Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina): fibroza organelor, protecția țesuturilor și studii experimentale

Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizyl-prolina) este un tetrapeptide endogen produs din o proteină mai mare, timozina beta-4. În urma procesului enzimatic de transformare a timozinei beta-4, apar mai multe fragmente, inclusiv Ac-SDKP [1]. Acest compus stârnește interesul cercetătorilor datorită efectului anti-angiogen al său observat în modele experimentale de leziuni ale țesuturilor. Durabilitatea sa biologică este limitată de rapidul său degradare prin intermediul enzimei de conversie a angiotensinei (ACE). În studii s-a demonstrat că inhibitorii ACE pot crește concentrația plasmatică a Ac-SDKP de până la cinci ori, ceea ce este important în studiile privind impactul acestuia asupra țesuturilor [1].

Inițial, studiile s-au axat pe capacitatea Ac-SDKP de a menține celulele stem hematopoietice în stare de repaus relativ. Mai târziu, domeniul de studiu a fost extins la procesele inflamatorii, reconstrucția matricei extracelulare și regenerarea țesuturilor. În câteva modele preclinice de leziuni ale organelor, cercetătorii au observat o reducere a acumulării patologice a componentelor matricei. Peptidesul a redus, printre altele, activitatea semnalelor care stimulează celulele să producă în exces colagen, principalul protein din țesutul cicatricial, și a limitat transformarea fibroblastelor în celulele responsabile cu apariția cicatricilor.

În studiile preclinice privind rinichii, Ac-SDKP a evidențiat, de asemenea, modificări pozitive în parametrii funcției organului și în procesele de fibrozare. S-a observat o reducere a fluxului excesiv de celule imunitare și o slăbire a proceselor inflamatorii, care pot accentua deteriorarea. În general, rezultatele indică rolul Ac-SDKP ca regulator endogen al căilor asociate cu fibrozizarea. Cu toate acestea, observațiile provenite din studii celulare și animale nu confirmă eficacitatea clinică sau siguranța utilizării la om.

Analize ale sistemului cardiovascular: întinderea inimii, inflamație și leziuni ale vaselor de sânge

Eksperimentele cardiovasculare au analizat Ac-SDKP atât în cazul leziunilor acute ale mușchiului cardiac, cât și în cazul remodelării structurale a acestuia. În modelul de șobolan cu infarct miocardic, Nakagawa și colaboratorii au administrat Ac-SDKP în doză de 1,6 mg/kg/zi printr-o mică pompă subcutanată. Procentul de rupturi ale peretelui cardiac s-a redus de la 51,0% la 27,3%, iar mortalitatea de la 56,9% la 31,8%. Cercetătorii au asociat aceste rezultate cu un flux mai scăzut de macrofage proinflamatorii M1, fără modificări corespunzătoare în numărul de macrofage M2 sau de neutrofile. De asemenea, s-a observat o reducere a activității metaloproteinazei MMP-9, unui enzimă implicată în degradarea țesuturilor inimii după infarct, în timp ce markerul MPO a rămas neschimbat. Acest lucru poate indica o acțiune selectivă asupra mecanismelor specifice de deteriorare [2].

În studiile privind fibrozizarea inimii cauzată de hipertensiunea arterială cronică, Peng și colaboratorii au demonstrat că Ac-SDKP poate reduce deja țesutul fibros existent și nu doar să limiteze formarea sa. La șobolani cu hipertensiune arterială cronică, administrarea subcutanată de Ac-SDKP în doze de 400–800 µg/kg pe zi timp de opt săptămâni a redus conținutul de colagen din inimă în funcție de doză. Doza mai mare a avut un efect mai puternic. Presiunea arterială nu a scăzut, iar reacțiile normale la angiotensină I și bradikinină au rămas intacte. Acest lucru indică faptul că modificările observate nu pot fi explicate exclusiv prin scăderea tensiunii arteriale. Concentrația Ac-SDKP în sânge a crescut de la două până la cinci ori, în timp ce nivelurile TGF-β și CTGF, factori importanti pentru fibrozizare, au scăzut [3].

După infarctul miocardic, inflamația și fibroza pot duce la insuficiență progresivă a organului. Yang și colegii săi au studiat Ac-SDKP atât în fazele incipiente pentru a reduce deteriorarea, cât și în perioada ulterioară pentru a evalua posibilitatea de reversibilitate a modificărilor. În ambele cazuri, conținutul total de colagen din inimă a scăzut. În grupul de profilaxie, de exemplu, acesta a scăzut de la aproximativ 24 la 15 µg/mg, iar în grupul care studiava reversibilitatea modificărilor, de la aproximativ 23 la 14 µg/mg. Numărul de macrofage a scăzut cu aproximativ o treime în ambele grupuri, iar numărul de celule pozitive la nivelul TGF-β a scăzut, de asemenea. Aceste modificări au apărut fără scăderea tensiunii arteriale și fără diminuarea dimensiunii inimii. În grupul de profilaxie, nu s-a evidențiat o îmbunătățire semnificativă a rezistenței contractile. Cu toate acestea, limitarea inflamației și a fibrozei a indicat parametri structurali mai favorabili ai mușchiului cardiac în modelul studiat [4].

Ac-SDKP poate participa și la acțiunile de protecție suplimentare observate în timpul administrării inhibitorilor ACE. Rasoul și colaboratorii au comparat modelul de hipertensiune arterială provocată de angiotensină II cu grupurile care au primit kaptopril sau Ac-SDKP în doze de 400–800 µg/kg/zi. Peptidul a crescut de mai multe ori concentrația sa în sânge și a produs multe efecte similare cu cele ale inhibitorilor ACE: a limitat proliferarea excesivă a celulelor în inimă, a redus numărul de macrofage și celule adipozii, a redus nivelurile de TGF-β și CTGF și a limitat depunerea de colagen. Aceste efecte au fost observate fără scăderea tensiunii arteriale sau a creșterii suprafeței cardiace, ceea ce sugerează un efect direct asupra țesutului muscular cardiac [5].

Rhaleb și colaboratorii au studiat Ac-SDKP în culturi de fibroblaste cardiace de șoareci, utilizând concentrații de la 0,05 până la 100 nmol/l. Au observat două efecte semnificative: reducerea proliferării celulelor, măsurată pe baza sintezei ADN-ului, până la valori apropiate de cele normale la aproximativ 1 nmol/l, și reducerea producției de colagen stimulată de endotelină-1, un puternic mediator al fibrozării. Concentrațiile mai mici au demonstrat o eficacitate mai mare în limitarea sintezei de colagen, în timp ce concentrațiile foarte ridicate au fost mai puțin active. Acest mecanism pare să fie legat de slăbirea semnalizării p44/42 MAPK/ERK. Un inhibitor cunoscut al MAPK a produs un efect similar. Rezultatele sunt în concordanță cu reducerea proliferării fibroblastelor și a sintezei matricei prin modularea căilor care reglează creșterea celulelor [6].

În studii ulterioare s-a demonstrat că Ac-SDKP poate reduce daunele cardiace provocate de galectin-3. Liu și colegii săi au administrat galectin-3, o proteină care favorizează inflamația și fibroza, la șobolani adulți timp de patru săptămâni. La animalele studiate s-a observat o creștere a numărului de celule inflamatorii, îngroșarea peretelui cardiac, intensificarea fibrozei vasculare și mezocardice, creșterea activității căii TGF-β/Smad3 și slăbirea funcției contractile în cadrul ecocardiografiei. Prin administrarea de Ac-SDKP în doză de 800 µg/kg/zi, s-a prevenit majoritatea acestor modificări. S-a observat o scădere a numărului de celule inflamatorii, îngroșarea și îngustarea peretelui cardiac, iar parametrii funcției acestuia au fost mai favorabili. Rezultatele sugerează implicarea inhibării căii TGF-β/Smad3 și a inflamației [7].

Rhaleb și colaboratorii au evaluat Ac-SDKP și în modelul clasic de hipertensiune veno-arterială la șobolani, cunoscut sub numele de modelul celor două rinichi și un dispozitiv de blocare (2K1C). Peptida a fost administrată subcutanat în doze de 400 µg/kg/zi. În ciuda prezenței continue a tensiunii arteriale crescute și a hipertrofeiției cardiace, s-a observat o scădere semnificativă a numărului de celule inflamatorii și proliferante în mușchiul cardiac. Participarea colagenului interstițial a scăzut de la aproximativ 10,1% la șobolani cu hipertensiune arterială la aproximativ 5,4%, adică la un nivel aproape identic cu cel al animalelor aparent operate (aproximativ 5,3%). Acest lucru înseamnă că remodelarea țesuturilor s-a modificat, în ciuda încălzirii presiunii persistente, ceea ce susține ipoteza unui mecanism independent de scăderea presiunii [8].

În studiul de analiză narațiometrică, Cavasin și colaboratorii au discutat caracteristicile complementare ale timozinei β4 și a fragmentului Ac-SDKP. Timozina β4 participă la migrarea și supraviețuirea celulelor, în timp ce Ac-SDKP prezintă activitate anti-angiogenă în modele de hipertensiune arterială. În studiile privind infarctul miocardic, peptida a redus inflamația, a redus fibroza și a sprijinit angiogeneza, ceea ce a fost observat atât in vivo, cât și ex vivo. În modelele de șobolan, a redus, de asemenea, riscul de ruptură a peretelui cardiac. Asimilarea părților efectelor sugerează că Ac-SDKP poate fi responsabil pentru anumite efecte biologice atribuite timozinei β4. Cu toate acestea, autorii au subliniat necesitatea efectuării de studii clinice la oameni [9].

Ac-SDKP a fost, de asemenea, studiat în ceea ce privește impactul asupra enzimelor care descompun componentele matricei extracelulare. La fibroblastii cardiaci ai șoarecilor Rhaleb și colaboratorii săi au demonstrat că interleukina 1β (IL-1β) crește semnificativ expresia metaloproteinazelor MMP-2, MMP-9 și MMP-13. Aceste enzime participă la degradarea matricei și pot contribui la remodelarea nefavorabilă a țesuturilor. Ac-SDKP nu a modificat expresia principală a metaloproteinazelor, dar a inhibat puternic creșterea provocată de IL-1β. În același timp, a crescut expresia inhibitorilor naturali ai metaloproteinazelor, TIMP-1 și TIMP-2, restabilind o reglementare mai echilibrată a remodelării matricei.

Peptida a, de asemenea, limitat activarea NF-κB și ERK/MAPK, două căi importante asociate cu inflamarea și proliferarea. Este important de menționat că IL-1β nu a crescut producția de colagen în acest model, iar Ac-SDKP nu a influențat, de asemenea, sinteza acestuia. Acest lucru sugerează o reglare selectivă a remodelării țesuturilor, și nu o inhibare generalizată a producției de colagen. Rezultatele indică o posibilă rol a Ac-SDKP în menținerea echilibrului proceselor asociate cu matricea extracelulară [10].

Nakagawa și colaboratorii săi au studiat Ac-SDKP la un model de șoarece cu infecție cu limfocite T dependente de miocard. La șoarecii imunizați cu peptidul, funcția de contracție și de relaxare a inimii a fost menținută. De asemenea, a fost redusă creșterea organului, formarea țesutului fibroizilor și deteriorarea structurii acestuia. Analiza histologică a evidențiat o creștere mai mică a celulelor imunitare, inclusiv a macrofagilor, a celulelor dendritice și a limfocitelor T.

De asemenea, s-au redus nivelurile mediatorilor inflamatori, inclusiv IL-1α, TNF-α, IL-2 și IL-17, chemokine-ului CINC-1 și IP-10, moleculelor adezive ICAM-1 și L-selectină, precum și a metaloproteinazelor. Ac-SDKP, însă, nu a modificat nivelurile autoanticorpii împotriva miozinului sau răspunsul limfocitar T specific antigenului. Acest lucru sugerează că efectul protector observat a rezultat în principal din limitarea recrutării celulelor imunitare și a mediatorilor inflamatori, și nu din modificarea producției de autoanticorpi sau a activării limfocitelor T [11].

González și colegii săi au studiat Ac-SDKP la șobolani la care s-a administrat angiotensina II timp de trei săptămâni. Presiunea arterială și hipertrofia cardiacă au rămas crescute atât la animalele tratate, cât și la cele din grupul de control. Ac-SDKP, însă, a împiedicat creșterea totală a conținutului de colagen și densitatea acestuia. Mecanismul a implicat inhibarea expresiei mRNA a oxidazei lizoziale (LOX) și a proteinei LOXL1, adică a enzimelor implicate în formarea legăturilor transversale ale colagenului și în rigidizarea țesutului fibroasă.

În plus, s-a redus expresia TGF-β, activarea NF-κB și influxul de limfocite T CD4⁺ și CD8⁺ și de macrofage CD68⁺ în mușchiul cardiac. Fluxul de limfocite CD4⁺ a corelat cu expresia LOXL1, ceea ce sugerează o legătură mecanică între activitatea celulelor imunitare și rigidizarea țesutului fibroasă. Rezultatele indică un efect antiinflamator și anti-fibroizant independent de modificările tensiunii arteriale [12].

Peng și colaboratorii au analizat impactul ac-SDKP asupra etapelor timpurii și tardive ale leziunii cardiace după infarct la șoareci C57BL/6J. Animalele au primit 1,6 mg/kg/zi. În prima săptămână, frecvența rupturilor mortale ale peretelui cardiac s-a redus, expresia ICAM-1, influxul de macrofage, activitatea enzimelor de degradare a gelatinei, nivelul p53 și moartea cardiomiocitelor s-au redus. În același timp, la marginea zonei afectate, numărul vaselor mici s-a majorat, ceea ce sugerează intensificarea angiogenezei.

În săptămâna a cincea s-a observat o conținut mai mic de colagen interstițial, o structură cardiacă mai bine conservată, valori mai scăzute ale stresului reticular endoplazmatic, inclusiv CHOP, și menținerea nivelului SERCA2, a unui proteină importantă pentru reglarea calciului în miocitele cardiace. Funcția generală a inimii a fost mai favorabilă. Studiul indică modificări atât la nivelul deteriorării timpurii, cât și la nivelul reconstrucției ulterioare a celulelor [13].

Castoldi și colegii săi au evaluat Ac-SDKP la un model de diabet zaharat la șobolani. Două luni după apariția diabetului, s-a început administrarea pe o perioadă de opt săptămâni a peptidei în doză de 1 mg/kg/zi prin intermediul unei mini-pompe. La șobolanii cu diabet au fost observate hiperglicemie, fibroză intensificată a țesutului subcutanat și vasculare și niveluri crescute de TGF-β1 și proteinele fosforilate Smad2/3. Ac-SDKP a redus ambele tipuri de fibroză și a limitat semnalizarea TGF-β/Smad, la asemenea animale care au primit și ramipril, un inhibitor al ACE.

Un studiu ecocardiografic a evidențiat disfuncții ale contracției și relaxării inimii asociate cu diabetul. Insulină și ramiprilul au restabilit ambele funcții, în timp ce Ac-SDKP a ameliorat parțial contracția. Rezultatele indică un efect anti-fibroizant, însoțit de o îmbunătățire funcțională moderată în acest model [14].

Sharma și colegii săi au studiat protecția vaselor coronariene împotriva deteriorării provocate de radiație. În modelul de șobolani de radiație a pieptului, Ac-SDKP a fost administrat subcutanat timp de 18 săptămâni. Radioterapia a redus fluxul sanguin de repaus al inimii, a dus la moartea celulelor endoteliale, a crescut fibroza vaselor coronariene și a perturbat proteinele de legare strânsă, inclusiv claudina-1 și JAM-2.

Ac-SDKP a restabilit fluxul sanguin înspre valorile normale, a favorizat conservarea celulelor endoteliale, a redus fibroza și a îmbunătățit organizarea legăturilor celulare. Analizele de laborator au demonstrat că peptidul a penetrat în celulele endoteliale și a redus formarea de forme reactive de oxigen după iradiere. La animalele vii, peptidul marcat s-a acumulat în celulele endoteliale în decurs de câteva ore. Rezultatele indică protecția vaselor, reducerea daunelor oxidative și îmbunătățirea funcției microcirculatorii în acest model [15].

În studiile efectuate pe fibroblaste cardiace umane, celulele au fost expuse inițial la Ac-SDKP în concentrație de 10 nM și apoi la actiunea tunicamicinei (0,25 µg/ml), care provoacă stresul reticulomului endoplazmatic. Acest peptide a limitat producția excesivă de colagen în celulele supuse stresului. Acest efect a fost asociat cu o scădere a răspunsului stresic, o reducere a activității CHOP și NF-κB și o scădere a nivelului IL-6.

După reducerea genetică a expresiei CHOP Ac-SDKP, acesta a continuat să limiteze activitatea NF-κB și expresia colagenului de tip I atât la nivelul proteinei, cât și la nivelul mRNA. Rezultatele susțin ipoteza că peptidul poate limita producția excesivă a componentelor țesutului fibroasă în condiții de stres celular [16].

În celulele endoteliale ale arterelor coronariene umane, stimularea TNF-α a determinat o creștere semnificativă a expresiei ICAM-1, o moleculă adezivă implicată în legarea leucocitelor de suprafața vaselor. Expunerea preliminară la Ac-SDKP a redus nivelul ICAM-1 în funcție de doză. Analiza mecanică a indicat inhibarea cascadei IKK → IκB → NF-κB, care joacă un rol central în activarea genelor inflamatorii. Celelalte două căi, p38 MAPK și ERK, au rămas neschimbate. Acest lucru sugerează o acțiune selectivă a Ac-SDKP asupra semnalizării NF-κB în celulele endoteliale. Acestea sunt însă rezultate celulare și nu confirmă protecția clinică a vaselor [17].

În modelul de șobolan de hipertensiune arterială provocată de angiotensina II Ac-SDKP, s-a redus depozitarea colagenului în aorte și s-a redus expresia mRNA a colagenului de tip I și III. De asemenea, s-a observat o activitate mai scăzută a kinazei proteice C, un stres oxidativ mai mic, o reducere a expresiei ICAM-1 și un flux mai mic de macrofage către peretele vasului. S-a redus activitatea TGF-β1 și Smad2, în timp ce nivelul Smad7, inhibitorul natural al acestui șalaj, a crescut. Pressiunea arterială și grosimea aortei au rămas crescute, ceea ce indică faptul că modificările observate în peretele vasului nu au fost cauzate de scăderea tensiunii [18].

În un alt model de expunere la radiație pentru șobolani, administrarea de Ac-SDKP timp de 18 săptămâni a favorizat funcționarea normală a inimii, a limitat acumularea de matrice extracelulară și fibroza, a redus influxul de macrofage și a redus moartea celulelor cardiace. De asemenea, s-au redus și nivelurile și eliberarea de Mac-2 (galectin-3), a unui proteină a macrofagilor asociată cu fibroza. Ac-SDKP a fost observat în interiorul macrofagilor, în apropierea nucleului celular și a limitat eliberarea de Mac-2 determinată de radiație. În cazul în care fibroblastele nu conțineau Mac-2, radiația a provocat semnale mai slabe favorabile fibrozei. Aceste studii furnizează dovezi preclinice privind limitarea remodelării inflamatorii și fibrotice a țesuturilor după expunere la radiație [19].

Analize ale sistemului respirator: fibroză pulmonară și leziuni inflamatorii

Analizele comparative privind plămânii au analizat diferențele dintre Ac-SDKP și precursorul său, timozina β4. În experimentele de laborator pe celule pulmonare umane obținute de la persoane cu fibroza pulmonară idiopatică (IPF), Ac-SDKP a limitat proliferarea excesivă a celulelor și a redus expresia a două markeri de fibroză stimulati de TGF-β: α-SMA și colagenul.

În modelul de șobolan, administrarea de bleomicina β4 a redus inflamația și fibroza precoce în a șaptea zi, dar nu a prevenit fibroza în etapele ulterioare, între a 14-a și a 21-a zi. Rezultatele sugerează că Ac-SDKP poate inhiba etapele fundamentale ale formării țesutului fibros în celule și poate prezenta potențial un efect antifibrotic mai durabil decât precursorul său. Însă această ipoteză necesită confirmare suplimentară [20].

În studiile privind keramida, rolul KIF3A și al căii β-catehinei a fost analizat. Valorile KIF3A au fost reduse atât în probele de sânge ale pacienților, cât și în plămânii șoarecilor. Restabilirea activității KIF3A a redus semnalizarea β-catehinei și a mediatorilor ei MRTF-A și SRF, limitând trecerea celulelor epiteliale în miofibroblaste (EMyT), un proces asociat cu fibrozarea.

Ac-SDKP a crescut activitatea KIF3A și a redus semnalizarea β-catenin/MRTF-A/SRF. Când expresia KIF3A a fost limitată artificial, efectele pozitive ale Ac-SDKP au dispărut. Acest lucru indică faptul că KIF3A este un element esențial al mecanismului investigat în ceea ce privește inhibarea angiogeniei [21].

Într-un alt studiu, combinația Ac-SDKP cu un peptide activator al vaselor sanguine (VIP) a redus modificările care semnalează boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) provocată de fumul de țigară la șoareci. S-au redus markerii de daune oxidative, inclusiv MDA, conținutul de hidroxiprolin asociat cu colagenul și nivelul TGF-β. În același timp, s-au redus concentrațiile de citokine inflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6, iar activitatea dismutazei peroxizolice (SOD) a crescut. Studiul histologic a evidențiat o inflamație mai mică și o remodelare structurală slabă a plămânilor. Astfel, combinația a demonstrat un efect anti-oxidant, antiinflamator și antistruktural în modelul de leziune provocată de fum [22, 23].

Ac-SDKP a demonstrat, de asemenea, activitate atât în etapa timpurie, cât și în etapa ulterioară a fibrozei pulmonare induse de bleomicina. La șoarecii CD-1, administrarea de 0,6 mg/kg intraperitoneal, inițiată în ziua 0 sau 7, a îmbunătățit supraviețuirea și a redus pierderea de masa corporală legată de bleomicina. În plămâni s-a observat o inflamație mai mică, mai puține celule imune care se umflă, o structură țesuturilor mai bine conservată și un fibroz mai slab. A scăzut nivelul de colagen și cantitatea de colagen solubil. De asemenea, s-au redus nivelurile de IL-17, TGF-β și α-SMA, ceea ce indică o scădere a numărului de miofibroblaste. Efectele au apărut atât la administrarea inițială, cât și la administrarea tardivă [24].

În modelul de șoarece, acidoacetil-hidroxilaza (Ac-SDKP) a limitat fibrozizarea prin influența asupra căii P-HSP27/SNAI1. Acidoacetil-hidroxilaza a crescut nivelurile de P-HSP27, SNAI1, α-SMA și colagen de tip I și III în țesutul pulmonar. Administrarea Ac-SDKP înainte de expunere sau după debutul bolii a redus toate aceste markeze și numărul de celule simultan pozitive din punct de vedere al P-HSP27 și α-SMA. La animalele sănătoase, peptida nu a modificat expresia acestor proteine, ceea ce sugerează o dependență a efectelor observate de starea patologică a țesuturilor [25].

Analiza meta-analiză care a inclus 18 studii randomizate efectuate în perioada 2008-2021 a inclus un total de 428 de animale. În comparație cu modelele netratate cu Ac-SDKP, acesta a redus câteva dintre factorii de creștere a fibrelor: α-SMA (media standardizată a diferenței [SMD] −2,44), colagen tip I (SMD −5,36), colagen tip III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) și suprafața nodulilor pulmonari (SMD −1,80). Pentru toți acești parametri s-a indicat p < 0,001.

De asemenea, a existat o schimbare semnificativă a hidroxiprolinei, markerul conținutului de colagen (SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; p < 0,001), ceea ce indică influența asupra metabolizării colagenului. Rezultatele obținute în studiile pe animale susțin prezența unui semnal anti-fibrotic în modelele analizate, dar sunt supuse limitărilor metodologice proprii metaanalizelor preclinice [26].

Într-un alt studiu, șoarecele a fost expus la argilă pentru a induce fibrilizarea, iar apoi s-a administrat Ac-SDKP în cadrul unui tratament profilactic sau după dezvoltarea modificărilor, în doză de 800 µg/kg/zi. În comparație cu grupurile de control cu argilă, nivelurile de proteine TGF-β1 și CTGF în plămâni au fost semnificativ mai mici și au fost de aproximativ 0,244 ± 0,016 și respectiv 0,241 ± 0,017. De asemenea, nivelurile de mRNA au scăzut, în special pentru CTGF (p < 0,05). În grupul de profilaxie, atât proteina, cât și mRNA TGF-β1 au fost semnificativ mai mici decât în modelul de șase săptămâni cu argilă. Analizele histologice au confirmat o fibroză mai mică [27].

În următorul model, acidoacetil-hidroxil-peroxidul de crom (Ac-SDKP) a limitat acumularea de colagen și a îmbunătățit structura plămânilor. Șobolanii au fost hrăniți cu peptid după leziune sau 48 de ore înainte de expunerea la acidoacetil-hidroxil-peroxid. În grupurile terapeutice, în comparație cu modelele de acidoacetil-hidroxil-peroxid, suprafața nodulilor a scăzut la 84,28% și 67,93%, nivelul de hidroxiprolină la 70,89% și 58,18%, colagenul de tip I la 71,08% și 58,13%, iar colagenul de tip III la 80,13% și 70,70%, valoarea de control corespunzătoare la fiecare punct de timp.

În grupurile de profilaxie, în comparație cu modelul de șaizeci de zile cu ciment, suprafața nodulilor a scăzut la 61,13%, hidroxiprolina la 60,27%, iar colagenul de tip I și III la 40,13% și 65,77%, respectiv. Colorațiile histologice HE și VG au evidențiat o fibroză mai ușoară. Rezultatele confirmă limitarea atât a conținutului de colagen, cât și a modificărilor fibrozice vizibile în modelul examinat [28].

Investigațiile privind expunerea la argilă au inclus și plămânii și oasele. În modelele de șobolani și celule, argila a activat TLR4 și RANKL, accentuând inflamarea plămânilor și formarea osteoclastelor responsabile de rezecția oaselor. Ac-SDKP a inhibat semnalizarea TLR4 și RANKL, a favorizat menținerea elastinei pulmonare, a redus inflamarea și activarea macrofagilor. În țesutul osos, a inhibat diferențierea osteoclastelor și a ajutat la menținerea densității și microstructurii oaselor. Rezultatele indică modificări protectoare simultane în plămâni și țesutul osos în modelele experimentale de leziuni asociate cu argila [29].

Ac-SDKP a fost, de asemenea, studiat în ceea ce privește impactul asupra diferențiării fibroblastelor în fibroblaste mio. TGF-β1 stimulează fibroblastele pulmonare la această transformare și crește producția de colagen. Când Ac-SDKP a fost administrat înainte de expunerea la TGF-β1, nivelurile de α-SMA și de colagen au scăzut, la fel ca și nivelurile de TGF-β1 și receptorul său.

La șobolani cu leziuni pulmonare provocate de argilă, administrarea peptidu înainte sau după expunere a redus nivelurile de TGF-β1, de RAS și de SRF și a redus numărul de miofibroblaste pozitivi la nivelul α-SMA în nodulii pulmonari. Acompaniat de aceasta s-a observat o scădere a acumulării de colagen [30, 31].

În studiile asupra celulelor epiteliale ale plămânilor, s-a analizat tranziția celulară-mesenchimală. Sub influența argilei și TGF-β1, nivelurile markerilor celulari, precum E-cadherin și SP-A, au scăzut, în timp ce nivelurile markerilor mezenchimali și fibrozice, inclusiv wimentină, α-SMA și colageni de tip I și III, au crescut.

Ac-SDKP a limitat aceste modificări. Celulele au păstrat în mod mai mare caracteristicile membranei, nivelurile markerilor de fibronectoză au scăzut, iar activitatea căii TGF-β1/ROCK1 a scăzut. Acest lucru sugerează o mai bună conservare a structurii membranei alveolelor pulmonare în condițiile unei leziuni experimentale [32].

Ac-SDKP a, de asemenea, influențat stresul reticulului endoplazmatic și moartea celulelor epiteliale ale alveolelor pulmonare. Expunerea la argint a crescut nivelurile de GRP78, fosforilate PERK și eIF2α, CHOP și caspase-12, ceea ce a fost însoțit de moartea intensă a celulelor. În prezența Ac-SDKP, la fel ca în cazul utilizării inhibitorului stresului reticular 4-PBA, aceste markeri au scăzut. De asemenea, s-a redus și mortalitatea celulelor în experimentele de laborator și la șobolani, precum și conținutul de colagen în plămâni. Rezultatele sugerează că slăbirea traseului PERK/eIF2α/CHOP și activitatea caspase-12 poate participa la protejarea epitelului și la limitarea fibrozării [33].

Analize renale: fibroză și funcție filtrantă

Nakagawa și colaboratorii (2017) au demonstrat în modelul de șoarece NZBWF1 predispus la azotemie că Ac-SDKP a limitat deteriorarea rinichilor și starea de scleroză a tubulilor renali, fără a reduce presiunea arterială sistolică. Presiunea arterială severă, albuminuria și decesul prematur au apărut la animalele tratate mai târziu, dar aceste diferențe nu au atins nivelul semnificativ statistic [34].

Worou și colaboratorii (2015) au studiat șoarecii Dahl sensibili la sare, care au primit Ac-SDKP timp de șase săptămâni în doze de 800 sau 1600 µg/kg/zi. O dietă bogată în sare a continuat să crească tensiunea arterială, dar în rinichi s-a observat un nivel mai scăzut de inflamație, o fibroză mai mică și o protecție mai bună a lobilor. Doar doza mai mare a redus albuminuria la șoarecii sensibili la sare. În linia SS13BN mai rezistentă, ambele doze au prevenit pierderea de albumină și deteriorarea structurală. Rezultatele sugerează că cel puțin o parte a efectelor renale a fost independentă de scăderea tensiunii [35].

Liao și colaboratorii (2015) au studiat Ac-SDKP la șoareci predispuși la glomerulonefrită timp de 20 de săptămâni. La animalele care au primit peptidul, s-a observat o funcționare renală mai bună, deși nivelurile de autoanticorpi asociate cu glomerulonefrita nu au suferit modificări. În rinichi au fost observate mai puține macrofage și limfocite T care produc inflamație. Au scăzut nivelurile de citokine și chemokine, iar activarea factorilor de completare C5–9 și a mediatorilor RANTES, MCP-5 și ICAM-1 a fost limitată. Acest lucru a fost însoțit de o funcționare filtrantă mai bună și daune microscopice reduse [36].

În studiul privind hipertensiunea provocată de DOCA și sare, Rhaleb și colaboratorii (2011), au administrat șoarecilor Ac-SDKP în doză de 800 µg/kg/zi timp de 12 săptămâni. În ciuda hipertensiunii persistente, s-a redus fibrozizarea rinichilor, depozitarea placilor în alveole și influxul de monocite și macrofage. Albuminuria a scăzut de la 41 ± 5 µg la 13 ± 3 µg pe 10 g de greutate corporală pe zi, atingând valori apropiate de cele controlate. De asemenea, nivelul nefrynei, un protein important al filtrului renal, s-a redus parțial. Rezultatele indică protecția barierei filtrante și limitarea fibrozării, independent de presiunea arterială [37].

Shibuya și colaboratorii (2005) au analizat Ac-SDKP la șobolani db/db cu diabet de tip 2. Administrarea timp de opt săptămâni cu ajutorul unei mini-pompe a crescut concentrația de peptid în plasmă de aproximativ trei ori, fără a modifica glicemia. S-a limitat creșterea numărului de noduli, depozitarea excesivă a matricei mezangiale și a componentelor extracelulare. Concentrația de creatinină în plasmă s-a apropiat de valorile normale. Albuminuria a scăzut, de asemenea, dar diferența nu a fost semnificativă statistic. Ac-SDKP a inhibat mecanistic deplasarea Smad3 către miezul celular, limitând semnalizarea TGF-β/Smad legată de fibroză [38].

Castoldi și colaboratorii săi (2013) au studiat șoareci cu diabet zaharat, la care s-au administrat Ac-SDKP în doze de 1 mg/kg/zi, ramipril în doze de 3 mg/kg/zi, ambele substanțe în asociere sau tratament de control. La animalele neînsuflețite s-a observat hiperglicemie, creștere a albuminuriei, fibroza renală și scăderea nivelului de nefrynină în țesutul renal. Acumularea de Ac-SDKP a limitat fibroza, dar nu a ameliorat albuminuria. Ramiprilul a redus atât albuminuria, cât și fibroza, și a restabilit nivelul de nefrynină. Combinarea Ac-SDKP cu ramipril a limitat mai mult fibroza decât ramiprilul în sine, dar nu a dus la o îmbunătățire suplimentară a albuminuriei [39].

Zhang și colaboratorii (2022) au dezvoltat un hidrogel cu rețea dublă, inspirat de soluțiile biologice, compus din gelatina și un complex de curcumină cu zinc, acoperit cu DOPA și functionalizat cu Ac-SDKP fixat. Sistemul a fost proiectat pentru a reduce problemele legate de solubilitate, absorbție și stabilitate a componentelor libere. După administrarea in vivo în rinichii de șobolani, după nefrectomie parțială, hidrogelul a redus fibrozizarea locală, a susținut angiogeneza și a stimulat formarea de noi canale renale. Analizele materialelor au confirmat porozitatea adecvată, rezistența mecanică și biocompatibilitatea, ceea ce sprijină studiile ulterioare privind această soluție [40].

Zuo și colaboratorii (2013) au comparat Ac-SDKP, timozina β4 și timozina β4 în combinație cu un inhibitor al oligopeptidază prolinică (POP) la modelele de stenoză unilaterală a tractului urinar la șobolani sălbatici și fără PAI-1. Ac-SDKP a redus consecvent fibroza în ambele genotipuri. Au fost observate o scădere a nivelului de colagen și fibronektină, un număr mai mic de miofibroblasti și macrofagi activi și o semnalizare slabă favorizantă a fibrozei. Studiile comparative indică, de asemenea, efecte distincte și dependente de stadiul bolii ale timozinei β4 [41].

Wang și colaboratorii (2010) au demonstrat că Ac-SDKP a redus inflamația și fibroza renală cauzate de permeabilitatea renală redusă. La șobolani cu permeabilitate renală unilaterală, administrarea de peptidă timp de 14 zile a redus fibroza tubulară-peritoneala și modificările inflamatorii observate în studiul histologic. Au fost observate o scădere a influxului de macrofage ED-1 și niveluri mai scăzute de MCP-1, NF-κB, α-SMA și TGF-β1 în celulele tubulare și în periton. De asemenea, a scăzut expresia genelor MCP-1 și TGF-β1, ceea ce indică o reducere atât a recrutării celulelor inflamatorii, cât și a activării matricei extracelulare [42].

Liao și colaboratorii (2010) au administrat Ac-SDKP în doză de 800 µg/kg/zi la șobolani după îndepărtarea 5/6 din masa renală, începând administrarea înainte de deteriorarea sau după aceasta. Deși persistă hipertensiunea arterială și hiperplazia ventriculului drept, peptida a redus albuminuria, a limitat fluxul de macrofage și a redus conținutul de colagen în rinichi în ambele grupuri. Pierderea nefriinei în alveole a fost, de asemenea, parțial limitată sau inversată. Rezultatele sugerează o îmbunătățire a integrității barierei filtrative atât în faza timpurie, cât și în cea mai avansată a deteriorării, în principal prin acțiunea antiinflamatorie și anti-fibroizantă, și nu prin controlul tensiunii [43].

Peng și colaboratorii săi (2001) au studiat șoareci după îndepărtarea unei rinichi, la care s-a administrat aldosteron și sare timp de șase săptămâni. Intervenția a crescut tensiunea arterială, a determinat creșterea dimensiunii inimii și a rinichilor și a crescut conținutul de colagen și markerul proliferării celulare PCNA. Ac-SDKP, în special la o doză mai mare de 800 µg/kg/zi, a redus semnificativ conținutul de colagen și PCNA în funcție de doză. Tensiunea arterială și creșterea organelor au rămas, însă, neschimbate, iar doza mai mică de 400 µg/kg/zi a avut efecte parțiale [44].

Omata și colaboratorii (2006) au studiat șobolani cu inflamatie renala cauzata de anticorpi anti-membranele celulare (anti-GBM). Administrarea Ac-SDKP în doza de 1 mg/kg/zi a început la 14 zile după debutul bolii și a fost continuată timp de patru săptămâni. În comparație cu animalele nefolosite, s-a observat o excreție mai mică de proteine în urină, concentrații mai mici de azotat și creatinină în plasmă și un flux de creatinină mai bun. Analizele de țesut au evidențiat o deteriorare mai mică a membranei celulare și o fibroză a țesutului interstițial. Au scăzut nivelurile de fibronectină, colagen și TGF-β1, precum și semnalizarea Smad2, în timp ce Smad7 a crescut. De asemenea, s-a redus acumularea de macrofage în țesutul renal [45].

Nagai și colaboratorii (2014) au demonstrat în modelele de diabet că Ac-SDKP poate reduce fibrozizarea renală prin inhibarea transmigrației endoteliale-mesenchimale (EndMT), adică transformarea celulelor endoteliale în celule cu proprietăți favorabile fibrozării. Peptida a restabilit activitatea lanțurilor de protecție naturale, inclusiv a microARN-ului let-7 și a semnalizării receptorului FGF, care au fost slăbite de diabet. Combinarea Ac-SDKP cu un inhibitor al ACE a oferit o protecție renală mai mare decât inhibarea ACE în modelul analizat [46].

Srivastava și colaboratorii săi (2020) au comparat inhibitorii ACE, blocatorii receptorului angiotensinei (ARB), Ac-SDKP și combinațiile acestora la șoareci cu diabet zaharat. Cercetătorii au blocat și formarea naturală a Ac-SDKP cu ajutorul unui inhibitor al oligopeptidazei prolinice (POPi). Rezultatele au sugerat că Ac-SDKP participă la efectele benefice ale inhibitorilor ACE prin modificarea metabolismului renal. S-a restaurat nivelul SIRT3, s-a îmbunătățit oxidarea acidelor grase mitocondriale, iar utilizarea anormală a glucozei s-a redus.

Întreruperea formării naturale a Ac-SDKP a redus concentrația acestuia, a accelerat fibroza și a perturbat echilibrul metabolic. Inhibitorii ACE, spre deosebire de ARB, au restabilit parțial nivelul peptiduzei și au redus fibroza. Atât inhibitorii ACE, cât și Ac-SDKP au limitat trecerea mezendomicră și au redus conținutul de colagen de tip I și fibronectină în rinichii cu diabet [47].

În studiile clinice, analogul Ac-SDKP a fost, de asemenea, analizat ca potențial agent de protecție a celulelor sanguine în timpul chimioterapiei. Carde și colaboratorii (1992) au evaluat Seraspenide într-un studiu de fază I-II cu dublu-orb și sistem alternativ, care a inclus 53 de pacienți cărora li s-a administrat citarabină sau ifosfamid. În comparație cu perioadele de control, la persoanele care au primit Seraspenide, s-a observat o îmbunătățire a numărului de celule sanguine periferice în condiții de toxicitate a chimioterapiei. Preparatul a fost bine tolerat și nu s-au raportat efecte adverse. Rezultatele au încurajat continuarea cercetărilor privind protecția sistemului hematopoietic, dar nu au confirmat eficacitatea clinică standard [48].

Într-un studiu separat, nu s-a demonstrat protecție împotriva toxicității hematologice a chimioterapiei. Cappelaere și colaboratorii (1995) au studiat 84 de pacienți cu tumori maligne în stadiu avansat, care au primit carboplatina și perfuzie continuă de 5-fluorouracil și placebo sau Goralatide (Ac-SDKP) în doze de 12,5 sau 62,5 µg/kg/zi. În 221 cicluri de chimioterapie, nu s-au constatat diferențe între grupurile de pacienți în ceea ce privește cele mai mici valori ale numărului de leucocite, granulocite, trombocite și hemoglobină. Timpul de persistenta toxicității nu s-a schimbat, de asemenea. Cu toate acestea, anemia și limfopenia au fost mai frecvente în grupurile Goralatide. Deși preparatul a fost în general considerat tolerabil, acesta nu a prevenit citopeniaa asociată chimioterapiei și a fost asociat cu anemia și limfopenia [49].

Nitta și colaboratorii săi (2016) au studiat Ac-SDKP în modelele de diabet de tip 1 și 2. Șoarecii CD-1 cu diabet provocat de streptozotocină și șoarecii db/db au primit oral Ac-SDKP, imidapryl, un inhibitor ACE, sau ambele substanțe. Ac-SDKP în sine și tratamentul asociat au redus rigiditatea țesuturilor cartilajelor și fibrozizarea sinovială. Concentrația de cystatin C în plasmă, crescută în cazul afectării renale, s-a apropiat de valorile normale.

Toate intervențiile au restabilit nivelurile de microRNA miR-29 și let-7 anti-apoptotice, iar cea mai mare îmbunătățire a fost observată în grupul de tratament asociat. Concentrația de peptid în urină a fost cea mai mare în același grup, ceea ce indică o expunere sistemică mai mare [50].

Tan și colaboratorii săi (2012) au administrat Ac-SDKP șoarecilor MRL/lpr cu toxina botulinică în doze de 1,0 mg/kg/zi timp de opt săptămâni. În comparație cu animalele nefolosite, șoarecii care au primit peptidul au avut o concentrație mai mică de proteine în urină și funcții renale mai bune. În țesutul renal au fost prezente mai puține limfocite T și macrofage care provoacă inflamație. Activarea NF-κB și producția de TNF-α și nivelurile markerilor de fibroză TGF-β1, α-SMA și fibronektină s-au redus. Fosforilarea Smad2/3 a fost inhibată, iar nivelul Smad7 a crescut.

Totuși, nu s-a schimbat acumularea de complexe imunologice sau nivelul de anticorpi anti-dsDNA. Acest lucru sugerează că efectele au fost rezultatul limitării etapelor ulterioare ale inflamației și fibrozei, și nu a schimbării procesului de formare a anticorpilor [51].

Maheshwari și colaboratorii săi (2018) au studiat șobolani Zucker cu masa corporală normală (ZL) și cu obezitate (ZO), hrăniți timp de opt săptămâni cu o dietă cu conținut normal de sare (0,4%) sau cu conținut ridicat de sare (4%). O subgrupă de șobolani cu obezitate a primit Ac-SDKP în doză de 1,6 mg/kg/zi.

O dieta bogată în sare a accentuat inflamația și degenerarea renală în ambele grupuri, iar la șobolanii obezi, numărul de macrofage a fost cel mai mare: 87,8 ± 10,8 față de 19,14 ± 1,5 celule/mm² la șobolanii slabi. Administrarea Ac-SDKP a redus numărul de macrofage la șobolanii obezi până la 32,18 ± 2,4 celule/mm² (p < 0,05), iar starea de strivire a țesutului și degenerarea țesutului interstițial în corpul și în miezul rinichilor au fost reduse (p < 0,05).

Pressiunea arterială sistolică la șobolanii obezi care au primit o dietă bogată în sare a scăzut de la 164 ± 6,9 la 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). Albuminuria a fost mai mare la animalele cu obezitate decât la cele slabe, dar nu a variat semnificativ sub influența dietei sau a Ac-SDKP [52].

Analize neurologice: modele de leziuni ale creierului și ale coloanei vertebrale

Modellele celulare și șoarecele cu boala Parkinson

Kamarehei și Zahednasab (2025) au studiat Ac-SDKP în modelele asociate cu boala Parkinson. În experimentele cu celule, expunerea inițială a celulelor nervoase SH-SY5Y la 20 nM de peptid a limitat daunele provocate de 6-OHDA, o toxină adesea utilizată pentru modelarea modificărilor Parkinsoniene.

În studiile pe șobolani, administrarea zilnică de 800 µg/kg după producerea leziunilor cerebrale cu 6-OHDA a favorizat menținerea unui număr mai mare de neuroni dopaminergici și a redus moartea celulelor prin limitarea activității caspazei-3 și caspazei-12.

Animalele care au primit peptida au prezentat, de asemenea, o coordonare motorie mai bună, o îmbunătățire a memoriei spațiale și un număr mai mic de comportamente care semănau cu anxietatea și depresia.

Mecanic, modificările au fost asociate cu reducerea stresului oxidativ, a stresului reticulomului endoplazmatic și a semnalizării inflamatorii în creier. Rezultatele sunt însă relevante pentru modelele preclinice și nu confirmă eficacitatea Ac-SDKP la pacienții cu boala Parkinson [53].

Regenerarea după leziunile la nivelul coloanei vertebrale

Hashemizadeh și colaboratorii săi (2022) au administrat șoarecilor Wistar Ac-SDKP subcutanat o doză de 0,8 mg/kg o dată pe zi timp de șapte zile, începând două sau șase ore după accidentul de coloană vertebrală cauzat de căderea unui încărcător.

În comparație cu animalele netratate, șoarecele care au primit peptidul au avut o capacitate mai bună de mers, au pierdut mai puțin neuronii motori și au prezentat niveluri mai scăzute de TNF-α și caspaza-3.

În același timp, s-a sporit expresia mRNA CD206, un marker asociat cu macrofagii M2 care participă la procesele de reparare. Analizele de țesut au evidențiat zone mai mici de deteriorare.

În general, s-a observat o deplasare a răspunsului imunitar de la activitatea legată de macrofagele M1 spre răspunsul tip M2, ceea ce a fost însoțit de rezultate funcționale și structurale mai favorabile [54].

Protecție după leziuni cerebrale traumatice (TCC)

Zhang și colaboratorii săi (2017) au provocat la șobolani leziuni controlate ale cortexului cerebral, apoi i-au administrat Ac-SDKP în doză de 0,8 mg/kg/zi cu ajutorul unei pompe mini-umane timp de trei zile, începând cu o oră după accident.

Începând cu a 7-a zi și până în a 35-a zi, rezultatele testelor de sensomotorie au fost mai bune, iar între ziua 33 și ziua 35 a fost observată, de asemenea, o îmbunătățire a învățării spațiale în comparație cu grupul de control (p < 0,05).

La sfârșitul studiului, zona afectată a cortexului și pierderea neuronilor hipocampali au fost mai mici. În același timp, s-a înregistrat o creștere a angiogenezei, formarea de noi neuroni și densitatea colilor dendritici.

Administrarea timpurie a limitat, de asemenea, depozitarea fibrinei și activarea celulelor imunitare. Studiile mecanistice au demonstrat că o parte semnificativă a efectului antiinflamator poate fi explicată prin inhibarea semnalizării TGF-β1/NF-κB [55].

Inflamația cerebrală și spinală imunologică experimentală (un model care amintește de scleroza multiplă)

Pejman și colaboratorii săi (2020) au studiat șoareci C57BL/6 cu autoimunitate experimentală în cazul meningitei și a meningitei mediale (EAE), utilizată ca model pentru procese care amintesc de scleroza multiplă.

În EAE au fost observate niveluri crescute ale markerilor stresului reticulului endoplazmatic, inclusiv caspaza-12, CHOP și PDI, precum și un stres oxidativ accentuat și un influx de celule imune în hipocamp.

După administrarea Ac-SDKP, nivelurile de caspază-12 și CHOP în oligodendrocite au scăzut, iar activarea caspasei-3 a scăzut. De asemenea, au scăzut nivelurile de forme reactive de oxigen și de peroxidare lipidică, s-a îmbunătățit capacitatea de antioxidare, iar concentrațiile de IL-6 și IL-1β au fost mai mici.

Analiza țesutului cerebral a evidențiat deteriorări mai mici ale hipocampului și mai puține celule imunitare care se răspândesc, ceea ce corespunde unei evoluții mai lente a procesului patologic în acest model [56].

Analize neurologice suplimentare menționate în materialul sursă

În bibliografia materialului sursă a fost inclus și un studiu privind accidentul vascular cerebral la șobolani, în care s-a analizat Ac-SDKP în asociere cu un activator țesutual de plasminogen [57], precum și un studiu privind fragmentul β4 de timozină privind neurogeneza hipocampului și memoria spațială [58].

În articolul furnizat nu sunt prezentate metodele sau rezultatele acestor două studii, prin urmare nu se pot formula concluzii suplimentare cu privire la rezultatele acestora pe baza acestuia.

Analize hepatice: fibroză experimentală

Limitarea fibrozării ficatului cauzată de substanțele chimice

Wei și colaboratorii săi (2022) au studiat șobolani cu leziuni hepatice provocate de clorura de carbon (CCl₄). După administrarea Ac-SDKP, s-a observat o scădere a numărului de celule galbene, principalele celule implicate în formarea țesutului fibroasă în ficat, precum și o scădere a fibrozei.

Analizele mecanistice au demonstrat că peptidul a redus nivelul de WTAP, o proteină implicată în adăugarea modificărilor m⁶A la ARN. Această schimbare a stabilizat proteina Ptch1 și a influențat activitatea căii Hedgehog, un regulator important al proceselor legate de fibroblasticizare.

Rezultatele indică un mecanism anti-angiogen al legat de ruta WTAP/m⁶A/Ptch1 și de reglarea semnalizării Hedgehog [59].

Protecția în modelul de fibroză provocată de indisponibilitatea canalelor biliarilor

Zhang și colaboratorii săi (2012) au utilizat un model de șobolan pentru fixarea tubului biliar (BDL), apoi i-au administrat Ac-SDKP timp de două săptămâni.

În comparație cu animalele netratate, s-a observat o scădere a semnalizării TGF-β1 și niveluri mai scăzute ale markerilor activarea celulelor gliale, inclusiv α-SMA și FSP-1.

De asemenea, s-a redus expresia genelor asociate cu colagenul de tip I și III și a enzimelor implicate în remodelarea țesutului mamar, precum MMP-2, TIMP-1 și TIMP-2.

Parametrii sangvine asociate cu funcția hepatică au prezentat o îmbunătățire: ALT, AST, bilirubina și timpul protrombinic s-au apropiat de valorile normale. Analizele histologice au evidențiat un număr mai mic de celule grase, o depunere mai mică de colagen și o fibroză și inflamație mai slabă [60].

Menținerea mecanismelor de protecție și reparare naturale

Chen și colaboratorii săi (2010) au demonstrat că, în timpul expunerii prelungite la CCl₄, concentrațiile naturale ale Ac-SDKP au scăzut treptat.

Administrarea peptidului în perfuzie în doza de 800 µg/kg/zi timp de opt săptămâni a ajutat la menținerea nivelului său de bază și a limitat leziunile hepatice, inflamația și fibroza.

Au scăzut activitățile enzimelor hepatice din sânge, numărul de celule inflamatorii CD45⁺ și cantitatea de colagen și fragmente α-SMA. Au scăzut, de asemenea, nivelurile de TGF-β1 și fosforilate Smad2/3, în timp ce au crescut nivelurile de semnale asociate cu repararea țesuturilor, precum BMP-7 și Smad1/5/8 fosforilate.

În experimentele cu celule, Ac-SDKP a inhibat direct activarea celulelor globuloase, ceea ce confirmă acțiunea anti-fibrotică la nivel celular [61].

Regenerarea pielii, modelele de vindecare a ranilor și alte rezultate experimentale

Hidrogel care conține Ac-SDKP și remodelarea cicatricilor

A fost elaborat un adeziv țesut special pe bază de celuloză, Dopa-OCMC-PAA, comparabil cu OCMC-PAA, destinat transportului și eliberării Ac-SDKP.

Ambele versiuni au prezentat proprietăți adecvate de întărire și degradare, o bună rezistență mecanică și compatibilitate cu celulele, dar Dopa-OCMC-PAA a obținut rezultate mai bune.

La șoareci cu sângerare hepatică, acest adeziv a inhibat mai rapid sângerarea. În testele cu fibroblaste, a crescut nivelurile de enzime implicate în remodelarea țesuturilor, MMP-1 și MMP-3, reducând în același timp activitatea genelor asociate cu colagenul.

La iepuri cu cicatrici hipertrofice la ureche, administrarea Dopa-OCMC-PAA în asociere cu Ac-SDKP a redus intensitatea cicatrizării, a redus numărul de celule și a îmbunătățit organizarea colagenului. Au fost observate din nou creșteri ale MMP-1 și MMP-3 și o activitate mai scăzută a genelor colagenice. Rezultatele au indicat o vindecare mai rapidă a rănilor și cicatrizarea mai mică în modelele studiate [62].

Utilizarea locală și viabilitatea pielii și procesele reparatorii

În modele de șoareci chirurgicale pentru piele, abdomen și gât, administrarea de Ac-SDKP sub formă de injecții cu o doză de 5 µg/kg de două ori pe zi timp de trei zile a crescut suprafața pielii vii.

În plăcile abdominale, procentul de țesut viu a crescut de la 50,9 ± 19,3% la 66,4 ± 7,5%, iar în plăcile toracice de la 53,4 ± 4,2% la 74,7 ± 6,6%.

În țesutul subcutanat afectat de radiațiile UVB, aplicarea locală a peptidu a îmbunătățit viabilitatea celulelor. Administrarea superficială a peptidu a accelerat, de asemenea, formarea noului strat cutanat, a crescut nivelul de keratina-14, markerul celulelor implicate în reconstrucția pielii, și a fibronectinei. Rezultatele indică implicarea în procesele de angiogeneză și repararea țesuturilor în condiții experimentale [63].

Protecția producției de sânge în timpul chimioterapiei

În studiul la șoareci la care s-a administrat doksorubicină, un medicament chimioterapeutic, administrarea Ac-SDKP în doze de 2,4 µg/zi, în mod continuu sau în doze parțiale, inițiată cu 48 de ore înainte de tratament, a redus mortalitatea și a protejat celulele stem hematopoietice.

Protecția a fost observată în cadrul măsurătorilor LTRC, CFU-S, HPP-CFC și CFU-GM. Adăugarea G-CSF a sporit în plus reconstrucția CFU-GM.

Momentul inițial al administrării a avut o importanță crucială. Începutul înainte de chimioterapie a fost necesar pentru a limita atât deteriorarea scurtă a celulelor sanguine, cât și pierderea pe termen lung a celulelor stem în acest model [64].

Un efect antihipertensiv mai puternic al analogilor modificați și al compușilor cu inhibitori ai ACE

În experimentele efectuate pe fibroblaste pulmonare, forma Ac-SDKP rezistentă la distrugerea de către ACE a limitat mai puternic semnalizarea TGF-β/Smad3 și acumularea de colagen decât substanța naturală.

Fragmentul scurt al Ac-DKP a prezentat doar efecte slabe și a fost descompus lent de către ACE.

Combinarea peptidu cu inhibitorii ACE a redus mai puternic nivelul de hidroksiprolina, markerul conținutului de colagen, decât peptida în sine. Rezultatele sugerează posibilitatea unor studii suplimentare asupra analogilor modificați și a interacțiunilor acestora.

În intervalul de concentrații de la 10⁻⁶ până la 10⁻¹⁷ M, atât timozina β4, cât și Ac-SDKP reducau proliferarea celulelor adipozii, iar cel mai puternic efect a fost observat la concentrația de 10⁻¹⁴ M. Acestea au, de asemenea, provocat modificări neobișnuite în nucleele celulelor, asociate cu oprirea ciclului celular.

La un nivel de concentrație de 10⁻⁸ M, ambele peptide au determinat, de asemenea, degranularea celulelor adipoase. Ac-SDKP a demonstrat un efect mai puternic, de aproximativ 89%, față de timozina β4, de aproximativ 57%. Celelalte fragmente ale timozinei β4 nu au prezentat activitate, ceea ce sugerează o dependență a acestor răspunsuri de peptidele intacte examinați și nu de alte fragmente analizate [65, 66].

Dozele experimentale de Ac-SDKP din studiile publicate – nu sunt recomandate pentru oameni

Valoarea de mai jos descrie protocoalele utilizate în experimentele citate pe animale și celule. Acestea nu sunt dozele stabilite pentru oameni.

În studiile preclinice analizate, Ac-SDKP a fost adesea administrat subcutanat cu ajutorul unor mini-pompe în doze de aproximativ 0,8 mg/kg/zi pentru a evalua inflamația și fibroza în inimă, vasele și rinichii. În modelele de infarct miocardic, uneori s-a administrat 1,6 mg/kg/zi în studiile de protecție precoce a țesuturilor.

În experimentele privind creierul și sistemul nervos, ciclurile scurte inițiate în câteva ore de la accident au inclus, de obicei, aproximativ 0,8 mg/kg/zi timp de trei până la șapte zile. În studiile celulare, a fost adesea utilizată o expunere inițială de aproximativ 10 nM a peptidei.

În modelele de leziune hepatică cronică, protocoalele anti-fibroza au inclus adesea aproximativ 0,8 mg/kg/zi. În modelul de fibroză pulmonară provocată de bleomicina, s-au administrat 0,6 mg/kg intra-parenteral, cu administrarea repetată începând de la ziua 0 sau 7.

În studiile privind vindecarea pielii și rănile, schemele locale au inclus 5 µg/kg la injectare de două ori pe zi timp de trei zile sau hidrogeluri care conțineau peptid și eliberau acest lucru local.

În studiile hematologice și privind protecția osului, s-au utilizat cantități foarte mici, de exemplu 2,4 µg/zi la șoareci înainte de chimioterapie și cicluri scurte de până la 2 µg/kg/zi în studiile clinice timpurii.

Interpretarea rezultatelor și limitările dovezilor disponibile

Cea mai mare parte a literaturii prezentate include experimente cu celule și modele animale. Modificările în acumularea de colagen, în mediatorii inflamatorii, în structura țesuturilor și în parametrii funcționali experimentali nu constituie în sine dovada unui efect terapeutic la oameni.

Echipa de cercetare a realizat studii clinice timpurii care au vizat în principal parametrii hematologici în timpul chimioterapiei și au dat rezultate neclare, inclusiv rezultate negative în cadrul unui studiu randomizat [48, 49].

Căile de administrare experimentale, cantitățile de substanță și perioadele de expunere trebuie considerate elemente ale metodologiei de studiu și nu recomandări privind utilizarea individuală.

Observație editorială: Acest articol are caracter exclusiv educațional și academic. Prezentă sunt rezultatele cercetărilor privind Ac-SDKP, mecanismele moleculare și limitările dovezilor disponibile. Nu constituie sfaturi medicale, nu recomandă utilizarea Ac-SDKP și nu stabilește protocoale de dozare, administrare sau tratament. Rezultatele studiilor de laborator și ale experimentelor pe animale nu confirmă siguranța și eficacitatea Ac-SDKP la om.

Referințe

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). Rolul axei Tβ4-POP-Ac-SDKP în fibroza organelor. Revista internațională de științe moleculare, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP reduce mortalitatea și ruptura cardiacă după infarct miocardic acut. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP inversează fibroză cardiacă la șobolani cu hipertensiune renovasculară. Hipertensiune arterială, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP inversează inflamația și fibroza la șobolani cu insuficiență cardiacă după infarct miocardic. Hipertensiune arterială, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Efectul antifibrotic al Ac-SDKP și inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei în hipertensiune arterială. Journal of Hypertension, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). Efectul N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin asupra sintezei ADN și colagenului în fibroblastele cardiace de șobolan. Hipertensiune arterială, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolina previne remodelarea și disfuncția cardiacă induse de galectin-3, o lectină de reglementare a aderării și creșterii la mamifere. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). Efectul pe termen lung al N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin asupra depunerii de colagen în ventriculul stâng la șobolani cu hipertensiune arterială bilaterală de tip 2-kidney, 1-clip. Circulație, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potențialul terapeutic al timozinei beta4 și al derivatului său N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin (Ac-SDKP) în vindecarea cardiacă după infarct. Revista americană de medicamente cardiovasculare : medicamente, dispozitive și alte intervenții, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro inhibă activarea matrixei metaloproteinice prin intermediul interleucinei-1β în fibroblastele cardiace. Arhiva Pflüger – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Tratamentul cu N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin previne miocardita autoimună experimentală la șobolani. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina reduce interconectarea colagenului cardiac și inflamația la șobolanii hipertensivi induși de angiotensină II. Știința clinică, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). Tratamentul cu N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin protejează inima împotriva leziunilor miocardice excesive și a insuficienței cardiace la șoareci. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Prevenirea fibrozelor miocardice prin N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin la șobolanii diabetici. Știința clinică, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Efectele unui peptid nou Ac-SDKP asupra leziunilor endoteliale coronare induse de radiații și a fluxului sanguin miocardic în repaus. Cardio-Oncologie, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP atenuează producția de colagen stimulată de stresul ER în fibroblastele cardiace, prin inhibarea expresiei NF-κB mediată de CHOP. Frontiere în farmacologie, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP inhibă expresia ICAM-1 indusă de TNF-α în celulele endoteliale prin inhibarea activării IκB kinazei și a NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Prevenirea fibrozii aortice prin N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin în hipertensiunea indusă de angiotensină II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Un mic peptide Ac-SDKP inhibă cardiomiopatia indusă de radiație. Circulation: Insuficiență cardiacă, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2015). Efectele timozinei β4 și a fragmentului său N-terminal Ac-SDKP asupra fibroblastelor pulmonare umane tratate cu TGF-β și în modelul de mușcătură cu bleomicină a fibrozei pulmonare. Opinie de specialitate privind terapia biologică, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S. și Yang, F. (2023). Ac-SDKP promovează suprimarea β-catenini a mediată de KIF3A printr-un mecanism ciliar pentru a constrânge tranziția epiteliu-miobloc de la silica. Biomedicină și Farmacoterapie, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Efectul imunomodulator al N-acetil-seril-aspartil-prolin și peptidei vasoactiv intestinal asupra patofiziologiei bolii pulmonare obstructive cronice. Farmacologie fundamentală și clinică, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Sinteza și identificarea unui nou peptid, ac-SDK (prolină cu biotină), care poate produce efecte antifibroase la șobolani suferinți de silicoză. Designul, dezvoltarea și terapia medicamentelor, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Efectele preventive și terapeutice ale fragmentului N-terminal al timozinei β4 Ac-SDKP în modelul bleomicinei de fibroza pulmonară. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Efectul regulator al Ac-SDKP asupra căii de legare a proteinei de stres termic fosforilate 27/SNAI1 la nivelul șobolanilor cu silicoză. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Meta-analiză a inhibării ac-SDKP a fibrozei pulmonare în modele animale. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [Efectele antifibrotice ale N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin mediate de reglementarea expresiei factorului de creștere transformant beta și a factorului de creștere al țesutului conjunctiv la șobolani cu silicoză]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [Efectul anti-fibrotic al N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin în plămânurile șoarecilor cu silicoză]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F., & Xu, H. (2021). Ac-SDKP atenuează activarea macrofagilor pulmonari și a osteoclastelor osoase la șobolani expuși la siliciu prin inhibarea căilor de semnalizare TLR4 și RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Un nou țintă antifibrotică a Ac-SDKP: inhibarea diferențiării miofibroblastelor în plămânul șobolanilor cu silicoză. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). Acetilatul α-tubulin reglementat de N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin (Ac-SDKP) exercită efectul antifibrotic în fibroză pulmonară la șobolan, indusă de silice. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Efectul protector al Ac-SDKP asupra celulelor epiteliale alveolare prin inhibarea EMT prin intermediul căii TGF-β1/ROCK1 în cazul silicoză la șobolan. Toxicologie și Farmacologie Aplicată, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolina (Ac-SDKP) atenuează fibroza silicotică prin suprimarea apoptozei celulelor epiteliale alveolare de tip II prin intermediul stresului reticulat endoplasmatic. Toxicologie și Farmacologie Aplicată, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Efectele N-acetil-seril-asparyl-lisil-prolin asupra tensiunii arteriale, leziunilor renale și mortalității în lupus eritematos sistemic. Reportări fiziologice, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). Efectul protector renal al N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin la șobolanii sensibili la sare Dahl. Hipertensiune arterială, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina: mecanismele de protecție renală în modelul de șoarece al lupusului eritematos sistemic. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). Efectele protectoare renale ale N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro în șoareci hipertensivi expuși la acetat de deoxycorticosterone. Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. & Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolina previne insuficiența renală și expansiunea matricei mezangiale la șoarecii diabetici db/db. Diabet, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). Efectul antifibrotic renal al N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin în cazul ratelor diabetice. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). Un hidrogel biomimetic cu două rețele ameliorază fibroza renală și promovează regenerarea renală. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 și produsul său de degradare, Ac-SDKP, sunt factori reparatori noi în fibroză renală. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolina atenuează inflamația renală și fibroza tubulointerstițială la șobolani. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina atenuează leziunile și disfuncția renală la șobolanii hipertensivi cu masă renală redusă: Consiliul pentru Cercetarea Înaltei Tensiuni Arteriale. Hipertensiune arterială, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Efectele antifibrotice ale N-acetil-seril-aspartil-lizi-prolin asupra inimii și rinichilor la șobolanii hipertensivi cu aldosteron și sare. Hipertensiune arterială, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline ameliorates the progression of renal dysfunction and fibrosis in WKY rats with established anti-glomerular basement membrane nephritis. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K., & Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline inhibits diabetes-associated kidney fibrosis and endothelial-mesenchymal transition. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). Metabolic reprogramming by N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline protects against diabetic kidney disease. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): phase I–II trial study of inhibitor of hematopoiesis protects against toxicity of aracytine and ifosfamide monochemotherapies]. Clinical Trial C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomized placebo trial of myeloprotection with goralatide in patients with squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts or esophagus, treated with a carboplatin-fluorouracil combination]. Bull Cancer, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K., & Koya, D. (2016). Oral Administration of N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline Ameliorates Kidney Disease in Both Type 1 and Type 2 Diabetic Mice via a Therapeutic Regimen. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP ameliorates the progression of lupus nephritis in MRL/lpr mice. International Immunopharmacology, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). Renal protective effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) in obese rats on a high-salt diet. Jurnalul American de Hipertensiune, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotective effect of Ac-SDKP peptide in SH-SY5Y cells and rat model of Parkinson’s disease against 6-OHDA-induced oxidative stress and ER stress. Neuropeptides, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptide improves functional recovery following spinal cord injury in a preclinical model. Neuropeptides, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Treatment of traumatic brain injury in rats with N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. Journal of Neurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP ameliorates the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis via inhibition of ER stress and oxidative stress in the hippocampus of C57BL/6 mice. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). Combination Treatment with N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline and Tissue Plasminogen Activator Provides Potent Neuroprotection in Rats After Stroke. Stroke, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Peptide fragment of thymosin β4 increases hippocampal neurogenesis and facilitates spatial memory. Neuroscience, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) mitigates liver fibrosis via WTAP/m6A/Ptch1 axis through Hedgehog pathway. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Antifibrotic Effect of N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on Bile Duct Ligation-Induced Liver Fibrosis in Rats. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). Preservation of basal AcSDKP attenuates carbon tetrachloride-induced fibrosis in the rat liver. Jurnalul de Hepatologie, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). A cellulose-based skin adhesive hydrogel incorporating N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline peptide for enhanced wound healing and scar prevention in rabbit scar ear model in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). The tetrapeptide acetyl-serine-aspartyl-lysine-proline improves skin flap survival and accelerates wound healing. Wound Repair and Regeneration, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F., & Carde, P. (1998). The tetrapeptide acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) protects from doxorubicin-induced toxicity: improvement in mice survival and protection of bone marrow stem cells and progenitors. Sânge, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M., & Sturrock, E. (2021). Investigating the antifibrotic potential of N-acetyl seryl-aspartyl-lysyl-proline sequence peptides. Farmacologie și fiziologie clinică și experimentală, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). Thymosin beta 4 and its N-terminal tetrapeptide, AcSDKP, inhibit proliferation, and induce dysplastic, non-apoptotic nuclei and degranulation of mast cells. Chimie și biodiversitate, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/