mg/kg/日の投与量でAc-SDKPを投与した。.

7日から35日目までの感覚運動テストの結果は良好であり、33日から35日目までには、対照群と比較して空間学習の改善も認められた（p < 0.05）。.

研究終了時に、皮質損傷の領域とヒポカンプスにおけるニューロンの喪失は小さくなっていた。一方で、血管新生、新しいニューロンの形成、および樹状細胞の密度が向上していた。.

早期投与はフィブリノンの蓄積および免疫細胞の活性化も抑制した。メカニズム研究では、抗炎症効果の大部分はTGF-β1/NF-κBシグナリングの阻害によって説明できることが示された[55]。.

実験的自己免疫性脳脊髄炎（多発性硬化症を模倣するモデル）

ペーマンと同僚（2020年）は、多発性硬化症に類似するプロセスをモデルとして用いる実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に感染したC57BL/6マウスを調査した。.

EAEでは、エンドプラズマリアリウムのストレスマーカーであるカスポゼ-12、CHOPおよびPDIのレベルの上昇、ならびに酸化ストレスの亢進および免疫細胞のヒポカンパへの流入が観察された。.

Ac-SDKP投与後、オリゴデンドロサイトにおけるカスポゼ-12およびCHOPのレベルが低下し、カスポゼ-3の活性化も減少した。また、活性酸素形成物質および脂質酸化反応のレベルも低下し、抗酸化能力も向上し、IL-6およびIL-1βの濃度も低下した。.

脳組織の分析では、ヒポカンプの損傷が少なかったことと、より少ない浸潤性の免疫細胞が認められたため、このモデルにおける病変の進行速度が遅くなったことが示された [56]。.

資料に記載された追加の神経学的検査

資料文献の文献リストには、ラットにおける脳卒中研究も含まれており、そこでAc-SDKPをタンパク質活性化剤であるプラズミン生成活性化因子と組み合わせて分析した（57）、またヒポカンプスおよび空間記憶の神経形成に関するβ4チモシン断片に関する研究も含まれている（58）。.

提供された論文ではこれらの2つの研究の方法や結果が示されていませんので、その結果に関する追加的な結論を導くことはできません。.

肝臓の検査：実験的繊維化

化学物質による肝の変性抑制

Weiと同僚（2022年）は、四塩化炭素（CCl₄）による肝損傷を持つマウスを調査した。Ac-SDKPを使用した後、肝臓における線維化に関与する主要細胞である星状細胞の死亡が少なくなるとともに、線維化も減少した。.

メカニスト的研究では、ペプチドがWTAP（M⁶Aへの修飾の添加に関与するタンパク質）のレベルを低下させることが示された。この変化によりPtch1のRNAが安定化し、繊維化プロセスに関与する重要な調節因子であるヒゼグホル信号伝達経路の活性に影響を与えた。.

これらの結果は、WTAP/m⁶A/Ptch1経路およびヒゼグホル信号伝達の調節に関連する抗血管新生メカニズムを示している[59]。.

胆管閉塞に伴う繊維化モデルによる保護

Zhangと同僚（2012）はネズミを用いて胆管結紮モデル（BDL）を導入し、その後2週間間にわたりAc-SDKPを投与した。.

無治療の動物と比較して、TGF-β1のシグナリングが低下し、α-SMAおよびFSP-1などの星状細胞活性マーカーのレベルが低下したことが観察された。.

また、タイプIおよびIIIのコラーゲンに関連する遺伝子の発現も低下し、MMP-2、TIMP-1、TIMP-2などの骨膜修復に関与する酵素の発現も低下しました。.

肝機能に関連する血液検査の数値は改善しました。LT A値、AST、ビリルビン、プロトロンビン時間は正常値に近づいていました。組織学的検査では脂肪細胞の数が少なくなっており、コラーゲンがより少なく蓄積され、繊維化や炎症も弱くなっていた [60]。.

自然な防御および修復メカニズムの維持

Chenらは（2010年）、CCl₄への長期曝露下で、Ac-SDKPの天然濃度が徐々に低下することを示した。.

8週間間にわたり、1日800 µg/kg/日のペプチドの静脈内投与は、その基本的なレベルを維持し、肝損傷、炎症、および瘢痕化を抑制するのに役立ちました。.

血中の肝酵素活性が低下し、CD45⁺炎症細胞数およびコラーゲンおよびα-SMA残渣の量も減少した。TGF-β1およびフォスフォリロイルSmad2/3のレベルも低下したが、BMP-7およびフォスフォリロイルSmad1/5/8などの組織修復関連シグナルの活性は上昇した。.

細胞実験において、Ac-SDKPは星状細胞の活性化を直接阻害し、細胞レベルでの抗増殖作用を示した [61]。.

皮膚の再生、創傷治癒モデル、およびその他の実験結果

Ac-SDKPを含むヒドロジェルとしわの修復

セルロースをベースとした特殊な組織接着剤Dopa-OCMC-PAAが開発され、Ac-SDKPの輸送および放出用に設計されたOCMC-PAAと比較されている。.

両方のバージョンは、適切な膨潤および劣化特性、良好な機械的強度、および細胞との適合性を示しましたが、Dopa-OCMC-PAAの方が優れています。.

肝出血を起こしたマウスでは、この接着剤により出血がより早く止まりました。また、繊維芽細胞の試験では、組織修復に関与する酵素であるMMP-1およびMMP-3のレベルが上昇し、同時にコラーゲン関連遺伝子の活性が抑制されました。.

耳の瘢痕が発達したラッコでは、Dopa-OCMC-PAAとAc-SDKPの組み合わせは瘢痕化の悪化を減少させ、細胞数を改善し、コラーゲンの組織化を改善した。MMP-1およびMMP-3の増加とコラーゲン遺伝子の活性低下が再び観察された。結果は、試験モデルにおいてより良好な創傷治癒とより少ない瘢痕化を示唆した[62]。.

局所的な適用と皮膚の生存性および修復過程

皮膚、腹部および背部の切除手術モデルにおけるサルにおける研究では、Ac-SDKPを1日2回5μg/kgの注射で3日間投与すると、生きた皮膚の表面積が増加した。.

腹部脂肪の割合は50.9 ± 19.3% から66.4 ± 7.5%へと増加 し、背部脂肪の割合は53.4 ± 4.2% から74.7 ± 6.6%へと増加しました。.

UVB光による損傷を受けた皮膚組織において、ペプチドの局所投与は細胞の生存率を改善した。また、局所投与は新たな表皮形成を促進し、皮膚修復に関与する細胞であるkeratin-14およびfibronektinのレベルを増加させた。これらの結果は、実験条件下での血管新生および組織修復過程における役割を示唆している[63]。.

化学療法中の造血機能の保護

ドクソリブシンを投与したマウスにおける研究で、化学療法薬であるAc-SDKPを1日2.4 µgの投与で、連続投与または分割投与で投与したところ、治療48時間前に開始すると死亡率が低下し、造血幹細胞が保護された。.

LTRC、CFU-S、HPP-CFC、CFU-GMの測定で保護が確認された。G-CSFの投与はさらにCFU-GMの再生を促進した。.

投与開始のタイミングは極めて重要でした。化学療法前の投与開始は、このモデルにおいて骨髄の短期的損傷と、骨髄幹細胞の長期的な喪失の両方を抑制するために必要でした [64]。.

改変されたアナログおよびACE阻害剤との結合による更年期障害に対する強力な作用

肺線維芽細胞を用いた実験において、ACEによる分解に耐性のあるAc-SDKPはTGF-β/Smad3の信号伝達とコラーゲンの蓄積を、天然の分子よりも強く抑制した。.

Ac-DKPの短縮された断片はわずかな効果しか示さず、ACEによって徐々に分解されていった。.

ペプチドとACE阻害剤との結合により、コラーゲンの含有量を示すマーカーであるヒドロキシプロリンのレベルがより強く低下した。この結果は、改変された類似体とその相互作用に関するさらなる研究の可能性を示唆している。.

10⁻⁶～10⁻¹⁷ M の濃度範囲において、チモシン β4 と Ac-SDKP はともに脂肪細胞の増殖を減少させたが、最も強い効果は 10⁻¹⁴ M で観察された。また、細胞周期の停止に伴う細胞核の異常な変化も引き起こした。.

10⁻⁸ M の濃度では、両ペプチドは脂肪細胞のデグレンラを誘発した。 Ac-SDKP は、約 89% の強力な効果を示した。これに対して、tymosin β4 は約 0 57%.5 の弱い効果を示した。他の tymosin β4 関連断片は活性を示さなかった。これは、これらの応答が他の分析対象の断片ではなく、調査対象の未分解ペプチドに依存していることを示唆している [65, 66]。.

発表された研究におけるAc-SDKPの実験用投与量は、人間の使用には推奨されていません。

以下の値は、動物および細胞を用いた引用された実験で使用されたプロトコルを記述しています。これらは人間のための定量的投与量ではありません。.

前臨床試験において、Ac-SDKPはしばしばミニポンプを用いて皮下投与され、1日あたり約0.8mg/kg投与され、心臓、血管および腎臓における繊維化および炎症の評価に使用された。心筋梗塞モデルでは、早期組織保護試験において1日あたり1.6mg/kg投与されることもあった。.

脳および神経系に関する実験では、外傷から数時間以内に開始された短いサイクルでは通常、3日から7日間で約0.8mg/kg/日を投与した。細胞研究では、通常、約10nMのペプチドに対する初期曝露が用いられた。.

慢性肝損傷モデルにおいて、抗血管生成プロトコルでは通常1日あたり約0.8mg/kgを投与していた。ブレモシニンの原因による肺血管形成モデルでは、0日または7日目に開始された繰り返し投与で0.6mg/kgを経皮投与していた。.

皮膚の治癒および創傷の治癒試験では、局所的なスケムは、3日間毎日2回投与される5 µg/kgの投与またはペプチドを含む、局所的に放出されるヒドロジェルを用いたものを含んでいた。.

血液学および骨髄保護に関する研究では、例えば化学療法前のマウスでは2.4 µg/日、初期臨床試験ではµg/kg/日という非常に低い投与量を使用しました。.

結果の解釈と利用可能な証拠の限界

記載された文献の大部分は細胞実験および動物モデルに基づいています。コラーゲン形成、炎症介在物質、組織形成における変化、および機能的な実験的パラメーターは、ヒトにおける治療効果の証拠とはなり得ません。.

引用された初期の臨床研究は主に化学療法中の血液学的パラメータに関するもので、ランダム化試験の結果は曖昧な結果をもたらした（48、49）。.

投与経路、投与量、および曝露期間の実験的な選択は、個々の投与方法に関する推奨ではなく、試験手法の要素として扱われるべきである。.

編集上の注記：本稿は単なる教育的および科学的なものであり、Ac-SDKPに関する研究結果、分子機構、および入手可能な証拠の限界を概説するものです。これは医療上のアドバイスではなく、Ac-SDKPの使用を推奨するものでもありません。また、投与方法、投与タイミング、または治療のプロトコルについても記載していません。実験室での研究および動物実験の結果は、Ac-SDKPの安全性および有効性をヒトにおいて確認するものではありません。.

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