Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-proline): 장기 섬유화, 조직 보호 및 실험 연구

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-proline)는 더 큰 단백질인 티모신 베타-4에서 생성되는 내인성 4가지 단백질 중 하나입니다. 티모신 β4의 효소적 처리로 여러 분자 구조가 생성됩니다. 그중 Ac-SDKP가 있습니다 [1]. 이 화합물은 조직 손상 실험 모델에서 관찰된 항섬유화 효과 때문에 과학자들의 관심을 끌고 있습니다. 그 생체 내 지속성은 angiotensin converting enzyme (ACE)를 통해 빠르게 분해되어 감소됩니다. 연구에서 ACE 억제제는 Ac-SDKP의 혈중 농도를 최대 5배까지 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 그 화합물의 조직에 미치는 영향에 대한 연구에 중요합니다 [1].

처음에는 Ac-SDKP가 상대적 휴면 상태에서 혈액 생성 유래 줄기 세포를 유지하는 능력에 초점을 맞췄다. 이후에는 염증 과정, 세포막 재건 및 조직 재생과 같은 과정에 대한 연구가 확장되었다. 여러 임상 전 단계 모델에서 과학자들은 장기 손상에 대한 과정에서 세포막 구성 요소의 병리적 축적을 제한하는 것을 관찰했다. 이 펩티드는 특히 세포가 과도한 콜라겐 생성, 흉터 조직의 주요 단백질인 히알루론산의 생산을 자극하는 신호를 감소시키는 효과가 있었으며, 또한 섬유아세포가 흉터 생성에 관련된 세포로 변화하는 것을 제한하는 효과도 있었다.

신장 관련 전임상 연구에서 Ac-SDKP는 기관 기능 및 섬유화 지표에서도 유익한 변화를 보였다. 면역 세포의 과도한 유입을 제한하고 염증 과정의 약화가 손상을 악화시킬 수 있다는 것을 관찰했습니다. 일반적으로 결과는 Ac-SDKP가 섬유화와 관련된 경로를 조절하는 내인성 조절물질이라는 역할을 보여줍니다. 그러나 세포 및 동물 연구의 관찰 결과는 사람에게서의 임상적 효과나 안전성에 대한 증거를 제공하지 못한다.

심혈관 질환 연구: 심근 섬유화, 염증 및 동맥 손상

심혈관 임상 연구에서는 Ac-SDKP를 심근 손상 초기 및 만성 구조 재건 단계 모두에서 분석했습니다. 쥐 심근 마비 모델에서 Nakagawa와 동료들은 소량의 피하 주사기를 사용하여 1.6mg/kg/일의 용량을 투여했습니다. 심장벽 파열 비율은 51.0%에서 27.3%로 감소했으며, 사망률은 56.9%에서 31.8%로 감소했습니다. 연구진은 이러한 결과를 M1 프로스타글로빈 마이크로포그의 감소와 연관시켰으며, M2 마이크로포그 또는 유핵 세포의 수에 대한 적절한 변화는 없었습니다. 또한 심장마비 후 심장 조직 분해에 관여하는 MMP-9라는 효소의 활성도 감소되었으며, MPO라는 마커는 변하지 않았습니다. 이는 특정 손상 메커니즘에 대한 선택적 작용을 나타낼 수 있습니다 [2].

장기간 고혈압으로 인한 심근 융성에 관한 연구에서 Peng와 동료들은 Ac-SDKP가 이미 존재하는 섬유화된 조직을 줄이는 데 효과적일 뿐만 아니라 그 발생을 제한하는 데에도 효과적일 수 있음을 보여주었습니다. 기저질 높은 고혈압을 앓는 쥐들에게는 400~800 µg/kg의 Ac-SDKP를 8주 동안 매일 투여하면 심장 내 콜라겐 함량이 투여량에 따라 감소했습니다. 더 높은 투여량은 더 강한 효과를 나타냈습니다. 혈압은 감소하지 않았고, 아나지텐신 I 및 브래디킨신에 대한 정상적인 반응은 유지되었습니다. 이는 압력 감소만으로 관찰된 변화를 설명할 수 없음을 의미합니다. 혈액 내 Ac-SDKP 농도는 두 배에서 다섯 배까지 증가하였으나, 섬유화에 중요한 매개체인 TGF-β 및 CTGF의 농도는 감소했습니다 [3].

심근경색 후 지속되는 염증과 섬유화는 기관의 진행성 기능 장애로 이어질 수 있다. 양과 동료들은 Ac-SDKP를 초기 단계에서 손상을 줄이기 위해 사용했으며, 후기 단계에서는 변화의 회복 가능성을 평가하기 위해 사용했다. 두 경우 모두 심장에서 콜라겐 함량이 감소했다. 예를 들어 예방군에서는 약 24 µg/mg에서 15 µg/mg으로 감소했고, 변화의 재발을 조사한 군에서는 약 23 µg/mg에서 14 µg/mg으로 감소했습니다. 두 군 모두에서 마이크로포그의 수가 약 1/3 줄어들었고, TGF-β에 대한 양성 세포의 수 또한 감소했습니다. 이러한 변화는 혈압을 낮추거나 심장 크기를 줄이지 않고 발생했습니다. 예방군에서는 수축 강도가 확실히 개선되지 않았고 심장 크기도 감소하지 않았습니다. 예방군에서는 수축 강도가 확실히 개선되지 않았고 심장 크기도 감소하지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 섬유화 및 염증 감소는 검사된 모델에서 심근의 구조적 특성 측면에서 더 나은 결과를 보였다 [4].

Ac-SDKP는 또한 ACE 억제제 사용 시 관찰되는 추가적인 보호 효과에도 참여할 수 있습니다. Rasoul과 동료들은 카토플리브 또는 Ac-SDKP를 400~800 µg/kg/일의 용량으로 투여한 그룹과 함께, ANG II 유도성 고혈압 모델을 비교했습니다. 이 펩티드는 혈액 내 농도를 수십 배 증가시키고 ACE 억제제 효과와 유사한 많은 효과를 재현했습니다: 심장 내 세포의 과도 증식을 제한하고 마이크로포래 및 마이소포래 세포의 수를 감소시키며 TGF-β 및 CTGF 수치를 낮추고 콜라겐 축적을 제한했습니다. 이러한 효과는 혈압을 낮추거나 심부전의 악화를 유발하지 않았으며, 이는 심근 조직에 직접적인 영향을 미치는 것으로 보입니다 [5].

Rhaleb과 동료들은 실험실에서 돼지의 심근 섬유아세포에서 Ac-SDKP를 0.05~100 nmol/l의 농도 범위에서 조사했습니다. 두 가지 중요한 효과를 관찰했습니다: DNA 합성을 기반으로 측정된 세포 증식의 제한이 약 1 nmol/l에서 정상 수준에 근접하는 값으로, 그리고 인트리신-1(강한 섬유화 매개체)에 의해 자극된 콜라겐 생산의 감소. 더 낮은 농도는 콜라겐 합성을 제한하는 효과가 더 컸지만, 매우 높은 농도는 활동성이 더 낮았습니다. 이 메커니즘은 p44/42 MAPK/ERK 신호 전달의 약화와 관련이 있는 것으로 보입니다. 알려진 MAPK 억제제는 유사한 효과를 나타냈습니다. 결과는 세포 증식과 막 형성의 제한을 통한 세포 성장 조절 경로의 억제와 관련이 있음을 뒷받침합니다 [6].

그 후의 연구에서 Ac-SDKP가 galectin-3에 의해 유발되는 심장 손상을 줄일 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. Liu와 동료들은 성인 개에게 galectin-3인 염증과 섬유화에 유리한 단백질을 4주 동안 투여했습니다. 동물에서 염증 세포의 수가 증가하고 심장의 벽이 두꺼워졌으며, 혈관 내 및 혈관 사이의 섬유가 강화되었으며, TGF-β/Smad3 경로의 활성이 증가하고 초음파 심장초음파 검사에서 수축 기능이 약화되었다는 관찰이 있었다. 800 µg/kg/일의 Ac-SDKP를 투여하면 이러한 변화의 대부분을 예방할 수 있었다. 염증 세포의 수, 심장벽의 섬유화 및 두께 감소, 그리고 심장 기능의 개선이 나타났습니다. 결과는 TGF-β/Smad3 경로 억제 및 염증 감소가 관련된 것으로 나타냅니다 [7].

Rhaleb과 동료들은 또한 비뇨기계 혈관압 증상의 전통적인 생쥐 모델인 2개 신장 1개 밸브(2K1C) 모델에서 Ac-SDKP를 평가했습니다. 펩티드는 400 µg/kg/일의 투여량으로 피하 투여되었습니다. 고혈압이 지속되는 동안 심박수 증가와 심근 비대증이 관찰되었지만, 염증 세포 및 심근 비대 세포의 수가 유의하게 감소했습니다. 중체콜라겐의 함유량은 고혈압을 앓는 쥐에서 약 10.1%에서 약 5.4%로 감소했는데, 이는 사실상 관상동맥 수술을 받은 동물들과 거의 동일한 수준입니다(약 5.3%). 이것은 지속적인 압력 부하에도 불구하고 조직 재건이 변화했음을 의미하며, 이는 압력 저하에 따른 독립적인 메커니즘의 가설을 뒷받침합니다 [8].

Cavasin과 동료들은 이모토신 β4와 Ac-SDKP의 보완적인 특성을 다루는 논문에서 이야기했다. 이모토신 β4는 세포 이동과 생존에 관여하며, Ac-SDKP는 고혈압 모델에서 항섬유증 활성을 나타낸다. 심장마비 연구에서 펩타이드가 염증을 줄이고 섬유화를 감소시키며 또한 혈관형성을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이는 생체내 및 생체외 모두에서 관찰되었습니다. 또한 쥐 모델에서 심장벽 파열 위험을 줄였습니다. 부분적인 효과의 상호작용은 Ac-SDKP가 티모신 β4에 의해 기인된 일부 생리작용에 기여할 수 있음을 시사합니다. 그러나 저자들은 사람들을 대상으로 한 임상 연구가 필요하다는 점을 강조했습니다 [9].

Ac-SDKP 또한 세포외막 구성 요소 분해 효소에 미치는 영향을 검토했습니다. Rhaleb과 그의 동료들은 성인 개에서 심근 섬유아세포에서 알레루신 1β(IL-1β)가 MMP-2, MMP-9 및 MMP-13의 발현을 크게 증가시킨다는 것을 확인했습니다. 이러한 효소는 세포막 분해에 관여하며, 부상의 재건에 기여할 수 있습니다. Ac-SDKP는 기본적인 MMP 발현을 변화시키지 않았지만, IL-1β에 의해 유도된 세포막 재건의 불리한 변화를 강력히 억제했습니다. 동시에, TIMP-1 및 TIMP-2의 자연적인 MMP 억제제를 증가시켜 세포막 재건의 더 균형 잡힌 조절을 회복했습니다.

펩티드는 또한 염증 및 증식과 관련된 중요한 경로인 NF-κB 및 ERK/MAPK의 활성을 제한했습니다. 중요한 점은, 이 모델에서 IL-1β는 콜라겐 생산을 증가시키지 않았으며, Ac-SDKP 또한 그 합성에 영향을 미치지 않았다. 이는 조직 재건의 선택적 조절을 나타내며, 콜라겐 생성의 전반적인 억제는 나타내지 않는다. 그 결과들은 Ac-SDKP가 세포외막과 관련된 과정들의 균형을 유지하는 데서의 잠재적인 역할을 시사한다 [10].

나카가와와 동료들은 T 세포에 의존하는 심근염 모델에서 Ac-SDKP를 연구했습니다. 면역화된 Lewis 쥐에게 피펫트를 투여한 결과, 수축 기능과 이완 기능 모두 유지되었습니다. 심장. 또한 기관의 크기 증가, 섬유성 조직 형성 및 구조 손상도 제한되었습니다. 조직학적 분석 결과, 면역 세포(특히 마이크로포래 및 림프구 T 세포)의 침착이 감소한 것을 확인했습니다.

또한 IL-1α, TNF-α, IL-2 및 IL-17와 같은 염증 매개체 수치도 감소했습니다. 또한, ICAM-1 및 L-selectin과 같은 결합 단백질인 CINC-1 및 IP-10, 그리고 메타로프로테인아제도 감소했습니다. 그러나 Ac-SDKP는 미오인 항체에 대한 자가항체 수치나 항원 특이적 T 세포 반응을 변화시키지 않았습니다. 이는 관찰된 보호 효과가 세포면역세포 및 염증 매개체 세포의 재배치를 제한한 데서 기인했으며, 자가항체 생산의 변화나 T 세포 활성화는 아니라는 것을 시사합니다 [11].

곤잘레스와 동료들은 아그로테닌 II를 3주 동안 실험쥐에게 투여한 결과, Ac-SDKP가 혈압과 심장 비대증을 개선시켰다. 그러나 치료 및 대조 그룹 모두에서 혈압과 심장 비대증은 증가했다. 그러나 Ac-SDKP는 총 콜라겐 함유량 증가와 콜라겐 간접 결합 및 섬유화 촉진에 관여하는 효소인 LOXL1의 발현을 억제했다. 이 메커니즘은 오스피도이드 리소아제 (LOX) 및 LOXL1이라는 단백질의 발현을 억제함으로써 이루어졌다.

또한 TGF-β의 발현, NF-κB 활성화 및 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포 및 CD68⁺ 마이크로포어의 심근으로의 유입이 감소했습니다. CD4⁺ T 세포의 유입은 LOXL1 발현과 관련이 있었으며, 이는 혈관 면역 세포 활성화와 섬유화의 관계를 시사합니다. 결과는 심박동수 변화와 무관한 항염증 및 항섬유화 효과를 나타냅니다 [12].

펜과 동료들은 C57BL/6J 쥐에서 심장마비 후 조기 및 후기 심장 손상에 대한 Ac-SDKP의 영향을 분석했습니다. 동물들은 하루 1.6mg/kg의 용량을 투여받았습니다. 첫 주에 심장벽 파열로 인한 사망률이 감소했으며, ICAM-1 발현, 마이크로포그의 유입, 젤라틴 분해 효소 활성도, p53 수치 및 심근세포의 죽음이 감소했습니다. 동시에, 손상된 부위의 가장자리에 작은 동맥의 수가 증가했으며, 이는 안지오젠시의 악화가 나타났음을 시사했다.

5주차에 중막 콜라겐 함유량이 감소했고, 심장의 구조가 더 잘 보존되었으며, 체내 세포막의 스트레스 지표인 CHOP도 낮아졌고, CHOP의 수준도 유지되었습니다. SERCA2는 심근세포 내 칼슘 조절에 중요한 단백질입니다. 일반 심장 기능은 더 긍정적이었다. 이 연구는 조기 손상과 후속 세포 재건 모두에서 변화를 나타낸다 [13].

카스톨디와 동료들은 제2형 당뇨병 심근병증 모델에서 Ac-SDKP를 평가했습니다. 당뇨병 발생 후 2개월 동안 미니펌프를 통해 하루 1mg/kg의 용량을 투여하여 8주간 피브티드를 투여했습니다. 당뇨병 유발 생쥐에서 고혈당, 심근 및 혈관 내 강직의 악화, 그리고 TGF-β1 및 Smad2/3의 포도당화 단백질의 증가가 관찰되었다. Ac-SDKP는 두 가지 유형의 섬유화도 감소시키고, 램피플(ACE 억제제)을 투여받은 동물에서도 TGF-β/Smad 신호 전달을 제한했다.

초음파 심전도 검사에서 당뇨병과 관련된 심근 수축 및 이완 장애가 확인되었습니다. 인슐린과 라미프릴은 두 가지 기능을 모두 회복시켰지만, Ac-SDKP는 부분적으로 경련을 개선시켰다. 결과들은 이 모델에서 중등도의 기능적 개선과 함께 항염증 효과를 나타낸다는 것을 보여준다 [14].

Sharma와 동료들은 심장 혈관의 방사선 손상을 방지하는 기능을 연구했습니다. 쥐의 심장 방사선 모델에서 Ac-SDKP를 18주 동안 경피 투여했습니다. 방사선은 심장에서의 수면 혈류량을 감소시키고, 심방세포의 죽음을 유도하며, 동맥벽의 섬유화를 증가시키고, 클라우딘-1 및 기타 결합 단백질을 포함한 조혈관 결합을 손상시켰다. JAM-2.

Ac-SDKP는 혈액 흐름을 정상 수준으로 되돌려주었고, 혈관세포의 유지에 기여했으며, 섬유화의 감소와 조혈관의 조화를 개선시켰습니다. 실험실 연구 결과에 따르면 이 펩타이드가 혈관벽 세포 내로 침투하여 방사선 조사 후 활성 산소 형태의 생성량을 제한하는 것으로 나타났습니다. 살아있는 동물에서 표지된 펩타이드는 몇 시간 내에 혈관벽 세포 내에 축적되었습니다. 결과들은 혈관 보호, 더 적은 산화 손상 및 이 모델에서 더 나은 미세혈관 기능 유지를 나타냅니다 [15].

인간 심근 섬유아세포에 대한 연구에서 세포는 Ac-SDKP의 10 nM 농도에서 사전 노출을 받았으며, 그 후 리투키마신(0.25 µg/ml)의 작용에 노출되었습니다. 이 작용은 리투키마신이 세포내 리툭소마의 과도 생산을 유발했습니다. 이 효과는 스트레스에 노출된 세포에서 콜라겐 생산의 과도 증가를 억제하는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 스트레스 반응의 약화, CHOP 및 NF-κB 활성의 감소, IL-6 수치의 감소와 관련이 있었습니다.

CHOP의 유전적 표현 감소 후에도 Ac-SDKP는 단백질 및 mRNA 수준에서 모두 NF-κB 활성 및 I형 콜라겐 발현을 계속 감소시켰다. 이러한 결과는 이 단백질이 세포 스트레스 조건에서 섬유아세포 물질의 과도 생산을 제한할 수 있다는 가설을 뒷받침한다 [16].

인간 관상동맥 내피 세포에서 TNF-α 자극은 백혈구의 혈관 표면 결합에 관여하는 결합 단백질 ICAM-1의 발현을 유의하게 증가시켰다. Ac-SDKP에 대한 초기 노출은 투여량에 따라 ICAM-1 수치를 감소시켰다. 기전 분석 결과, IKK → IκB → NF-κB의 스케일링이 억제되었으며, 이는 염증 유전자의 활성화에서 중심적인 역할을 하는 과정이다. 다른 두 경로인 p38 MAPK 및 ERK는 변하지 않았다. 이는 Ac-SDKP가 관상동맥 내피 세포에서 NF-κB 신호전달에 선택적으로 작용한다는 것을 시사한다. 그러나 이는 세포 수준의 결과이며, 혈관 보호에 대한 임상적 증거는 아직 확인되지 않았다 [17].

쥐 모델에서 아조트닌 II가 유도하는 고혈압에서는 Ac-SDKP가 동맥 내 콜라겐 축적을 감소시키고 I 및 III 유형 콜라겐의 mRNA 발현을 감소시켰다. 또한, 단백질 키나제 C의 활성도가 낮았으며, 산화 스트레스도 감소했고, ICAM-1의 발현도 제한되었으며, 세포내 마이크로포그의 유입도 감소했습니다. TGF-β1 및 Smad2의 활성도는 감소되었지만, 이 경로의 자연적인 억제제인 Smad7의 수준은 증가했습니다. 심혈관압과 대동맥 두께는 여전히 높았으며, 이는 혈관벽의 관찰된 변화가 압력 저하로 인한 것이 아니었음을 시사한다 [18].

18주간 폐쇄성 방사선 치료 모델에서 Ac-SDKP의 투여는 심장 기능 유지에 도움이 되었으며, 세포외막 및 섬유화의 축적을 제한하고 마이크로포그의 유입을 감소시켰으며 심장 세포의 죽음을 감소시켰다. 또한 Mac-2 (galectin-3)의 수준과 방출도 감소되었으며, 섬유화와 관련된 마이크로포그 단백질이다. Ac-SDKP는 마이크로포그의 내부에, 세포핵 근처에서 관찰되었으며, 그 존재는 방사선에 의해 유도된 Mac-2 분비를 제한했다. 섬유아세포가 Mac-2를 함유하지 않을 때, 방사선은 섬유화 촉진에 더 약한 신호를 유발했다. 이 연구는 방사선 치료 후 염증 및 섬유화된 조직 재구축을 제한하는 전임상 증거를 제공합니다 [19].

폐계 연구: 폐 섬유화 및 염증성 손상

폐 관련 비교 연구에서는 Ac-SDKP와 그 전구체인 thymozine β4 사이의 차이를 분석했습니다. 인공적 폐 섬유증(IPF) 환자로부터 얻은 인간 폐 세포에 대한 실험실 연구에서 Ac-SDKP는 세포의 과도한 증식을 억제하고 감소시켰습니다. TGF-β에 의해 유도된 두 가지 섬유화 마커의 발현: α-SMA 및 콜라겐.

쥐의 비오마이신 테오신 β4에 의한 폐 손상 모델에서 7일째에 염증과 초기 섬유화가 감소했지만, 14일부터 21일째까지의 후기 단계에서는 섬유화를 예방하지 못했다. 결과들은 Ac-SDKP가 세포 내 섬유화 생성의 기본 단계들을 억제할 수 있으며, 그 전구체보다 더 지속적인 항섬유화 효과를 나타낼 수 있음을 시사합니다. 그러나 이 가설은 더 많은 증거가 필요하다 [20].

크실리 연구에서는 KIF3A의 역할과 β-cateenin 경로를 분석했습니다. 환자 샘플과 개 고양이 폐에서 KIF3A의 농도는 모두 감소했습니다. KIF3A 활성의 회복은 β-cateenin 및 그 후속 매개체인 MRTF-A 및 SRF의 신호 전달을 감소시켜 막세포 세포가 미오피브로사이트(EMyT)로 이동하는 과정인 섬유화와 관련된 과정을 제한했습니다.

Ac-SDKP는 KIF3A 활성을 증가시키고 β-catenin/MRTF-A/SRF 신호 전달을 감소시켰다. KIF3A를 인위적으로 억제하면 Ac-SDKP의 유익한 효과가 사라졌다. 이것은 KIF3A가 검사된 항기능성 기전의 필수 요소임을 시사한다 [21].

다음 연구에서 Ac-SDKP와 위장 활성 펩티드(VIP)의 조합은 담배 연기로 인한 만성 폐부전증(COPD)을 유발하는 쥐의 변화를 제한했습니다. 산화 손상 지표인 MDA, 콜라겐과 관련된 하이드록시프로린 함유량, TGF-β 수치가 감소했습니다. 동시에 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 염증 조절 인자 농도는 감소되었고, 산화 환원 효소 (SOD) 활성은 증가했습니다. 조직학적 검사 결과 염증이 줄고 폐의 구조적 재건이 약화된 것을 보여주었습니다. 따라서 이 조합은 연기 유발 손상 모델에서 항산화, 항염증 및 항섬유증 작용을 나타냈다 [22, 23].

Ac-SDKP 또한 블레모시닌으로 인한 폐 섬유화의 초기 및 후기 단계에서 활성을 나타냈다. CD-1 마우스에서 0일 또는 7일 경에 0.6mg/kg의 경구 투여를 시작하면 생존율이 향상되고 블레모시닌과 관련된 체중 감소를 제한했다. 폐에서 관찰된 결과는 더 적은 부종, 더 적은 응고 세포, 더 잘 보존된 조직 구조, 그리고 더 약한 섬유화였습니다. 콜라겐 색소의 농도와 용해성 콜라겐의 양이 감소했습니다. IL-17, TGF-β 및 α-SMA의 수치도 감소했는데, 이는 미오피브로사이트의 수가 줄어든 것을 의미했습니다. 효과는 조기 및 지연된 투여 시작 시 모두 나타났습니다 [24].

쥐 모델에서 아크-SDKP 크롬산은 P-HSP27/SNAI1 경로에 영향을 미침으로써 섬유화 억제를 촉진했습니다. 크롬산은 폐조직에서 P-HSP27, SNAI1, α-SMA 및 타입 I 및 III 콜라겐의 농도를 증가시켰습니다. 엑스포저션 전이나 질병 발병 후 Ac-SDKP 투여는 P-HSP27 및 α-SMA에 양성인 세포 수와 모든 이러한 표지자들을 모두 감소시켰다. 건강한 대조 동물의 경우, 이 단백질들의 발현은 변화하지 않았으며, 이는 관찰된 효과들이 조직의 병적 상태와 관련이 있음을 시사한다 [25].

2008년에서 2021년까지 수행된 18건의 동물실험을 포함하는 메타분석에서 총 428마리의 동물이 포함되었습니다. 비치료 모델과 비교하여 Ac-SDKP는 α-SMA(표준화된 평균 차이 [SMD] -2.44), 타입 I 콜라겐(SMD -5.36), 타입 III 콜라겐(SMD -3.07), TGF-β(SMD -2.88), 그리고 폐부종 표면(SMD -1.80) 등 여러 가지 섬유화 지표를 감소시켰습니다. 이러한 모든 파라미터에 대해 p < 0.001이 도출되었습니다.

또한 콜라겐 함유량 지표인 하이드록시프로린의 변화도 중요했습니다(SMD 7.62; 95% CI 4.90–10.33; p < 0.001), 이는 콜라겐 대사에 영향을 미친다는 것을 시사했습니다. 동물 연구의 전체 결과는 분석된 모델에서 항섬유화 신호의 존재를 뒷받침하지만, 전임상 메타분석의 일반적인 한계에도 불구하고 이러한 결과는 제한적입니다 [26].

다른 연구에서 돼지에게 실리카 노출을 통해 섬유화가 유도되었으며, 그 후 800 µg/kg/일의 투여량으로 예방 조치 또는 변화가 진행된 후 Ac-SDKP를 사용했습니다. 실리카 그룹과 비교하여 폐의 TGF-β1 및 CTGF 단백질 수준은 유의하게 낮았으며, 각각 약 0.244 ± 0.016 및 0.241 ± 0.017였습니다. 또한 mRNA 수준도 감소했으며, 특히 CTGF(p < 0.05)가 더 낮았습니다. 예방 조치 그룹에서는 단백질과 mRNA 모두 TGF-β1이 8주간의 실리카 노출 모델보다 유의하게 낮았습니다. 조직학적 연구에서는 더 적은 섬유화가 확인되었습니다[27].

다음 모델에서 Ac-SDKP는 콜라겐 축적을 제한하고 폐 구조를 개선했습니다. 암모늄을 섭취한 후 또는 암모늄에 노출되기 48시간 전 쥐에게 펩타이드를 투여했습니다. 치료 그룹에서 세라믹 모델과 비교하여 종양 표면은 84.28% 및 67.93%로 감소했으며, 하이드록시프로린 수치는 70.89% 및 58.18%로 감소했으며, 타입 I 콜라겐은 71.08% 및 58.13%으로 감소했으며, 타입 III 콜라겐은 80.13% 및 70.70%으로 감소했습니다. 각 시점의 검사값.

예방 그룹에서는 8주 단위의 크림시계 모델에 비해 종괴 표면적이 61.13%으로 감소했고, 하이드록시프로리나는 60.27%로 감소했으며, 타입 I 및 III 콜라겐은 각각 40.13%과 39.33으로 감소했습니다. 65,77%. HE 및 VG 하이알로미아학적 염색은 경미한 섬유화 양상을 보였다. 결과는 콜라겐 함량과 검사 모델에서 관찰된 섬유화 변화 모두의 감소를 확인한다 [28].

석면 노출에 대한 연구는 폐와 뼈에도 적용되었습니다. 쥐 및 세포 모델에서 석면은 TLR4 및 RANKL을 활성화시켜 폐염과 골 재흡수를 담당하는 골괴사세포의 형성을 촉진했습니다. Ac-SDKP는 TLR4 및 RANKL의 신호 전달을 억제하고, 폐 엘라스틴의 유지에 기여하며, 염증과 마이크로포그의 활성을 제한했습니다. 골 조직에서 골세포의 분화를 억제하고, 골 밀도와 골 구조를 유지하는 데 도움을 주었습니다. 결과들은 실리카 관련 손상과 관련된 실험 모델에서 폐 및 골 조직에서 동시에 보호적 변화가 나타난다는 것을 보여준다 [29].

Ac-SDKP는 또한 미오섬유세포 내 섬유아세포 분화에 미치는 영향도 검토되었다. TGF-β1은 폐 섬유아세포를 이러한 변화로 유도하고 콜라겐 생산을 증가시킨다. TGF-β1에 노출되기 전에 Ac-SDKP를 사용했을 때, α-SMA 및 콜라겐 수준은 감소했으며, TGF-β1과 그 수용체의 수준도 감소했습니다.

석회질로 인한 폐 손상을 가진 쥐들에게는 노출 전이나 이후에 피티드를 투여하면 TGF-β1, RAS 신호물질 및 SRF 활성을 감소시키고 폐 결절 내 α-SMA 양성 미오피브로사이트의 수를 감소시켰다. 이에 더하여 콜라겐의 축적도 감소했다 [30, 31].

폐포막 세포 연구에서 폐포막 간막적 이동을 분석했습니다. 황화물 및 TGF-β1의 영향으로 E-cadherin 및 SP-A와 같은 세포막 지표물들의 농도는 감소되었으나, mesenchimal 지표물들의 농도는 증가했습니다. 섬유화, 포함하여 위멘틴, α-SMA 및 타입 I 및 III 콜라겐.

Ac-SDKP는 이러한 변화를 제한했습니다. 세포들은 더 큰 정도에서 세포막 특성을 유지했으며, 섬유화 지표물 수준은 감소했으며, TGF-β1/ROCK1 경로의 활성도는 약화되었습니다. 이것은 실험적 손상 조건에서 폐포 막 구조의 더 나은 유지력을 시사합니다 [32].

Ac-SDKP는 내포체 리툭시미드 스트레스와 폐포막 세포의 죽음에 또한 영향을 미쳤습니다. 실리카 노출은 GRP78, 포스포리파이레이트 PERK 및 eIF2α, CHOP 및 카스파제-12의 수치를 증가시키고 세포의 쇠퇴를 촉진했습니다. Ac-SDKP의 존재하에서, 4-PBA 스트레스 억제제와 마찬가지로 이러한 표지물들은 감소했습니다. 또한 실험실 및 생쥐 실험에서 세포의 죽음도 제한되었으며, 폐의 콜라겐 함량도 감소했습니다. 결과들은 PERK/eIF2α/CHOP 경로의 약화 및 카스파제-12 활성의 감소가 막막 보호 및 섬유화 억제를 수반할 수 있음을 시사합니다 [33].

신장 연구: 섬유화 및 여과 기능

Nakagawa와 동료들(2017)은 NZBWF1 유전자를 가진 실험쥐 모델에서 황반변성 위험을 높이는 유전자를 확인했으며, Ac-SDKP는 황반변성 및 황반섬유증의 위험을 낮추지 않으면서도 이러한 손상을 줄였다. 수축성 심박수. 치료된 동물에서 심한 고혈압, 알부민뇨 및 조기 사망은 이후에 나타났지만, 이러한 차이는 통계적 유의성 수준을 달성하지 못했습니다 [34].

Worou와 동료들(2015)은 소금에 민감한 달 동물들을 대상으로 800 또는 1600 µg/kg/일의 용량으로 Ac-SDKP를 6주 동안 투여했습니다. 소금 함량이 높은 식단은 계속해서 심혈관압을 높였지만, 신장에서 염증이 적게 발생하고 섬유화가 줄어들며 꽈리도 더 잘 보존되었습니다. 단, 더 높은 양은 소금에 민감한 생쥐에서 알부민뇨를 감소시켰습니다. 더 내성적인 SS13BN 라인에서는 두 가지 복용량 모두 앨부민 손실 및 구조적 손상을 예방했다. 결과는 적어도 일부 신장 효과는 혈압 저하와는 별개라는 것을 시사한다 [35].

리아오와 동료들(2015)은 쥐에게 20주 동안 척추주물질을 투여하여 척추주물질에 대한 저항성을 유발했습니다. 자극된 동물에서 자가항체 수치는 변하지 않았지만, 척추주물질과 관련된 항체 수치는 변화하지 않았습니다. 쥐의 신장에서 자가항체 수치는 감소하지 않았지만, 더 많은 자가항체와 T 세포가 관찰되었습니다. 자가항체와 화학물질의 수치는 감소했고, C5–9 보충물 및 RANTES, MCP-5, ICAM-1의 활성도는 제한되었습니다. 또한 필터링 기능과 미세 손상도 감소했습니다 [36].

DOCA 및 염분에 의한 고혈압 모델에서 (2011년) 레이블과 동료들은 쥐에게 Ac-SDKP를 12주 동안 매일 800 µg/kg 투여했습니다. 지속되는 고혈압에도 불구하고, 신장의 섬유화, 막막세포 축적, 그리고 모노사이토와 마이크로포지의 유입은 감소했습니다. 알부민뇨는 하루에 10g 체중당 41 ± 5 µg에서 13 ± 3 µg으로 감소하여, 대조군 수준에 근접하는 수준을 달성했습니다. 또한 필터링 구멍의 중요한 단백질인 네프린의 수치도 부분적으로 회복되었습니다. 결과는 혈압에 관계없이 방패막 보호 및 섬유화 감소를 나타낸다 [37].

시부야와 동료들(2005)은 2형 당뇨병을 앓는 db/db 마우스에서 Ac-SDKP를 분석했다. 8주 동안 미니펌프를 통해 투여하면 혈액 내 피티드 성분이 약 3배 증가했지만, 혈당은 변하지 않았다. 두개근의 확대는 제한되었고, 메잔기질 및 세포외 기질 성분들의 과도한 축적은 방지되었다. 혈액 내 크레아티닌 농도는 정상치에 가까워졌다. 알부민뇨도 감소했지만, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 기계적 관점에서 Ac-SDKP는 세포핵으로 Smad3의 이동을 억제하여 섬유화와 관련된 TGF-β/Smad 신호 전달을 제한했다 [38].

카스톨디와 동료들(2013)은 당뇨병을 앓는 쥐들에게 1mg/kg/일의 Ac-SDKP, 3mg/kg/일의 ramipril, 두 약물을 모두 함께 투여하거나 통제 대조군을 투여했다. 치료받지 않은 동물에서는 고혈당, 증가된 알부민뇨, 신장 섬유화 및 신장 세포막 내 nephrin 수치의 감소가 관찰되었다. Ac-SDKP 자체는 섬유화를 억제했지만, 알부민뇨를 개선하지는 않았다. ramipril은 알부민뇨와 섬유화를 모두 감소시켰으며, nephrin 수치를 회복시켰다. Ac-SDKP와 ramipril의 조합은 ramipril보다 섬유화를 더 억제했지만, 추가적인 albuminuria 개선에는 효과가 없었다. 결과는 검사된 모델에서 추가적인 섬유화 억제 효과를 나타내지 않았으며, 알부민 배출 개선에도 추가적인 효과가 없었다 [39].

Zhang과 동료들(2022)은 생물학적 해결책에 기반한 이중 네트워크를 갖는 수화물질을 개발했습니다. 이 수화물질은 젤라틴과 구리 구연산염 복합체를 포함하며, DOPA를 함유하고 Ac-SDKP를 고정화하여 기능화했습니다. 이 시스템은 용해성, 흡수성 및 유효 성분 안정성에 관련된 문제를 줄이기 위해 설계되었습니다. 생쥐 신장 부분적 비뇨기 수술 후 동물의 신장에서 이 시스템을 사용한 임상 연구에서, 수화물질은 국소 섬유화 감소, 혈관 생성 촉진 및 신장 신관 생성 촉진을 보였습니다. 물질 분석 결과, 이 시스템은 균일한 입자 크기, 기계적 강도 및 생체 적합성을 보였으며, 이는 향후 연구에 대한 지원을 제공합니다 [40].

Zuo 및 동료들(2013)은 야생쥐 및 PAI-1이 결핍된 모델에서 Ac-SDKP, 티모신 β4 및 티모신 β4를 PAI-1억제제인 프로린 올리고펩타이다제(POP)와 함께 사용하여 유방관 동맥폐쇄의 일측성 모델에서 Ac-SDKP가 두 유전형 모두에서 섬유화 감소를 유도하는 것을 비교했다. Ac-SDKP는 두 유전형 모두에서 결합단백질의 섬유화를 지속적으로 감소시켰다. 콜라겐 및 섬유근세포 및 마이크로포어의 감소, 활성화된 미오미세포 및 마이크로포어의 감소, 그리고 섬유화 촉진에 유리한 신호 전달의 감소가 관찰되었다. 또한 비교 연구들은 Ac-SDKP의 병기별 특성과 상호의존적인 효과를 보여준다 [41].

왕과 동료들(2010)은 Ac-SDKP가 관련성 결절을 유발하는 신장염과 섬유화 증상을 감소시켰음을 확인했다. 관상동맥 폐쇄로 인한 편측적 요관 폐쇄가 있는 생쥐에서 14일간 피티드를 투여했을 때, 세포막-중간막 섬유화와 조직학적 검사에서 관찰된 염증 변화가 감소했다. ED-1 마이크로포그의 유입이 감소했으며, 세포막 및 내막 세포에서 MCP-1, NF-κB, α-SMA 및 TGF-β1의 수치가 낮게 관찰되었습니다. MCP-1 및 TGF-β1 유전자의 발현도 감소했는데, 이는 염증 세포의 재배치와 세포외막 활성화 모두를 제한하는 것을 나타냈다 [42].

Liao 및 동료들(2010)은 5/6의 신장량을 제거한 후 돼지에게 Ac-SDKP를 하루 800 µg/kg으로 투여했는데, 투여는 손상이나 그 발생 전이나 후에 시작되었습니다. 지속적인 고혈압과 심실 확장에도 불구하고, 이 펩티드는 알부민뇨를 감소시키고, 마이크로포어의 유입을 제한하며, 두 그룹 모두의 신장에서 콜라겐 함량을 감소시켰습니다. 망막 내의 네프린 손실도 부분적으로 제한되거나 되돌아갔습니다. 결과는 초기 및 더 진행된 손상 단계에서 필터막의 완전성을 개선하는 효과가 있었으며, 이는 주로 항염증 및 항섬유증 작용에 의해 이루어졌으며, 압력 조절과는 별개로 나타났습니다 [43].

Peng와 동료들(2001)은 한쪽 신장을 제거한 후 알도스테론과 소금을 6주 동안 투여한 쥐를 관찰했습니다. 이 조치는 혈압을 높이고 심장과 신장의 크기를 증가시키며 콜라겐 함량과 세포 증식 지표인 PCNA를 증가시켰습니다. Ac-SDKP는 특히 800 µg/kg/일의 높은 투여량에서 콜라겐 함량과 PCNA 함량을 유의하게 감소시켰습니다. 그러나 혈압과 장기의 크기는 변하지 않았으며, 400 µg/kg/일의 낮은 투여량은 부분적인 효과를 가져왔습니다 [44].

오마타와 동료들(2006)은 세포막 내 주요 단백질인 세포막 내 단백질 결합 단백질(anti-GBM)에 대한 항체에 의해 유발된 신장염을 앓고 있는 쥐들을 연구했습니다. Ac-SDKP를 하루 1mg/kg으로 투여한 것은 질병 발생 후 14일 후에 시작되었으며, 4주 동안 계속되었습니다. 대조군에 비해 소변에서 단백질 배출량이 감소했고, 혈액 내 인산염 및 크레아티닌 농도가 감소했으며, 크레아티닌 배출율도 향상되었습니다. 조직 검사 결과 세포막의 둔화 및 섬유내막의 둔화가 감소했습니다. 섬유소 단백질인 섬유소단백질(fibronektin), 콜라겐 및 TGF-β1의 수치도 감소했고, Smad2 신호물질의 수치는 감소했지만 Smad7은 증가했습니다. 또한 신장조직 내 마이크로포어의 축적도 감소했습니다 [45].

나가이와 동료들(2014)은 당뇨병 모델에서 Ac-SDKP가 EndMT(Endothelial-Mesenchymal Transition)를 억제함으로써 신장 섬유화(fibrosis)를 줄일 수 있음을 확인했다. EndMT는 섬유화 유도 세포인 섬유아세포(stromal endothelial cells)를 골격세포(mesenchymal cells)로 변화시키는 과정이다. 이 펩티드는 자연적인 보호 경로들의 활성을 회복시켜, 당뇨병으로 인해 약화된 microRNA let-7과 FGF 수용체 신호 전달을 회복시켰다. Ac-SDKP와 ACE 억제제와의 조합은 분석된 모델에서 ACE 억제제 자체보다 더 큰 신장 보호 효과를 보였다 [46].

Srivastava와 동료들(2020)은 당뇨병을 앓는 생쥐에서 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), Ac-SDKP 및 그 조합을 비교했다. 연구진은 또한 oligopeptidase prolinase inhibitor (POPi)를 사용하여 자연적으로 생성되는 Ac-SDKP를 억제했다. 결과는 ACE 억제제의 유익한 효과에 Ac-SDKP가 신장 대사 변화를 통해 관여한다는 것을 시사했다. SIRT3 수치는 회복되었으며, 미토콘드리아 지방산 산화가 개선되었고, 잘못된 글리코겐 사용은 감소되었다.

Ac-SDKP의 자연적인 생성 억제는 그 농도를 낮추고 섬유화 속도를 촉진하며 신진대사의 균형을 깨뜨렸다. ACE 억제제는 ARB와 달리 일부 양을 회복시키고 섬유화의 진행을 줄였다. ACE 억제제와 Ac-SDKP 모두 메신체적 이동을 제한하고 당뇨병성 신장 질환 환자의 신장에서 I형 콜라겐 및 섬유네틴 함량을 감소시켰다 [47].

임상 시험에서는 화학 요법 중 혈액 세포를 보호하는 잠재적 제제인 Ac-SDKP도 분석되었다. Carde와 동료들(1992)은 Seraspenide를 2-그룹 다중맹검 시험과 교차시험을 포함하는 I-II 임상 시험에서 평가했다. 시트라빈이나 이포스팜을 투여받는 53명의 환자를 대상으로 한 비교에서는 Seraspenide를 투여받는 환자에서 화학 요법의 독성 효과 하에서 근골격계 혈액 세포 수가 더 좋게 유지되는 것을 관찰되었다. 이 약물은 잘 견뎌졌으며 부작용은 보고되지 않았다. 결과는 혈액 생성 시스템 보호에 대한 추가 연구를 촉진했지만, 일반적인 임상 효과는 입증하지 못했다 [48].

다른 연구에서는 화학 요법의 혈액학적 독성으로부터의 보호를 입증하지 못했다. Cappelaere 및 동료들(1995)은 84명의 진행성 비소세포암 환자를 대상으로, 카르보플라티늄과 지속적인 5-fluorouracil 주입, 그리고 12.5 또는 62.5 µg/kg/일의 용량의 플라시보 또는 Goralatide (Ac-SDKP)를 투여했다. 221회기의 화학요법에서 가장 낮은 백혈구 수, 골수 세포, 혈소판 수 및 헤모글로빈 수의 그룹 간의 차이는 관찰되지 않았습니다. 독성 지속 시간도 변하지 않았습니다. 그러나 Goralatide 그룹에서는 빈혈과 림프구 감소가 더 자주 발생했습니다. 일반적으로 허용되는 약물임에도 불구하고, 화학 요법과 관련된 사이토파임(cytopenia)을 예방하지 않았으며, 빈혈 및 리마포네시아(limfopenia)의 발생 빈도를 증가시켰다 [49].

니타와 동료들(2016)은 제1형 및 제2형 당뇨병 모델에서 Ac-SDKP를 연구했습니다. 스트렙토조토신으로 인한 당뇨병을 앓는 CD-1 마우스와 db/db 마우스에게 구강용 Ac-SDKP, 이미다플릴, ACE 억제제 또는 두 가지 약물을 투여했습니다. Ac-SDKP 자체 및 병용 치료는 경추의 경화 및 근막-중추 신경섬유의 얽힘을 감소시켰다. 신장 손상 시 증가된 시스태틴 C 농도는 정상 수준으로 돌아왔다.

모든 개입으로 반수용성 미RNA miR-29 및 let-7의 수준이 회복되었으며, 가장 큰 개선은 조합 치료군에서 관찰되었습니다. 소변 내 피토이드 농도는 동일한 그룹에서 가장 높았으며, 이는 전신 노출이 더 큰 것을 시사합니다 [50].

Tan과 동료들(2012)은 Ac-SDKP를 무작위로 투여한 MRL/lpr 마우스에게 1.0mg/kg/일의 용량을 8주 동안 투여했습니다. 대조군 마우스와 비교하여, 펩티드를 투여한 마우스의 소변산염 농도는 낮았고 신기능도 개선되었습니다. 신장 조직에서 염증성 T 세포와 마이크로포그의 수가 감소했습니다. NF-κB 활성화 및 TNF-α 생산과 TGF-β1, α-SMA 및 섬유소단백질(fibronection) 마커의 수치는 감소했습니다. Smad2/3의 포스포리라시가 억제되었고 Smad7의 수준은 증가했습니다.

그러나 면역 단백질 복합체의 축적이나 dsDNA 항체 수치는 변하지 않았습니다. 이것은 더 이상의 염증 및 섬유화 단계의 억제에 따른 효과였으며, 항체 생성의 변화에 따른 효과는 아니라는 것을 시사합니다 [51].

마셰와 동료들(2018)은 정상 체중(ZL)과 비만(ZO) 상태의 쥐들을 대상으로 8주 동안 정상 소금 함량(0.4%) 또는 높은 소금 함량(4%)의 식이를 제공하여 연구하였다. ZO 상태의 한 그룹의 쥐에게는 Ac-SDKP를 1.6mg/kg/일의 용량으로 투여하였다.

소금 함량이 높은 식단은 두 그룹 모두에서 염증과 신장 섬유화를 악화시켰으며, 비만 마우스의 경우 마이크로포그의 유입량이 가장 많았습니다. 비만 마우스의 경우 19.14 ± 1.5개 세포/mm²였던 유입량이 87.8 ± 10.8으로 증가했습니다. Ac-SDKP 투여는 비만 마우스의 마이크로포그 유입량을 32.18 ± 2.4개 세포/mm²로 감소시켰으며(p < 0.05), 척추 및 신장 척추섬유의 경화도 감소시켰습니다(p < 0.05).

비만 상태의 쥐들에게 소금 함량이 높은 식단을 제공받은 결과, 수축기 혈압은 164 ± 6.9에서 144.05 ± 14.1 mmHg로 감소했습니다(p = 0.004). 비만 상태의 쥐들에서는 알부민뇨가 비만 상태의 쥐들보다 더 높았지만, 식단이나 Ac-SDKP[52]에 의해 유의하게 변화되지 않았습니다.

신경학 연구: 뇌 및 척수 손상 모형

세포 모델 및 쥐의 파킨슨병

Kamarehei와 Zahednasab(2025)는 파킨슨병과 관련된 모델에서 Ac-SDKP를 연구했습니다. 세포 실험에서 SH-SY5Y 신경세포의 20 nM의 피에다에 대한 초기 노출은 6-OHDA에 의해 유발된 손상을 제한했습니다. 6-OHDA는 파킨슨병 모델링에 자주 사용되는 독소입니다.

쥐에서 800 µg/kg의 일일 투여는 6-OHDA를 이용해 뇌 손상을 유발한 후 더 많은 도파민성 뉴런의 유지에 도움이 되었으며, 카스파제-3 및 카스파제-12 활성을 제한함으로써 세포의 죽음을 감소시켰다.

펩타이드를 투여받은 동물들은 또한 더 나은 운동 조절력, 공간 기억력 향상, 그리고 공포 및 우울증과 유사한 행동 감소를 보였다.

기계적 관점에서 볼 때 이러한 변화는 산화 스트레스, 리툭실럼 엔도플라스마 성 스트레스 및 뇌의 염증 신호 전달과 관련이 있었습니다. 그러나 이러한 결과는 전임상 모델에 국한되며 파킨슨병 환자에서 Ac-SDKP의 효과를 뒷받침하지 않습니다 [53].

척추 손상 후 회복

Hashemizadeh와 동료들(2022)는 Wistar Ac-SDKP를 체내 투여하여, 체중 1kg당 0.8mg/kg의 용량을 일일 7일간 투여했는데, 이는 낙상으로 인한 척추 골절 발생 후 2~6시간 경과 후 투여되었습니다.

치료받지 않은 동물들과 비교해, 펩타이드를 투여받은 쥐들은 더 나은 걸음걸이 능력을 회복했으며, 더 적은 운동신경세포를 잃었고, TNF-α 및 카스파제-3의 수치가 더 낮았습니다.

동시에, CD206 mRNA의 발현이 증가했는데, 이는 복구 과정에 참여하는 M2 마이크로포그레션과 관련된 표지자입니다. 조직 검사 결과 손상된 부위가 줄어들었습니다.

전반적으로 마이크로포어 M1 관련 활성으로부터 M2 관련 활성으로의 면역 반응의 이동이 관찰되었으며, 이에 더불어 더 나은 기능적 및 구조적 결과들이 관찰되었습니다 [54].

외상성 뇌 손상(TBI) 후 보호

Zhang과 동료들(2017)은 쥐에게 제어된 뇌경색 손상을 유발한 후, 미니펌프를 사용하여 하루 동안 0.8mg/kg/일의 Ac-SDKP를 투여했으며, 이는 부상 후 1시간이 경과한 후 시작되었습니다.

7일부터 35일까지의 시각 운동 테스트 결과는 더 좋았고, 33일부터 35일까지는 통제군과 비교하여 공간적 학습 능력도 개선되었습니다(p < 0.05).

시험이 끝날 무렵 뇌세포 손상 부위와 하이포캠스 신경세포의 손실은 감소했습니다. 동시에 혈관 생성, 새로운 신경세포의 생성 및 dendrite 꼬리 세포의 밀도가 증가했습니다.

조기 투여는 섬유아세포 축적 및 면역세포 활성화도 제한했다. 기전 연구에 따르면 항염증 효과의 상당 부분을 TGF-β1/NF-κB 신호 전달 억제로 설명할 수 있었다 [55].

실험적 면역성 뇌 및 척수 염증 (광범위성 경화증을 닮은 모델)

페이만과 동료들(2020)은 간질과 유사한 과정의 모델로 사용되는 실험적 자가면역성 뇌 및 척수염(EAE)을 앓는 C57BL/6 쥐를 연구했습니다.

EAE에서 리툭실럼 엔도플라스마 세포막의 스트레스 지표인 카스파제-12, CHOP 및 PDI의 수치가 증가했으며, 또한 산화 스트레스가 강화되고 호중구 세포가 황달핵으로 유입되는 현상이 관찰되었다.

Ac-SDKP를 투여한 후, 오리글로도 사이트 세포에서 카스파제-12 및 CHOP 수치가 감소했으며, 카스파제-3 활성화도 감소했습니다. 또한 활성산소 및 리포산화 반응물 생성물 수치도 감소했으며, 항산화 능력도 향상되었으며, IL-6 및 IL-1β 농도는 낮아졌습니다.

뇌 조직 분석 결과, 뇌하수체의 손상이 줄었고, 염증성 면역세포의 출현도 줄어들었으며, 이는 이 모델에서 질병 변화가 더 느리게 진행되는 것을 나타냅니다 [56].

원본 자료에 명시된 추가 신경학적 검사

원 자료의 서지에는 또한 쥐의 뇌졸중 연구도 포함되어 있는데, 이 연구에서는 Ac-SDKP를 펙티머플라젠 활성제와 함께 분석한 바 있다 [57], 그리고 뇌하수체 신경기능과 공간기억에 관련된 티모신 β4 단편에 대한 연구도 포함되어 있다 [58].

제공된 논문에서는 이 두 연구의 방법이나 결과가 제시되지 않았으므로, 그 결과에 대한 추가적인 결론을 내리는 데 그 논문을 근거로 삼을 수 없습니다.

간 연구: 실험적 섬유화

화학 물질에 의한 간 섬유화 감소

위와 동료들(2022)는 석탄염소(CCl₄)에 의한 간 손상을 가진 쥐를 연구했습니다. Ac-SDKP를 투여한 후, 간에서 섬유화 세포인 주요 세포인 별세포의 죽음이 줄어들고 섬유화가 줄어들었습니다.

기계적 연구에 따르면 이 펩티드는 M⁶A 변형을 RNA에 추가하는 과정에 관여하는 단백질인 WTAP의 수준을 감소시켰다. 이 변화는 Ptch1 RNA의 안정성을 유지시키고, 섬유화와 관련된 과정에 중요한 조절자인 히스테그 세포 경로의 활성을 향상시켰다.

그 결과들은 WTAP/m⁶A/Ptch1 경로 및 히기슨 신호 조절과 관련된 항기능성 세포분절화를 유도하는 메커니즘을 보여준다 [59].

담관 막힘으로 인한 섬유화 모델에서의 보호

Zhang과 동료들(2012)은 돼지에서 간관상동맥 결합모델(BDL)을 이용했으며, 그 후 2주 동안 Ac-SDKP를 투여했다.

치료받지 않은 동물들과 비교하여 TGF-β1 신호 전달이 약화되었으며, α-SMA 및 FSP-1과 같은 별세포 활성화 지표의 수치가 낮게 관찰되었습니다.

또한 타입 I 및 III 콜라겐과 수정막 재건에 관여하는 효소인 MMP-2, TIMP-1 및 TIMP-2와 관련된 유전자의 발현도 감소했습니다.

간 기능과 관련된 혈액 검사 결과가 개선되었습니다. ALT, AST, 비리루빈 및 프로트롬빈 시간은 정상 수준으로 가까워졌습니다. 조직학적 검사 결과에 따르면 지방세포가 적어졌고 콜라겐 축적도 줄어들었고 섬유화와 염증도 약해졌습니다 [60].

자연적인 보호 및 복구 메커니즘의 유지

Chen과 동료들(2010)은 CCl₄에 대한 장기간 노출 시 자연 발생 Ac-SDKP 농도가 점차 감소한다는 사실을 확인했다.

8주 동안 800 µg/kg/일의 용량으로 피페티드를 투여하면 그 기본 수준을 유지하고 간 손상, 염증 및 섬유화의 위험을 줄이는 데 도움이 되었습니다.

혈액 내 간 효소 활성도가 감소했으며, CD45⁺ 염증 세포 수와 콜라겐 및 α-SMA 잔류물 양도 감소했습니다. 또한 TGF-β1 및 포도당화 Smad2/3의 수준도 감소했지만, BMP-7 및 포도당화 Smad1/5/8과 같은 조직 재생 관련 신호 활성은 증가했습니다.

액추아-SDKP의 세포 실험에서 세포 활성을 직접 억제하여 세포 수준에서 항기능성 작용이 확인되었습니다 [61].

피부 재생, 상처 치유 모델 및 기타 실험 결과

Ac-SDKP가 함유된 수소젤 및 흉터 재건술

셀룰로오스 기반의 특수 조직 접착제 Dopa-OCMC-PAA가 개발되었으며, OCMC-PAA와 비교하여 Ac-SDKP의 전달 및 방출에 사용됩니다.

두 버전 모두 적절한 팽창 및 손상 특성, 우수한 기계적 강도 및 세포 적합성을 보였지만, Dopa-OCMC-PAA는 더 우수한 결과를 보였다.

간 출혈을 겪은 쥐에서 이 재료는 출혈을 더 빠르게 억제했습니다. 섬유아세포 시험에서 이 재료는 조직 재건에 관여하는 MMP-1 및 MMP-3 효소 수치를 증가시키고 동시에 콜라겐 관련 유전자의 활성을 제한했습니다.

귀에 심각한 흉터가 있는 토끼들에서 도파-OCMC-PAA와 Ac-SDKP의 조합은 흉터의 심각도를 줄이고 세포 수를 개선하며 콜라겐의 조직화를 개선했다. MMP-1 및 MMP-3의 증가와 콜라겐 유전자의 활성도가 감소하는 것을 다시 관찰했다. 결과는 조사된 모델에서 낫게 되는 속도가 더 좋고 흉터가 적다는 것을 보여주었다 [62].

지역적 적용과 피부 생존성 및 회복 과정

쥐의 피부, 복부 및 등 부위의 외과적 절제 모델에서 하루에 두 번 5 µg/kg의 용량으로 Ac-SDKP를 주입하면 3일 동안 생존 피부 면적이 증가했습니다.

흉부 부위의 뼈 세포 비율은 50.9 ± 19.3%에서 66.4 ± 7.5%로 증가했으며, 등부위의 뼈 세포 비율은 53.4 ± 4.2%에서 74.7 ± 6.6%로 증가했습니다.

UVB 방사선으로 손상된 피부 조직에서 피티듀의 국소적 사용은 세포 생존율을 개선했다. 표적적 투여는 또한 새로운 표피 생성 속도를 가속화하고, 피부 회복에 관여하는 세포인 keratine-14 및 fibronektin의 수치를 증가시켰다. 결과는 실험 조건에서 안지오게네시스 및 조직 회복 과정에 관여하는 과정에 대한 참여를 시사한다 [63].

화학 요법 중의 혈액 생성 보호

도코사부티닌을 투여한 쥐들에서, 화학요법 약물인 Ac-SDKP를 매일 2.4 µg씩 지속적으로 또는 부분 투여 방식으로 투여했을 때, 치료 48시간 전부터 시작하여 사망률을 감소시키고 골수줄기세포를 보호했다.

LTRC, CFU-S, HPP-CFC 및 CFU-GM의 측정에서 보호 효과가 관찰되었습니다. G-CSF의 추가 투여는 CFU-GM의 회복을 추가로 증가시켰습니다.

투여 시작 시점은 매우 중요했습니다. 화학 요법 전의 시작은 [64] 이 모델에서 뼈 세포의 단기적 손상과 장기적 조혈줄 세포 손실을 모두 제한하기 위해 필수적이었습니다.

변형된 유사체 및 ACE 억제제와의 조합의 항염증 효과가 더 강하다.

폐 섬유아세포에 대한 실험에서 ACE에 의해 분해되는 Ac-SDKP는 자연적인 분자보다 TGF-β/Smad3 신호 전달과 콜라겐 축적을 더 크게 제한했다.

Ac-DKP의 단편적인 부분은 단지 약한 효과만을 나타냈으며 ACE에 의해 점차 분해되었습니다.

펩타이드와 ACE 억제제와의 결합은 콜라겐 함유량의 지표인 하이드록시프로린의 농도를 더 강하게 감소시켰다. 그 결과는 변형된 유사물질과 그들의 상호작용에 대한 추가 연구가 가능함을 시사한다.

10⁻⁶~10⁻¹⁷ M의 농도 범위에서 티모신 β4와 Ac-SDKP 모두 피질세포의 증식을 감소시켰으며, 가장 강력한 효과는 10⁻¹⁴ M에서 관찰되었습니다. 또한 세포주기의 정지와 관련된 비정상적인 세포핵 변화도 발생했습니다.

10⁻⁸ M의 농도에서 두 단백질 모두 피하지방 세포의 탈분화를 유도했다. Ac-SDKP는 티모신 β4보다 약 89% 더 강한 효과를 나타냈으며, 티모신 β4는 약 57%였다. 다른 티모신 β4 부분들은 활성을 보이지 않았으며, 이는 이러한 반응들이 검사된 비변형 단백질들(unexamined peptides)에 의존하는 것이 아니라 다른 분석된 단백질들에 의존한다는 것을 시사합니다. [65, 66]의 일부.

게시된 연구들에서 Ac-SDKP의 임상용 투여량은 사람들에게 권장되지 않습니다.

아래의 값들은 동물 및 세포 실험에서 사용된 프로토콜을 설명합니다. 이는 사람에게 적용된 정해진 용량은 아닙니다.

예비 임상 연구에서 Ac-SDKP는 종종 미니 펌프를 사용하여 체내에 주사하여 하루 약 0.8 mg/kg/일의 용량을 투여하여 심장, 동맥 및 신장의 변성 및 염증을 평가했습니다. 심장마비 모델에서 때때로 하루 1.6 mg/kg/일의 용량을 사용하기도 했습니다.

뇌 및 신경계 관련 실험에서 외상 후 몇 시간 내에 시작된 단기 주기는 일반적으로 3~7일 동안 약 0.8mg/kg/일의 용량을 포함했습니다. 세포 연구에서는 종종 약 10nM의 펩티드에 대한 사전 노출을 사용했습니다.

만성 간 손상 모델에서 항염증제는 보통 하루 약 0.8mg/kg을 포함했습니다. 블로미세인으로 인한 폐 섬유화 모델에서는 0.6mg/kg을 경구 투여하여 0일 또는 7일차에 시작된 반복 투여를 실시했습니다.

피부 회복 및 상처 치료 연구에서 국소 스케줄은 하루 두 번 5 µg/kg의 투여로 3일 동안 또는 펩티드를 함유하고 국소적으로 방출되는 히드로젤을 포함하는 스케줄을 포함했다.

혈액학 및 골수 보호 관련 연구에서는 매우 낮은 양을 사용했는데, 예를 들어 화학 요법 전의 쥐에게는 2.4 µg/일, 초기 임상 연구에서는 µg/kg/일의 짧은 주기를 사용했습니다.

결과의 해석 및 이용 가능한 증거의 한계

제시된 문헌의 대부분은 세포 실험 및 동물 모델을 포함합니다. 콜라겐 축적, 염증 매개체, 조직 구조 및 실험적 기능적 매개변수에서의 변화는 사람에게서 치료 효과를 입증하는 직접적인 증거는 아닙니다.

앞서 언급된 초기 임상 연구는 주로 화학 요법 과정에서 나타나는 혈액학적 지표에 초점을 맞추었으며, 무작위 대조 연구의 부정적인 결과 등 여러 불확실한 결과를 초래했습니다 [48, 49].

실험적 투여 경로, 물질의 양 및 노출 기간은 연구 방법론의 요소로 간주되어야 하며, 개별 사용에 대한 권장 사항으로 간주되어서는 안 됩니다.

편집자 주: 이 기사는 단지 교육적 및 과학적 목적을 위한 것입니다. 이는 Ac-SDKP에 대한 연구 결과, 분자 메커니즘 및 이용 가능한 증거의 한계를 제시합니다. 이는 의학적 조언이 아니며 Ac-SDKP의 사용을 권장하지 않으며, 복용량, 투여 방법 또는 치료 방법에 대한 지침도 제시하지 않습니다. 실험실 연구 및 동물실험 결과는 Ac-SDKP의 안전성과 효과성을 사람에게 적용할 수 없음을 보여줍니다.

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