Ac-SDKP (N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin): pengelompokan jaringan, perlindungan jaringan, dan penelitian eksperimental

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline) adalah tetrapipeptida endogen yang terbentuk dari protein yang lebih besar, timosin beta-4. Sebagai hasil dari pemrosesan enzimatik timosin β4, beberapa fragmen terbentuk, termasuk Ac-SDKP [1]. Senyawa ini menarik minat para ilmuwan karena efek anti-fibrotik yang diamati pada model eksperimental kerusakan jaringan. Keberlanjutan biologisnya terbatas oleh pemecahan cepat melalui enzim konversi angiotensin (ACE). Dalam penelitian, telah terbukti bahwa inhibitor ACE dapat meningkatkan konsentrasi Ac-SDKP yang beredar hingga lima kali lipat, yang penting untuk penelitian tentang efeknya pada jaringan [1].

Awalnya, penelitian ini berfokus pada kemampuan Ac-SDKP untuk mempertahankan sel induk pembentuk darah dalam kondisi relaksasi relatif. Kemudian, cakupan penelitian diperluas untuk mencakup proses inflamasi, remodeling matriks ekstraseluler, dan regenerasi jaringan. Dalam beberapa model praklinis yang melibatkan kerusakan organ, para peneliti mengamati penurunan pengumpulan patologis komponen matriks. Peptida tersebut, antara lain, mengurangi aktivitas sinyal yang mengaktifkan sel untuk memproduksi kolagen berlebihan, protein utama dari jaringan parut, serta membatasi transformasi fibroblast menjadi sel yang bertanggung jawab atas pembentukan parut.

Dalam penelitian praklinis mengenai ginjal, Ac-SDKP juga menunjukkan perubahan yang positif dalam parameter fungsi organ dan pengerasan. Ditemukan bahwa aliran sel imun yang berlebihan berkurang dan proses peradangan melemahkan kerusakan yang terjadi. Secara umum, hasil ini menunjukkan peran Ac-SDKP sebagai regulator endogen dari jalur terkait pengerasan. Namun, pengamatan yang diperoleh dari penelitian pada hewan dan seluler tidak menegaskan efektivitas klinis maupun keamanan penggunaannya pada manusia.

Pemeriksaan sistem kardiovaskular: pengerasan jantung, radang, dan kerusakan pembuluh darah

Pemeriksaan kardiovaskular eksperimental menganalisis Ac-SDKP baik pada kerusakan miokard akut maupun rekonstruksi struktural jangka panjang miokardium. Dalam model serangan jantung tikus, Nakagawa dan rekan-rekannya memberikan Ac-SDKP dalam dosis 1,6 mg/kg/hari menggunakan pompa subkutan kecil. Angka pendarahan dinding jantung menurun dari 51,0% menjadi 27,3%, dan angka kematian menurun dari 56,9% menjadi 31,8%. Para peneliti menghubungkan hasil ini dengan penurunan aliran makrofag proinflamasi M1, tanpa perubahan jumlah makrofag M2 atau neutrofil yang sesuai. Serta dijumpai juga penurunan aktivitas MMP-9, enzim yang berperan dalam pemecahan jaringan jantung setelah serangan jantung, sedangkan marker MPO tetap tidak berubah. Hal ini dapat menunjukkan adanya efek selektif terhadap mekanisme kerusakan tertentu [2].

Dalam penelitian mengenai pengerasan jantung akibat hipertensi jangka panjang, Peng dan rekan menemukan bahwa Ac-SDKP dapat mengurangi jaringan kolagen yang sudah ada, bukan hanya mencegah pembentukannya. Pada tikus dengan hipertensi kronis, pemberian Ac-SDKP dalam dosis 400–800 µg/kg per hari selama delapan minggu mengurangi kandungan kolagen dalam jantung secara dosis-tergantung. Dosis yang lebih tinggi memberikan efek yang lebih kuat. Tekanan darah tidak menurun, dan respons normal terhadap angiotensin I dan bradykinin tetap terjaga. Hal ini menunjukkan bahwa perubahan yang diamati tidak dapat dijelaskan hanya dengan penurunan tekanan darah. Konsentrasi Ac-SDKP dalam darah meningkat dua hingga lima kali, sedangkan kadar TGF-β dan CTGF, mediator penting dari pengerasan, menurun [3].

Setelah serangan jantung, peradangan dan pengelompokan dapat menyebabkan gagal jantung yang progresif. Yang dan rekan-rekannya mempelajari Ac-SDKP baik pada fase awal untuk membatasi kerusakan maupun pada fase selanjutnya untuk menilai kemungkinan pemulihan perubahan tersebut. Dalam kedua kasus tersebut, kandungan kolagen total dalam jantung berkurang. Dalam kelompok pencegahan, misalnya, penurunan terjadi dari sekitar 24 menjadi 15 µg/mg, sedangkan dalam kelompok yang mempelajari pemulihan perubahan, penurunan terjadi dari sekitar 23 menjadi 14 µg/mg. Jumlah makrofag juga berkurang sekitar sepertiga di kedua kelompok, dan jumlah sel positif terhadap TGF-β juga menurun. Perubahan ini terjadi tanpa penurunan tekanan darah dan tanpa mengurangi ukuran jantung. Dalam kelompok pencegahan, tidak ditemukan peningkatan yang signifikan dalam kekuatan kontraksi. Namun, pengurangan pengelompokan dan peradangan menunjukkan parameter struktural miokardium yang lebih baik dalam model yang diteliti [4].

Ac-SDKP juga dapat berperan dalam tindakan perlindungan tambahan yang diamati selama penggunaan inhibitor ACE. Rasoul dan rekan-rekannya membandingkan model hipertensi yang disebabkan oleh angiotensin II dengan kelompok yang menerima kaptopril atau Ac-SDKP dalam dosis 400–800 µg/kg/hari. Peptida tersebut meningkatkan konsentrasi serumnya berkali-kali dan memunculkan banyak efek yang mirip dengan tindakan inhibitor ACE: mengurangi proliferasi berlebihan sel di jantung, mengurangi jumlah makrofag dan sel lemak, menurunkan kadar TGF-β dan CTGF, serta mengurangi penumpukan kolagen. Efek-efek ini terjadi tanpa menurunkan tekanan darah atau mengurangi pembesaran jantung, yang menunjukkan bahwa ada efek langsung pada jaringan miokardium [5].

Rhaleb dan rekan-rekannya mempelajari Ac-SDKP dalam kultur sel fibroblast jantung tikus, menggunakan konsentrasi antara 0,05 hingga 100 nmol/l. Mereka menemukan dua efek yang penting: pengurangan proliferasi sel, yang diukur berdasarkan sintesis DNA, hingga nilai-nilai mendekati normal pada sekitar 1 nmol/l, serta penurunan produksi kolagen yang dipicu oleh endotelin-1, mediator kuat pengikatan serat. Konsentrasi yang lebih rendah menunjukkan efektivitas yang lebih besar dalam membatasi sintesis kolagen, sedangkan konsentrasi yang sangat tinggi lebih tidak aktif. Mekanismenya tampaknya terkait dengan penekanan sinyal MAPK/ERK p44/42. Inhibitor MAPK yang dikenal menyebabkan efek serupa. Hasil ini sejalan dengan pembatasan proliferasi sel dan sintesis matriks melalui modulasi jalur regulasi pertumbuhan sel [6].

Dalam penelitian selanjutnya, terbukti bahwa Ac-SDKP dapat mengurangi kerusakan jantung yang disebabkan oleh galectin-3. Liu dan rekan-rekannya memberikan galectin-3, protein yang berperan dalam peradangan dan penyempitan pembuluh darah, kepada tikus dewasa selama empat minggu. Pada hewan tersebut, dideteksi peningkatan jumlah sel radang, penebalan dinding jantung, peningkatan penyempitan pembuluh darah sekitar dan dalam jaringan lunak, peningkatan aktivitas jalur TGF-β/Smad3, serta penurunan fungsi kontraksi pada pemeriksaan echokardiografi. Dengan menambahkan Ac-SDKP dalam dosis 800 µg/kg/hari, sebagian besar perubahan tersebut dapat dihindari. Jumlah sel radang, penebalan dinding jantung, serta parameter fungsinya menjadi lebih baik. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penekanan jalur TGF-β/Smad3 dan pengurangan peradangan berperan dalam hal ini [7].

Rhaleb dan rekan-rekannya juga mengevaluasi Ac-SDKP dalam model tikus klasik hipertensi vaskular-nerk yang dikenal sebagai model dua buah ginjal dan satu katup (2K1C). Peptida tersebut diberikan secara subkutan dengan dosis 400 µg/kg/hari. Meskipun tekanan darah tetap tinggi dan terjadi peningkatan pembesaran jantung, penurunan yang signifikan dalam jumlah sel radang dan proliferasi dalam otot jantung diamati. Persentase kolagen intra-selular berkurang dari sekitar 10,1% pada tikus dengan hipertensi menjadi sekitar 5,4%, atau tingkat yang hampir sama dengan hewan yang telah menjalani operasi (sekitar 5,3%). Hal ini menunjukkan bahwa regenerasi jaringan telah berubah meskipun tekanan darah masih tetap tinggi, yang mendukung hipotesis mekanisme yang tidak terkait dengan penurunan tekanan darah [8].

Dalam tinjauan naratif, Cavasin dan rekan membahas sifat-sifat yang saling melengkapi antara timozin β4 dan bagian Ac-SDKP-nya. Timozin β4 berperan dalam migrasi dan perwujudan sel, sedangkan Ac-SDKP menunjukkan aktivitas anti-fibrosis dalam model hipertensi. Dalam penelitian terkait serangan jantung, peptida tersebut membatasi peradangan, mengurangi pengelompokan sel, serta mendukung angiogenesis, yang diamati baik in vivo maupun ex vivo. Dalam model tikus, ia juga mengurangi risiko pecahnya dinding jantung. Penyerapan sebagian efek tersebut menunjukkan bahwa Ac-SDKP dapat bertanggung jawab atas beberapa tindakan biologis yang dikaitkan dengan timozin β4. Namun, para penulis menekankan perlunya penelitian klinis pada manusia [9].

Ac-SDKP juga dipelajari terkait dengan pengaruhnya terhadap enzim yang memecah komponen matriks ekstraselular. Dalam fibroblast jantung tikus dewasa Rhaleb dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa interleukin 1β (IL-1β) secara signifikan meningkatkan ekspresi metaloproteinase MMP-2, MMP-9, dan MMP-13. Enzim-enzim ini berperan dalam degradasi matriks dan dapat berkontribusi terhadap remodeling jaringan yang tidak diinginkan. Ac-SDKP tidak mengubah ekspresi matriks MMP secara fundamental, tetapi secara signifikan menghambat pertumbuhan yang dipicu oleh IL-1β. Pada saat yang sama, ia meningkatkan ekspresi inhibitor alami metaloproteinase, TIMP-1 dan TIMP-2, mengembalikan regulasi remodeling jaringan yang lebih seimbang.

Peptida juga membatasi aktivasi NF-κB dan ERK/MAPK, dua jalur penting yang terkait dengan peradangan dan proliferasi. Yang penting, IL-1β tidak meningkatkan produksi kolagen dalam model ini, dan Ac-SDKP juga tidak mempengaruhi sintesisnya. Hal ini menunjukkan regulasi selektif dari remodeling jaringan, bukan penekanan umum terhadap sintesis kolagen. Hasil ini menunjukkan kemungkinan peran Ac-SDKP dalam menjaga keseimbangan proses yang terkait dengan matriks ekstraseluler [10].

Nakagawa dan rekan-rekannya mempelajari Ac-SDKP pada model tikus infeksi otot jantung yang disebabkan oleh limfosit T. Pada tikus yang telah diimunisasi dengan peptida tersebut, fungsi kontraksi dan relaksasi jantung tetap terjaga. Selain itu, pembesaran organ, pembentukan jaringan berserat, dan kerusakan struktur organ juga dapat diminimalkan. Analisis histologis menunjukkan penurunan jumlah sel kekebalan tubuh, termasuk makrofag, sel dendritik, dan limfosit T.

Level mediator inflamasi juga berkurang, termasuk IL-1α, TNF-α, IL-2 dan IL-17, chemokine CINC-1 dan IP-10, molekul adhesif ICAM-1 dan L-selectin, serta metaloproteinase. Namun, Ac-SDKP tidak mengubah kadar autoantibodi terhadap miozin maupun respons limfosit T terhadap antigen tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa efek perlindungan yang diamati terutama disebabkan oleh pembatasan rekrutmen sel kekebalan dan mediator inflamasi, bukan perubahan produksi autoantibodi atau aktivasi limfosit T [11].

González dan rekan-rekannya mempelajari Ac-SDKP pada tikus yang diberikan angiotensin II selama tiga minggu. Tekanan darah dan pembesaran jantung tetap tinggi pada hewan yang diobati maupun yang tidak diobati. Namun, Ac-SDKP mencegah peningkatan total kandungan kolagen dan pengikatan kolagen. Mekanismenya meliputi penghambatan ekspresi mRNA oksidase lisis (LOX) dan protein LOXL1, yaitu enzim yang terlibat dalam pembentukan ikatan transversal kolagen dan pengukuhan jaringan berserat.

Selain itu, ekspresi TGF-β, aktivasi NF-κB, serta aliran limfosit T CD4⁺ dan CD8⁺ serta makrofag CD68⁺ ke dalam otot jantung juga berkurang. Aliran limfosit CD4⁺ berkorelasi dengan ekspresi LOXL1, yang menunjukkan hubungan mekanistik antara aktivitas sel kekebalan dan kekakuan jaringan berserat. Hasil ini menunjukkan aktivitas anti-inflamasi dan anti-fibrosis yang independen dari perubahan tekanan darah [12].

Peng dan rekan-rekannya menganalisis efek Ac-SDKP pada tahap awal dan akhir kerusakan jantung setelah infark pada tikus C57BL/6J. Tikus tersebut diberikan 1,6 mg/kg/hari. Pada minggu pertama, frekuensi pecahnya dinding jantung yang fatal berkurang, ekspresi ICAM-1 meningkat, aliran makrofag meningkat, aktivitas enzim degradasi gelatin meningkat, level p53 meningkat, dan kematian miokardium terjadi. Pada saat yang sama, jumlah pembuluh darah kecil di sekitar area yang rusak meningkat, yang menunjukkan peningkatan angiogenesis.

Pada minggu kelima, kandungan kolagen intra-miokardial yang lebih rendah, struktur jantung yang lebih baik, dan kadar stres retikulum endoplasma yang lebih rendah, termasuk CHOP, diamati, serta pemeliharaan kadar SERCA2, protein yang penting untuk regulasi kalsium dalam miokardium. Fungsi umum jantung lebih baik. Penelitian ini menunjukkan perubahan baik pada kerusakan dini maupun pembentukan kembali sel yang lebih baik [13].

Castoldi dan rekan-rekannya menilai Ac-SDKP pada model tikus diabetes mellitus. Dua bulan setelah timbulnya diabetes, pemberian peptida dalam dosis 1 mg/kg/hari dengan menggunakan minipomp dimulai. Pada tikus dengan diabetes mellitus, dideteksi hiperglikemia, peningkatan pengelompokan serat dalam jaringan lunak dan pembuluh darah, serta peningkatan kadar TGF-β1 dan protein fosforilasi Smad2/3. Ac-SDKP mengurangi kedua jenis pengelompokan serat dan membatasi sinyal TGF-β/Smad, juga pada hewan yang menerima ramipril, inhibitor ACE.

Pemeriksaan echokardiografi menunjukkan gangguan kontraksi dan relaksasi jantung terkait dengan diabetes. Insulin dan ramipril mengembalikan kedua fungsi tersebut, sedangkan Ac-SDKP sebagian memulihkan kontraksi. Hasilnya menunjukkan aktivitas anti-fibrotik yang disertai dengan perbaikan fungsional moderat pada model ini [14].

Sharma dan rekan-rekannya meneliti perlindungan pembuluh darah koroner terhadap kerusakan yang disebabkan oleh radiasi. Dalam model radiasi dada tikus, Ac-SDKP diberikan secara subkutan selama 18 minggu. Radiasi mengurangi aliran darah istirahat melalui jantung, menyebabkan kematian sel-sel endotelium, meningkatkan pengerasan pembuluh darah koroner, dan mengganggu protein-protein yang mengikat sel-sel, termasuk klaudina-1 dan JAM-2.

Ac-SDKP mengembalikan aliran darah ke arah nilai normal, membantu mempertahankan sel endotel, mengurangi peradangan, dan memperbaiki pengaturan koneksi sel. Penelitian laboratorium menunjukkan bahwa peptida tersebut menembus sel endotel dan membatasi pembentukan radikal oksigen setelah pendedahan radiasi. Pada hewan hidup, peptida yang ditandai terkumpul di sel endotel dalam beberapa jam. Hasilnya menunjukkan perlindungan pada pembuluh darah, penurunan kerusakan oksidatif, dan peningkatan pengaturan sirkulasi mikro dalam model ini [15].

Dalam penelitian pada fibroblast jantung manusia, sel-sel tersebut mengalami eksposur awal terhadap Ac-SDKP dalam konsentrasi 10 nM dan kemudian terhadap tunikamin (0,25 µg/ml), yang merupakan agen penyebab stres retikulum endoplasma. Peptida tersebut membatasi produksi kolagen berlebihan pada sel-sel yang mengalami stres. Efek ini terkait dengan penurunan respons stres, penurunan aktivitas CHOP dan NF-κB, serta penurunan kadar IL-6.

Setelah penurunan ekspresi genetik CHOP, Ac-SDKP masih membatasi aktivitas NF-κB dan ekspresi kolagen tipe I baik pada tingkat protein maupun mRNA. Hasil ini mendukung hipotesis bahwa peptida dapat membatasi produksi berlebihan komponen jaringan berserat dalam kondisi stres seluler [16].

Dalam sel endotel pembuluh darah koroner manusia, stimulasi TNF-α menyebabkan peningkatan ekspresi ICAM-1 yang signifikan, molekul adhesi yang terlibat dalam pengikatan leukosit ke permukaan pembuluh darah. Eksposur awal terhadap Ac-SDKP menurunkan kadar ICAM-1 secara berkorelasi dengan dosis. Analisis mekanistik menunjukkan penindasan rangkaian IKK → IκB → NF-κB, yang berperan sentral dalam aktivasi gen inflamasi. Dua jalur lain, p38 MAPK dan ERK, tidak berubah. Hal ini menunjukkan bahwa Ac-SDKP memiliki efek selektif pada sinyal NF-κB dalam sel endotel pembuluh darah. Namun, ini adalah hasil seluler dan bukan bukti perlindungan klinis pembuluh darah [17].

Dalam model tikus hipertensi yang disebabkan oleh angiotensin II, Ac-SDKP membatasi penumpukan kolagen di aorta dan mengurangi ekspresi mRNA kolagen tipe I dan III. Aktivitas kinase protein C juga teramati lebih rendah, stres oksidatif lebih rendah, ekspresi ICAM-1 berkurang, dan aliran makrofag ke dinding pembuluh darah berkurang. Aktivitas TGF-β1 dan Smad2 menurun, sedangkan tingkat Smad7, inhibitor alami dari jalur ini, meningkat. Tekanan arteri dan ketebalan aorta tetap tinggi, menunjukkan bahwa perubahan pada dinding pembuluh darah yang diamati tidak disebabkan oleh penurunan tekanan [18].

Dalam model radiasi dada tikus berikutnya, pemberian Ac-SDKP selama 18 minggu membantu mempertahankan fungsi jantung, mengurangi pengumpulan matriks extracellular dan pengelompokan sel, mengurangi aliran makrofag dan kematian sel jantung. Tingkat dan pelepasan Mac-2 (galectin-3), protein makrofag yang terkait dengan pengelompokan sel, juga menurun. Ac-SDKP diamati di dalam makrofag, di dekat inti sel, dan keberadaannya membatasi pelepasan Mac-2 yang disebabkan oleh radiasi. Ketika fibroblas tidak mengandung Mac-2, radiasi menyebabkan sinyal yang lebih lemah yang mendukung pengelompokan sel. Penelitian ini memberikan bukti praklinis bahwa radiasi dapat membatasi pembentukan jaringan inflamasi dan berserat setelah radiasi [19].

Pemeriksaan sistem pernapasan: penyempitan paru-paru dan kerusakan inflamasi

Kajian komparatif mengenai paru-paru menganalisis perbedaan antara Ac-SDKP dan prekursorsinya, timozina β4. Dalam eksperimen laboratorium pada sel-sel paru manusia yang berasal dari penderita fibrosis paru idiopatik (IPF), Ac-SDKP membatasi proliferasi sel yang berlebihan dan mengurangi ekspresi dua penanda fibrosis yang dipicu oleh TGF-β: α-SMA dan kolagen.

Dalam model tikus yang mengalami kerusakan paru-paru akibat bleomycin, tymozin β4 mengurangi peradangan dan pengelompokan awal pada hari ketujuh, tetapi tidak mencegah pengelompokan awal pada tahap selanjutnya, antara hari ke-14 dan ke-21. Hasilnya menunjukkan bahwa Ac-SDKP dapat menghambat tahap-tahap dasar pembentukan jaringan berserat dalam sel dan berpotensi menunjukkan efek anti-fibrosis yang lebih tahan lama dibandingkan prekursornya. Namun, hipotesa ini memerlukan penguatan lebih lanjut [20].

Dalam penelitian ini, kalsium fosfat dianalisis untuk mengetahui peran KIF3A dan jalur β-catenin. Tingkat KIF3A menurun baik pada sampel pasien maupun pada paru-paru tikus. Pemulihan aktivitas KIF3A mengurangi sinyal β-catenin dan mediator-mediator lainnya MRTF-A dan SRF, membatasi perpindahan sel epitel ke miofibroblast (EMyT), sebuah proses yang terkait dengan penyambungan jaringan.

Ac-SDKP meningkatkan aktivitas KIF3A dan mengurangi sinyal β-catenin/MRTF-A/SRF. Ketika ekspresi KIF3A dikurangi secara buatan, efek positif Ac-SDKP menghilang. Hal ini menunjukkan bahwa KIF3A merupakan elemen penting dari mekanisme perlawanan pembelahan yang sedang dipelajari [21].

Dalam penelitian lain, kombinasi Ac-SDKP dengan peptida usus aktif (VIP) membatasi perubahan yang menyerupai penyakit paru obstruktif kronik (COPD) yang disebabkan oleh asap rokok pada tikus. Penurunan terjadi pada marker kerusakan oksidatif, termasuk MDA, kandungan hidroksiprolin terkait kolagen, dan kadar TGF-β. Pada saat yang sama, konsentrasi sitokin peradangan TNF-α, IL-1β, dan IL-6 menurun, sedangkan aktivitas dismutase superoxide dismutase (SOD) meningkat. Studi histologis menunjukkan penurunan peradangan dan pembentukan struktural paru yang lebih lemah. Kombinasi tersebut menunjukkan aktivitas antioksidan, antiinflamasi, dan anti-fibrosis dalam model kerusakan akibat asap [22, 23].

Ac-SDKP juga menunjukkan aktivitas baik pada tahap awal maupun akhir pengelompokan jaringan paru akibat bleomycin. Pada tikus CD-1, pemberian 0,6 mg/kg intravaginal pada hari 0 atau 7 memperbaiki kelangsungan hidup dan mengurangi kehilangan massa tubuh terkait bleomycin. Pada paru-paru, terlihat adanya pembengkakan yang lebih kecil, sel-sel imun yang kurang membesar, struktur jaringan yang lebih baik, dan pengelompokan jaringan yang lebih lemah. Pigmen kolagen dan jumlah kolagen yang larut berkurang. Selain itu, kadar IL-17, TGF-β, dan α-SMA juga menurun, yang menunjukkan adanya jumlah miofibroblast yang lebih sedikit. Efek ini terjadi baik pada awal maupun akhir pemberian [24].

Dalam model tikus, akrimida Ac-SDKP membatasi penyebaran melalui pengaruh pada jalur P-HSP27/SNAI1. Akrimida meningkatkan kadar P-HSP27, SNAI1, α-SMA, dan kolagen tipe I dan III dalam jaringan paru-paru. Pemberian Ac-SDKP sebelum atau sesudah timbulnya penyakit mengurangi semua tanda tersebut serta jumlah sel yang positif terhadap P-HSP27 dan α-SMA secara bersamaan. Pada hewan kontrol yang sehat, peptida tersebut tidak mengubah ekspresi protein tersebut, yang menunjukkan bahwa hubungan antara efek yang diamati dengan kondisi patologis jaringan [25].

Meta-analisis yang mencakup 18 penelitian acak pada hewan yang dilakukan antara tahun 2008 dan 2021 melibatkan total 428 hewan. Berdasarkan perbandingan dengan model acak lainnya, Ac-SDKP menurunkan beberapa parameter pengelompokan serat: α-SMA (rata-rata perbedaan standar [SMD] −2,44), kolagen tipe I (SMD −5,36), kolagen tipe III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88), dan area benjolan paru-paru (SMD −1,80). Untuk semua parameter tersebut, p < 0,001 telah ditetapkan.

Perubahan signifikan juga terjadi pada hydroxyproline, penanda kandungan kolagen (SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; p < 0,001), yang menunjukkan adanya pengaruh pada metabolisme kolagen. Hasil penelitian hewan secara keseluruhan mendukung adanya sinyal anti-fibrosis dalam model yang dianalisis, namun hal ini masih tergantung pada batasan metodologis yang berlaku untuk meta-analisis praklinis [26].

Dalam penelitian lain, tikus diperkenalkan dengan paparan silikon untuk memicu pengelompokan sel, kemudian Ac-SDKP digunakan dalam skenario profilaksis atau setelah perubahan terjadi, dengan dosis 800 µg/kg/hari. Berdasarkan perbandingan dengan kelompok kontrol yang menggunakan silikon, tingkat protein TGF-β1 dan CTGF di paru-paru lebih rendah secara signifikan, masing-masing sekitar 0,244 ± 0,016 dan 0,241 ± 0,017. Tingkat mRNA juga menurun, terutama CTGF (p < 0,05). Dalam kelompok profilaksis, baik protein maupun mRNA TGF-β1 lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan model silikon selama delapan minggu. Hasil histologis menunjukkan pengelompokan sel yang lebih kecil [27].

Dalam model selanjutnya, akrilamida Ac-SDKP membatasi pengumpulan kolagen dan memperbaiki struktur paru-paru. Hewan-hewan tersebut diberi peptida setelah kerusakan atau 48 jam sebelum terpapar akrilamida. Dalam kelompok terapi, dibandingkan dengan model akrilamida, luas benjolan berkurang menjadi 84,28% dan 67,93%, kadar hidroksiprolin menjadi 70,89% dan 58,18%, kolagen tipe I menjadi 71,08% dan 58,13%, dan kolagen tipe III menjadi 80,13% dan 70,70%, nilai kontrol yang sesuai pada berbagai titik waktu.

Dalam kelompok pencegahan, dibandingkan dengan model sembilan minggu dengan keramik, luas benjolan menurun menjadi 61,13%, hidroksiprolina menjadi 60,27%, dan kolagen tipe I dan III masing-masing menjadi 40,13% dan 65,77%. Hasil pewarnaan histologis HE dan VG menunjukkan pengelompokan yang lebih ringan. Hasil ini menegaskan bahwa tidak hanya kandungan kolagen, tetapi juga perubahan struktural yang terlihat dalam model yang diteliti, berkurang [28].

Penelitian mengenai eksposur terhadap silikon juga mencakup paru-paru dan tulang. Dalam model tikus dan seluler, silikon mengaktifkan TLR4 dan RANKL, memperparah radang paru-paru dan pembentukan osteoklast yang bertanggung jawab atas resorpsi tulang. Ac-SDKP menghambat sinyalisasi TLR4 dan RANKL, mendorong pemeliharaan elastin paru-paru, mengurangi peradangan dan aktivasi makrofag. Dalam jaringan tulang, silikon menghambat diferensiasi osteoklast dan membantu mempertahankan kepadatan serta mikrostruktur tulang. Hasilnya menunjukkan perubahan perlindungan bersamaan di paru-paru dan jaringan tulang dalam model eksperimental kerusakan terkait silikon [29].

Ac-SDKP juga dipelajari untuk melihat dampaknya terhadap diferensiasi fibroblast menjadi miofibroblast. TGF-β1 mendorong fibroblas paru untuk mengalami transformasi tersebut dan meningkatkan produksi kolagen. Ketika Ac-SDKP digunakan sebelum eksposur terhadap TGF-β1, tingkat α-SMA dan kolagen menurun, sama seperti tingkat TGF-β1 dan reseptornya.

Pada tikus dengan kerusakan paru akibat karsinogen, pemberian peptida sebelum atau sesudah paparan menurunkan kadar TGF-β1, sinyal RAS dan aktivitas SRF, serta mengurangi jumlah miofibroblast positif terhadap α-SMA di nodus paru. Hal ini disertai dengan penurunan penumpukan kolagen [30, 31].

Dalam penelitian terhadap sel-sel epitelium pleura, transisi epitel-mesenkim telah dianalisis. Terhadap latar belakang kalsium dan TGF-β1, kadar marker-marker epitelial seperti E-cadherin dan SP-A menurun, sedangkan marker-marker mesenkim dan jaringan parut, termasuk wimentin, α-SMA, dan kolagen tipe I dan III, meningkat.

Ac-SDKP membatasi perubahan tersebut. Sel-sel lebih banyak mempertahankan ciri-ciri selaput, tingkat penanda pengelompokan menurun, dan aktivitas jalur TGF-β1/ROCK1 melemah. Hal ini menunjukkan bahwa struktur selaput alveolus paru-paru lebih baik mempertahankan strukturnya dalam kondisi kerusakan eksperimental [32].

Ac-SDKP juga mempengaruhi stres retikulum endoplasma dan kematian sel epitelium alveoli paru. Eksposur terhadap silikon meningkatkan kadar GRP78, fosforilasi PERK dan eIF2α, CHOP, serta kaspase-12, yang disertai dengan kematian sel yang meningkat. Dalam kondisi Ac-SDKP, seperti halnya dengan penggunaan inhibitor stres retikulum 4-PBA, tanda-tanda tersebut berkurang. Kematian sel juga berkurang dalam eksperimen laboratorium dan pada tikus, serta kandungan kolagen di paru-paru. Hasil ini menunjukkan bahwa penyempitan jalur PERK/eIF2α/CHOP dan aktivitas kaspase-12 dapat berperan dalam melindungi lapisan alveoli dan mencegah pengelompokan sel [33].

Pemeriksaan ginjal: pengelompokan dan fungsi filtrasi

Nakagawa dan rekan-rekannya (2017) menunjukkan dalam model tikus NZBWF1 yang rentan terhadap nefrosis bahwa Ac-SDKP membatasi kerusakan ginjal dan kelainan glomerulus ginjal tanpa menurunkan tekanan sistolik. Tekanan darah tinggi berat, albuminuria, dan kematian dini terjadi pada hewan yang diobati kemudian, tetapi perbedaan ini tidak mencapai taraf signifikan statistik [34].

Worou dan rekan-rekannya (2015) menguji tikus Dahl yang sensitif terhadap garam, yang diberikan Ac-SDKP selama enam minggu dengan dosis 800 atau 1600 µg/kg/hari. Diet kaya garam masih meningkatkan tekanan darah, tetapi didapati ada penurunan radang pada ginjal, penurunan pengelupasan, dan pembuluh darah yang lebih terlindungi. Hanya dosis yang lebih tinggi yang mengurangi albuminuria pada tikus yang sensitif terhadap garam. Pada garis tikus SS13BN yang lebih tahan terhadap garam, kedua dosis mencegah hilangnya albumin dan kerusakan struktural. Hasil ini menunjukkan bahwa setidaknya sebagian efek ginjal tidak terkait dengan penurunan tekanan darah [35].

Liao dan rekan-rekannya (2015) mempelajari Ac-SDKP pada tikus yang rentan terhadap glomerulonefritis selama 20 minggu. Pada hewan yang menerima peptida, fungsi ginjal terlihat lebih baik meskipun kadar autoantibodi terkait dengan glomerulonefritis tidak berubah. Ada lebih sedikit makrofag dan limfosit T yang menghasilkan nanah di ginjal. Tingkat sitokin dan kemokin menurun, dan aktivasi komponen C5–9 dan mediator RANTES, MCP-5, dan ICAM-1 berkurang. Hal ini disertai dengan pemeliharaan fungsi filtrasi dan kerusakan mikroskopis yang lebih kecil [36].

Dalam sebuah studi yang dilakukan oleh W. A. Rhaleb dan rekan-rekannya (2011), model hipertensi yang disebabkan oleh DOCA dan garam Rhaleb menunjukkan bahwa tikus diberi Ac-SDKP dalam dosis 800 µg/kg/hari selama 12 minggu. Meskipun tetap ada hipertensi, pengerasan ginjal, penumpukan matriks dalam kelenjar, serta aliran monosit dan makrofag berkurang. Albuminuria menurun dari 41 ± 5 µg menjadi 13 ± 3 µg per 10 g massa tubuh per hari, mencapai nilai yang mendekati nilai kontrol. Nilai nefryna yang penting untuk permeabilitas filtrum juga sebagian dipulihkan. Hasil ini menunjukkan perlindungan terhadap pembatas filtrum dan pengurangan pengerasan terlepas dari tekanan darah [37].

Shibuya dan rekan-rekannya (2005) menganalisis Ac-SDKP pada tikus db/db dengan diabetes tipe 2. Pemberian selama delapan minggu menggunakan minipomp meningkatkan konsentrasi peptida dalam plasma sekitar tiga kali lipat tanpa perubahan glikemia. Peningkatan pembesaran selaput, penumpukan berlebihan matriks mezangial dan komponen matriks ekstraselular dikurangi. Konsentrasi kreatinin dalam plasma mendekati nilai normal. Albuminuria juga berkurang, tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Secara mekanistik, Ac-SDKP menghambat perpindahan Smad3 ke dalam inti sel, membatasi sinyal TGF-β/Smad yang terkait dengan peradangan [38].

Castoldi dan rekan-rekannya (2013) menguji tikus diabetes yang diberi Ac-SDKP dalam dosis 1 mg/kg/hari, ramipril dalam dosis 3 mg/kg/hari, atau kombinasi kedua zat tersebut, serta perawatan kontrol. Pada hewan yang tidak diobati, ditemukan hiperglikemia, peningkatan albuminuria, pengerasan ginjal, dan penurunan jumlah nefryn dalam tubulus ginjal. Ac-SDKP sendiri dapat mengurangi pengerasan, tetapi tidak memperbaiki albuminuria. Ramipril mengurangi baik albuminuria maupun pengerasan, serta mengembalikan kadar nefryn. Kombinasi Ac-SDKP dengan ramipril lebih efektif dalam mengurangi pengerasan dibandingkan dengan ramipril saja, tetapi tidak memberikan peningkatan tambahan pada albuminuria. Hasilnya menunjukkan adanya efek anti-pengerasan tambahan pada model yang diteliti, tanpa peningkatan tambahan pada ekskresi albumin [39].

Zhang dan rekan-rekannya (2022) mengembangkan hidrogel ganda jaringan dengan solusi biologis yang terdiri dari gelatin dan kompleks kurkumin dengan zinc yang dilapisi DOPA dan functionalized dengan Ac-SDKP yang diamputasi. Sistem ini dirancang untuk mengurangi masalah terkait dengan kelarutan, penyerapan, dan stabilitas substansi bebas. Setelah diterapkan in vivo pada ginjal tikus setelah nefrectomi parsial, hidrogel tersebut mengurangi pengelompokan lokal, mendukung angiogenesis, dan mendorong pembentukan saluran ginjal baru. Penelitian material menunjukkan porositas yang sesuai, kekuatan mekanik yang baik, dan biokompatibilitas yang mendukung penelitian lebih lanjut mengenai solusi ini [40].

Zuo dan rekan-rekannya (2013) membandingkan Ac-SDKP, timozina β4, dan timozina β4 dalam kombinasi dengan inhibitor oligopeptidase prolin (POP) pada model obstruksi saluran kencing unilateral pada tikus jenis liar dan tanpa PAI-1. Ac-SDKP secara konsisten mengurangi pengelompokan pada kedua genotip. Kolagen dan fibronektyna yang lebih sedikit, myofibroblast dan makrofag yang lebih sedikit yang diaktifkan, serta sinyal yang lebih lemah yang mendukung pengelompokan, juga diamati. Penelitian komparatif juga menunjukkan efek timozina β4 yang berbeda dan tergantung pada tahap penyakit [41].

Wang dan rekan-rekannya (2010) menunjukkan bahwa Ac-SDKP mengurangi peradangan dan nekrosis ginjal yang disebabkan oleh kekejangan. Pada tikus dengan nekrosis satu sisi saluran kencing, pemberian peptida selama 14 hari mengurangi nekrosis ciliary-mesenterik dan perubahan inflamasi yang terlihat dalam pemeriksaan histologis. Jumlah makrofag ED-1 yang lebih sedikit dan kadar MCP-1, NF-κB, α-SMA, dan TGF-β1 yang lebih rendah juga diamati pada sel-sel ciliary dan mesenterik. Ekspresi gen MCP-1 dan TGF-β1 juga menurun, yang menunjukkan bahwa rekrutmen sel inflamasi dan aktivasi matriks ekstraselular berkurang [42].

Liao dan rekan-rekannya (2010) memberikan Ac-SDKP dalam dosis 800 µg/kg/hari pada tikus setelah menghilangkan 5/6 massa ginjal, dimulai sebelum kerusakan atau sesudahnya. Meskipun tetap ada tekanan darah tinggi dan hipertrofi ventrikel kiri, peptida tersebut mengurangi albuminuri, membatasi aliran makrofag, dan mengurangi kandungan kolagen di ginjal pada kedua kelompok. Penurunan nefriin dalam kelenjar juga sebagian terbatas atau terbalik. Hasilnya menunjukkan peningkatan integritas barriari filtrasi baik pada fase kerusakan awal maupun yang lebih lanjut, terutama melalui tindakan antiinflamasi dan anti-fibrosis, bukan melalui kontrol tekanan darah [43].

Peng dan rekan-rekannya (2001) menguji tikus setelah menghilangkan satu ginjal, di mana mereka diberikan aldosteron dan garam selama enam minggu. Intervensi tersebut meningkatkan tekanan darah, menyebabkan pembesaran jantung dan ginjal, serta meningkatkan kandungan kolagen dan marker proliferasi sel PCNA. Ac-SDKP, terutama dalam dosis yang lebih tinggi 800 µg/kg/hari, secara signifikan mengurangi kandungan kolagen dan PCNA tergantung pada dosis. Namun, tekanan darah dan pembesaran organ tetap tidak berubah, dan dosis yang lebih rendah 400 µg/kg/hari memberikan efek parsial [44].

Omata dan rekan-rekannya (2006) menguji tikus dengan radang ginjal yang disebabkan oleh antibodi terhadap membran dasar tubulus ginjal (anti-GBM). Pemberian Ac-SDKP dalam dosis 1 mg/kg/hari dimulai 14 hari setelah timbulnya penyakit dan dilanjutkan selama empat minggu. Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, didapati penurunan pembuangan protein dalam urin, penurunan konsentrasi urea dan kreatinin dalam plasma, serta peningkatan klirens kreatinin. Studi jaringan menunjukkan penurunan kekerasan tubulus ginjal dan pengelompokan serat interstitial. Tingkat fibronektyna, kolagen, dan TGF-β1 menurun, sedangkan Smad2 meningkat. Penumpukan makrofag dalam jaringan ginjal juga berkurang [45].

Nagai dan rekan-rekannya (2014) menunjukkan dalam model diabetes bahwa Ac-SDKP dapat membatasi penyempitan pembuluh ginjal melalui penghambatan transisi endotelial-mesenchymal (EndMT), yaitu transformasi sel endotel menjadi sel yang memiliki sifat yang mendukung penyempitan pembuluh. Peptida tersebut mengembalikan aktivitas jalur perlindungan alami, termasuk mikroRNA let-7 dan sinyal FGF receptor, yang telah terganggu oleh diabetes. Kombinasi Ac-SDKP dengan inhibitor ACE memberikan perlindungan ginjal yang lebih besar dibandingkan dengan inhibisi ACE saja dalam model yang diteliti [46].

Srivastava dan rekan-rekannya (2020) membandingkan inhibitor ACE, blocker reseptor angiotensin (ARB), Ac-SDKP, dan kombinasi mereka pada tikus dengan diabetes. Para peneliti juga memblokir pembentukan alami Ac-SDKP dengan menggunakan inhibitor oligopeptidase prolin (POPi). Hasilnya menunjukkan bahwa Ac-SDKP berperan dalam efek positif inhibitor ACE melalui perubahan metabolisme ginjal. Tingkat SIRT3 dipulihkan, oksidasi asam lemak mitokondria membaik, dan pemanfaatan glukosa yang tidak normal berkurang.

Penghambatan pembentukan alami Ac-SDKP menurunkan konsentrasinya, mempercepat pengelompokan serat dan mengganggu keseimbangan metabolisme. Inhibitor ACE, berbeda dengan ARB, sebagian memulihkan kadar peptida dan mengurangi pengelompokan serat. Baik inhibitor ACE maupun Ac-SDKP membatasi transisi mesenkimal dan mengurangi kandungan kolagen tipe I dan fibronekton dalam ginjal penderita diabetes [47].

Dalam penelitian klinis, analog Ac-SDKP juga dianalisis sebagai obat yang berpotensi melindungi sel darah saat kemoterapi. Carde dan rekan-rekannya (1992) mengevaluasi Seraspenide dalam penelitian fase I-II dengan uji coba double-blind dan crossover yang melibatkan 53 pasien yang menerima cytarabine atau ifosfamide. Berdasarkan hasil dibandingkan dengan periode kontrol pada pasien yang menerima Seraspenide, didapati bahwa jumlah sel darah perifer meningkat lebih baik dalam kondisi toksisitas kemoterapi. Obat tersebut diterima dengan baik dan tidak dilaporkan adanya efek samping. Hasil tersebut mendorong penelitian lebih lanjut mengenai perlindungan sistem pembekuan darah, namun tidak menunjukkan efektivitas klinis yang rutin [48].

Dalam penelitian terpisah, tidak ditemukan perlindungan terhadap toksisitas hematologis dari kemoterapi. Cappelaere dan rekan-rekannya (1995) menguji 84 pasien dengan kanker non-invasif stadium lanjut yang menerima karboplatin dan infusi terus menerus 5-fluorouracil serta plasebo atau Goralatide (Ac-SDKP) dalam dosis 12,5 atau 62,5 µg/kg/hari. Dalam 221 siklus kemoterapi, tidak ditemukan perbedaan antara kelompok-kelompok tersebut dalam nilai-nilai terendah leukosit, granulosit, platelet, maupun hemoglobin. Waktu bertahan toksisitas juga tidak berubah. Namun, anemia dan limfopeni lebih sering terjadi pada kelompok Goralatide. Meskipun obat tersebut secara umum dinyatakan dapat diterima, namun tidak mencegah timbulnya cytopenia terkait kemoterapi dan dikaitkan dengan anemia dan limfopeni yang lebih sering [49].

Nitta dan rekan-rekannya (2016) mempelajari Ac-SDKP dalam model diabetes tipe 1 dan 2. Tikus CD-1 yang menderita diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin dan tikus db/db menerima oral Ac-SDKP, imidapryl, inhibitor ACE, atau keduanya. Ac-SDKP dan pengobatan gabungan mengurangi kekakuan dan penyempitan pembuluh darah. Konsentrasi cystatin C dalam plasma, yang meningkat akibat kerusakan ginjal, mendekati nilai normal.

Semua intervensi mengembalikan kadar mikroRNA anti-apoptosis miR-29 dan let-7, dengan peningkatan terbesar diamati pada kelompok pengobatan gabungan. Konsentrasi peptida dalam urin tertinggi dalam kelompok tersebut, yang menunjukkan eksposur sistemik yang lebih besar [50].

Tan dan rekan-rekannya (2012) memberikan Ac-SDKP kepada tikus MRL/lpr dengan tumor dengan dosis 1,0 mg/kg/hari selama delapan minggu. Berdasarkan hasil ini, tikus yang menerima peptida memiliki urin yang lebih sedikit protein dan fungsi ginjal yang lebih baik dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati. Terdapat lebih sedikit limfosit T dan makrofag yang meradang di jaringan ginjal. Aktivasi NF-κB dan produksi TNF-α serta kadar marker pengelompokan serat TGF-β1, α-SMA, dan fibronekton menurun. Fosforilasi Smad2/3 terhambat, sedangkan tingkat Smad7 meningkat.

Namun, penyerapan kompleks imunologis dan tingkat antibodi anti-dsDNA tidak berubah. Hal ini menunjukkan bahwa efek tersebut disebabkan oleh pembatasan tahap-tahap selanjutnya dari peradangan dan pengelompokan sel, bukan karena perubahan dalam pembentukan antibodi [51].

Maheshwari dan rekan-rekannya (2018) menguji tikus Zucker dengan berat badan normal (ZL) dan obesitas (ZO), yang diberi makan selama delapan minggu dengan diet dengan kandungan garam normal (0,4%) atau tinggi (4%). Salah satu subkelompok tikus ZO menerima Ac-SDKP dalam dosis 1,6 mg/kg/hari.

Diet yang kaya garam memperparah peradangan dan pengerasan ginjal pada kedua kelompok, dengan jumlah makrofag yang paling banyak pada tikus obesitas: 87,8 ± 10,8 dibandingkan dengan 19,14 ± 1,5 sel/mm² pada tikus kurus. Pemberian Ac-SDKP mengurangi jumlah makrofag pada tikus obesitas hingga 32,18 ± 2,4 sel/mm² (p < 0,05) dan mengurangi kekencangan selaput dan pengerasan jaringan lunak di kornea dan inti ginjal (p < 0,05).

Tekanan arteri spasial pada tikus obesitas yang diberi diet tinggi garam berkurang dari 164 ± 6,9 menjadi 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). Albuminuria lebih tinggi pada hewan obesitas dibandingkan dengan tikus gemuk, tetapi tidak berubah secara signifikan akibat diet maupun Ac-SDKP [52].

Pemeriksaan neurologis: model kerusakan otak dan tulang belakang

Model sel dan penyakit Parkinson pada tikus

Kamarehei dan Zahednasab (2025) mempelajari Ac-SDKP dalam model yang terkait dengan penyakit Parkinson. Dalam eksperimen seluler, eksposisi awal sel saraf SH-SY5Y terhadap 20 nM peptida membatasi kerusakan yang disebabkan oleh 6-OHDA, suatu toksin yang sering digunakan untuk memodelkan perubahan Parkinson.

Dalam penelitian pada tikus, pemberian 800 µg/kg setiap hari setelah kerusakan otak akibat 6-OHDA meningkatkan jumlah neuron dopaminergik dan mengurangi kematian sel dengan membatasi aktivitas kaspase-3 dan kaspase-12.

Hewan yang menerima peptida tersebut juga menunjukkan koordinasi gerak yang lebih baik, peningkatan memori spasial, dan kurangnya perilaku yang menyerupai kecemasan dan depresi.

Secara mekanis, perubahan tersebut dikaitkan dengan pengurangan stres oksidatif, stres retikulum endoplasma, dan sinyal inflamasi di otak. Namun, hasil tersebut berkaitan dengan model praklinis dan tidak menegaskan efektivitas Ac-SDKP pada pasien dengan penyakit Parkinson [53].

Regenerasi setelah kerusakan pada sistem saraf pusat

Hashemizadeh dan rekan-rekannya (2022) memberikan Wistar Ac-SDKP subcutaneously kepada tikus sebanyak 0,8 mg/kg setiap hari selama tujuh hari, dimulai dua atau enam jam setelah cedera tulang belakang akibat jatuh dari beban berat.

Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, tikus yang menerima peptida tersebut menunjukkan kemampuan berjalan yang lebih baik, kehilangan lebih sedikit neuron motorik, dan memiliki tingkat TNF-α dan kaspase-3 yang lebih rendah.

Pada saat yang sama, ekspresi mRNA CD206, sebuah penanda yang terkait dengan makrofag M2 yang terlibat dalam proses perbaikan, meningkat. Studi jaringan menunjukkan area kerusakan yang lebih kecil.

Secara umum, telah diamati adanya transisi dari respons imunologis yang terkait dengan makrofag M1 ke respons tipe M2, yang disertai dengan hasil fungsional dan struktural yang lebih baik [54].

Perlindungan setelah cedera otak traumatis (TBI)

Zhang dan rekan-rekannya (2017) menyebabkan kerusakan korpus kortikal pada tikus dengan memicu kerusakan tersebut, dan kemudian memberikan Ac-SDKP dalam dosis 0,8 mg/kg/hari melalui pompa mini selama tiga hari, dimulai satu jam setelah cedera.

Dari hari ke-7 sampai hari ke-35, hasil tes sensomotorik lebih baik, dan antara hari ke-33 dan hari ke-35, juga diamati peningkatan dalam pembelajaran spatial dibandingkan dengan kelompok kontrol (p < 0,05).

Pada akhir penelitian, area kerusakan korteks dan kehilangan neuron hipokampus lebih kecil. Pada saat yang sama, angiogenesis, pembentukan neuron baru, dan kepadatan dendritik meningkat.

Penggunaan awal juga membatasi penumpukan fibrin dan aktivasi sel kekebalan. Penelitian mekanistik menunjukkan bahwa sebagian besar efek anti-inflamasi dapat dijelaskan dengan penindasan sinyal TGF-β1/NF-κB [55].

Penyakit autoimun inflamasi otak dan sumsum tulang belakang eksperimental (model yang menyerupai sklerosis multiple)

Pejman dan rekan-rekannya (2020) mempelajari tikus C57BL/6 yang menderita autoimunisme eksperimental pada otak dan sumsum tulang belakang (EAE), yang digunakan sebagai model proses yang menyerupai sklerosis multipel.

Dalam EAE, tingkat marker stres retikulum endoplasma meningkat, termasuk kaspase-12, CHOP, dan PDI, serta stres oksidatif yang meningkat dan aliran sel kekebalan ke hipokampus.

Setelah pemberian Ac-SDKP, kadar kaspase-12 dan CHOP dalam oligodendrocytes berkurang, serta aktivasi kaspase-3. Tingkat reaksi bentuk oksigen reaktif dan peroksidasi lipid juga menurun, kemampuan antioksidasi meningkat, dan konsentrasi IL-6 dan IL-1β juga lebih rendah.

Analisis jaringan otak menunjukkan kerusakan hipokamp yang lebih kecil dan sel-sel kekebalan yang kurang menumpuk, yang sejalan dengan perkembangan perubahan patologis yang lebih lambat pada model ini [56].

Pemeriksaan neurologis tambahan yang disebutkan dalam materi sumber

Dalam bibliografi bahan sumber, juga dipertimbangkan penelitian tentang stroke pada tikus, di mana Ac-SDKP dianalisis bersama dengan aktivator plazminogenik jaringan [57], serta penelitian tentang fragmen timosin β4 terkait dengan neurogenesis hipokampus dan memori spasial [58].

Artikel yang diberikan tidak menyajikan metode maupun hasil dari kedua penelitian tersebut, oleh karena itu tidak dapat dibuat kesimpulan tambahan mengenai hasilnya berdasarkan artikel tersebut.

Pemeriksaan hati: pengelompokan eksperimental

Mencegah penipisan sel hati yang disebabkan oleh bahan kimia

Wei dan rekan-rekannya (2022) mempelajari tikus dengan kerusakan hati akibat karbon tetraklorida (CCl₄). Setelah menggunakan Ac-SDKP, mereka menemukan bahwa kematian sel-sel ciliary, yaitu sel utama yang terlibat dalam pembentukan jaringan berserat di hati, lebih sedikit terjadi dan serat-seratnya lebih sedikit.

Penelitian mekanistik menunjukkan bahwa peptida tersebut mengurangi kadar WTAP, sebuah protein yang terlibat dalam penambahan modifikasi m⁶A ke RNA. Perubahan ini menstabilkan RNA Ptch1 dan mempengaruhi aktivitas jalur Hedgehog, sebuah regulator penting dari proses terkait dengan penyambungan serat.

Hasil menunjukkan mekanisme anti-fibrosis yang terkait dengan jalur WTAP/m⁶A/Ptch1 dan regulasi sinyal Hedgehog [59].

Proteksi dalam model penyempitan saluran empedu yang disebabkan oleh kekejangan

Zhang dan rekan-rekannya (2012) menggunakan model tikus untuk mengikat saluran empedu (BDL), dan kemudian memberikan Ac-SDKP selama dua minggu.

Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, terlihat adanya penurunan dalam sinyal TGF-β1 dan tingkat marker yang diaktifkan oleh sel-sel glial, termasuk α-SMA dan FSP-1.

Ekspresi gen yang terkait dengan kolagen tipe I dan III serta enzim yang terlibat dalam pembentukan matriks juga berkurang, seperti MMP-2, TIMP-1, dan TIMP-2.

Parameter-parameter darah yang terkait dengan fungsi hati membaik: ALT, AST, bilirubin, dan waktu protrombin mendekati nilai normal. Pemeriksaan histologis menunjukkan jumlah sel lemak yang lebih sedikit, penumpukan kolagen yang lebih kecil, serta jaringan parut dan peradangan yang lebih lemah [60].

Pertahankan mekanisme perlindungan dan perbaikan alami

Chen dan rekan-rekannya (2010) menunjukkan bahwa selama eksposur jangka panjang terhadap CCl₄, konsentrasi alami Ac-SDKP secara bertahap berkurang.

Penggunaan peptida secara intravena dalam dosis 800 µg/kg/hari selama delapan minggu membantu mempertahankan kadar aslinya dan mengurangi kerusakan hati, peradangan, dan jaringan parut.

Kinerja enzim hati dalam darah menurun, jumlah sel radang CD45⁺ serta jumlah kolagen dan fragmen α-SMA juga menurun. Selain itu, kadar TGF-β1 dan fosforilasi Smad2/3 juga menurun, sedangkan aktivitas sinyal terkait dengan reparasi jaringan seperti BMP-7 dan fosforilasi Smad1/5/8 meningkat.

Dalam eksperimen seluler, Ac-SDKP secara langsung menghambat aktivasi sel-sel dendritik, yang menegaskan aktivitasnya sebagai anti-fibrotik pada tingkat seluler [61].

Regenerasi Kulit, Model Penyembuhan Luka, dan Hasil Eksperimental Lainnya

Hydrogel yang mengandung Ac-SDKP dan rekonstruksi bekas luka

Perekat jaringan khusus berbasis selulosa, Dopa-OCMC-PAA, yang dibandingkan dengan OCMC-PAA, telah dikembangkan untuk mengangkut dan melepaskan Ac-SDKP.

Kedua versi tersebut menunjukkan sifat pengelupasan dan degradasi yang sesuai, kekuatan mekanik yang baik, serta kesesuaian dengan sel-sel, tetapi Dopa-OCMC-PAA memberikan hasil yang lebih baik.

Pada tikus yang mengalami pendarahan dari hati, lem ini memperlambat pendarahan lebih cepat. Dalam uji coba dengan fibroblast, lem ini meningkatkan kadar enzim yang terlibat dalam regenerasi jaringan, MMP-1 dan MMP-3, sementara pada saat yang sama mengurangi aktivitas gen yang terkait dengan kolagen.

Pada kelinci dengan bekas luka parah di telinga, kombinasi Dopa-OCMC-PAA dengan Ac-SDKP mengurangi intensitas bekas luka, jumlah sel, dan memperbaiki organisasi kolagen. Kembali diamati peningkatan MMP-1 dan MMP-3 serta aktivitas gen kolagen yang lebih rendah. Hasilnya menunjukkan penyembuhan luka yang lebih baik dan bekas luka yang lebih kecil pada model yang diteliti [62].

Penggunaan lokal dan kelangsungan hidup kulit serta proses perbaikan

Dalam model tikus bedah pleura, perut, dan punggung, pemberian Ac-SDKP dalam dosis 5 µg/kg dua kali sehari selama tiga hari meningkatkan luas permukaan kulit hidup.

Dalam lapisan perut, bagian jaringan hidup meningkat dari 50,9 ± 19,3% menjadi 66,4 ± 7,5%, sedangkan dalam lapisan punggung meningkat dari 53,4 ± 4,2% menjadi 74,7 ± 6,6%.

Dalam jaringan kulit yang rusak akibat radiasi UVB, penggunaan lokal peptida meningkatkan kelangsungan hidup sel. Pemberian topikal juga mempercepat pembentukan sel epidermis baru dan meningkatkan kadar keratint-14, penanda sel yang terlibat dalam proses regenerasi kulit, serta fibronektyna. Hasilnya menunjukkan partisipasi dalam proses angiogenesis dan reparasi jaringan dalam kondisi eksperimental [63].

Proteksi pembentukan darah selama kemoterapi

Dalam penelitian pada tikus yang menerima doksorubicin, obat kemoterapi, pemberian Ac-SDKP dalam jumlah 2,4 µg/hari, secara terus menerus atau dalam dosis terbagi, dimulai 48 jam sebelum perawatan, mengurangi mortalitas dan melindungi sel induk pembentuk darah.

Ochrona diamati dalam pengukuran LTRC, CFU-S, HPP-CFC, dan CFU-GM. Penggunaan G-CSF secara tambahan meningkatkan pembentukan kembali CFU-GM.

Saat dimulainya pemberiannya sangat penting. Dimulainya sebelum kemoterapi diperlukan untuk membatasi kerusakan tulang sumsum yang bersifat sementara maupun hilangnya sel induk jangka panjang dalam model ini [64].

Efek antihipertensi yang lebih kuat dari analog yang dimodifikasi dan kombinasi dengan inhibitor ACE

Dalam eksperimen pada fibroblast paru-paru, bentuk Ac-SDKP yang tahan terhadap degradasi oleh ACE lebih kuat membatasi sinyal TGF-β/Smad3 dan penumpukan kolagen dibandingkan dengan molekul alami.

Bagian pendek Ac-DKP hanya menunjukkan efek yang lemah dan perlahan-lahan terdegradasi oleh ACE.

Kombinasi peptida dengan inhibitor ACE lebih kuat membatasi kadar hydroxyproline, penanda kandungan kolagen, dibandingkan dengan peptida itu sendiri. Hasil penelitian ini menunjukkan kemungkinan adanya penelitian lebih lanjut terhadap analog yang dimodifikasi dan interaksinya.

Dalam kisaran konsentrasi antara 10⁻⁶ hingga 10⁻¹⁷ M, baik timozina β4 maupun Ac-SDKP mengurangi proliferasi sel lemak, dengan efek yang paling kuat terlihat pada konsentrasi 10⁻¹⁴ M. Hal tersebut juga menyebabkan perubahan yang tidak biasa pada inti sel yang terkait dengan penangguhan siklus sel.

Dengan konsentrasi 10⁻⁸ M, kedua peptida tersebut juga menyebabkan degranulasi sel lemak. Ac-SDKP menunjukkan efek yang lebih kuat, sekitar 89%, dibandingkan dengan timosin β4, sekitar 57%. Sisa fragmen timosin β4 tidak menunjukkan aktivitas, yang menunjukkan bahwa respons ini dipengaruhi oleh peptida yang tidak diubah yang sedang diuji, bukan oleh fragmen lain yang dianalisis [65, 66].

Dosis eksperimental Ac-SDKP dalam penelitian yang diterbitkan – bukan merupakan rekomendasi untuk manusia

Nilai-nilai di bawah ini menggambarkan protokol yang digunakan dalam percobaan hewan dan sel yang dikutip. Mereka bukan dosis yang ditetapkan untuk manusia.

Dalam penelitian pra-klinis yang diteliti, Ac-SDKP sering diberikan secara subkutan menggunakan minipomp dalam jumlah sekitar 0,8 mg/kg/hari untuk menilai pengerasan dan peradangan di jantung, pembuluh darah, dan ginjal. Dalam model tikus serangan jantung, kadang-kadang dosis 1,6 mg/kg/hari digunakan dalam penelitian perlindungan jaringan dini.

Dalam percobaan yang berkaitan dengan otak dan sistem saraf, siklus singkat yang dimulai dalam beberapa jam setelah cedera biasanya mencakup sekitar 0,8 mg/kg/hari selama tiga sampai tujuh hari. Dalam penelitian seluler, seringkali digunakan eksposisi awal terhadap sekitar 10 nM peptida.

Dalam model kerusakan hati kronis, protokol anti-fibrosis sering mencakup sekitar 0,8 mg/kg/hari. Dalam model fibrosis paru akibat bleomycin, dosis intravaskular 0,6 mg/kg digunakan dengan pemberian berulang dimulai pada hari 0 atau 7.

Dalam penelitian mengenai penyembuhan kulit dan luka, skema lokal meliputi 5 µg/kg per suntikan dua kali sehari selama tiga hari atau hidrogel yang mengandung peptida dan dilepaskan secara lokal.

Dalam penelitian hematologi dan terkait perlindungan tulang sumsum, digunakan jumlah yang sangat kecil, misalnya 2,4 µg/hari pada tikus sebelum kemoterapi, serta siklus yang singkat dalam kisaran µg/kg/hari dalam penelitian klinis awal.

Penafsiran hasil dan batasan bukti yang tersedia

Sebagian besar literatur yang dipresentasikan mencakup eksperimen seluler dan model hewan. Perubahan dalam penumpukan kolagen, mediator peradangan, struktur jaringan, dan parameter fungsional eksperimental bukanlah bukti secara langsung dari aktivitas terapeutik pada manusia.

Kajian klinis awal yang dikutip terutama berkaitan dengan parameter hematologi selama kemoterapi dan menghasilkan hasil yang tidak jelas, termasuk hasil negatif dari uji coba acak [48, 49].

Cara pemberian eksperimental, jumlah zat, dan periode eksposur harus dianggap sebagai bagian dari metodologi penelitian, bukan sebagai rekomendasi untuk penggunaan individual.

Peringatan redaksi: Artikel ini bersifat edukasi dan ilmiah semata. Ia menyajikan hasil penelitian tentang Ac-SDKP, mekanisme molekuler, dan batasan bukti yang tersedia. Artikel ini tidak dimaksudkan sebagai nasihat medis, tidak merekomendasikan penggunaan Ac-SDKP, maupun menetapkan protokol pemberian dosis, pemberian, atau pengobatan. Hasil penelitian laboratorium dan pengalaman pada hewan tidak menegaskan keamanan maupun efektivitas Ac-SDKP pada manusia.

Referensi

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). Peran Asin Tβ4-POP-Ac-SDKP dalam Fibrosis Organ. Jurnal internasional ilmu molekuler, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP menurunkan mortalitas dan pecahnya jantung setelah infark miokard akut. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP membalikkan fibrosis jantung pada tikus dengan hipertensi renovaskular. Hipertensi, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP membalikkan peradangan dan fibrosis pada tikus dengan gagal jantung setelah infark miokard. Hipertensi, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Efek antifibrotik Ac-SDKP dan inhibisi enzim konversi angiotensin dalam hipertensi. Jurnal Hipertensi, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). Efek N-acetyl-seril-aspartil-lisin-proline pada sintesis DNA dan kolagen pada fibroblas jantung tikus. Hipertensi, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin mencegah remodeling dan disfungsi jantung yang disebabkan oleh galektin-3, sebuah lectin regulasi adhesi/pertumbuhan mamalia. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). Efek jangka panjang N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada deposisi kolagen ventrikel kiri pada tikus dengan hipertensi ginjal 2 dan klip ginjal 1. Circulation, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potensi terapeutik dari thymosin-beta4 dan derivatnya N-acetyl-serin-aspartyl-lisin-proline (Ac-SDKP) dalam penyembuhan jantung setelah infark. Jurnal Amerika tentang obat kardiovaskular: obat, perangkat, dan intervensi lainnya, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro menghambat aktivasi matriks metalloproteinase yang diprovokasi interleukin-1β pada fibroblas jantung. Arsip Pflüger – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Pengobatan dengan N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin mencegah miokarditis autoimun eksperimental pada tikus. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). N-asetil-seril-aspartil-lisin-prolin mengurangi pengikatan kolagen jantung dan peradangan pada tikus hipertensi yang disebabkan oleh angiotensin II. Ilmu Klinis, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). Pengobatan dengan N-asetil-serin-aspartil-lisin-prolin melindungi jantung terhadap cedera miokardium yang berlebihan dan gagal jantung pada tikus. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Pencegahan fibrosis miokardial dengan N-asetil-seril-aspartil-lisin-prolin pada tikus diabetes. Ilmu Klinis, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Efek dari peptida baru Ac-SDKP dalam kerusakan endotel koroner yang disebabkan radiasi dan aliran darah miokardium saat istirahat. Cardio-Onkologi, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP mengurangi produksi kolagen yang dipicu oleh stres ER pada fibroblas jantung dengan menghambat ekspresi NF-κB yang dimediasi oleh CHOP. Batas-batas dalam Farmakologi, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP menekan ekspresi ICAM-1 yang disebabkan oleh TNF-α pada sel endotel melalui penghambatan IκB kinase dan aktivasi NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Pencegahan fibrosis aorta dengan N-acetyl-seril-aspartil-lisin-prolin dalam hipertensi akibat angiotensin II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Sebuah peptida kecil Ac-SDKP menghambat kardiomiopati yang disebabkan oleh radiasi. Sirkulasi: Gagal Jantung, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2015). Efek thymosin β4 dan fragmen N-terminalnya Ac-SDKP pada fibroblas paru manusia yang diobati dengan TGF-β dan pada model tikus fibrosis paru yang disebabkan oleh bleomycin. Kajian Ilmiah tentang Terapi Biologis, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S., & Yang, F. (2023). Ac-SDKP mempromosikan supresi β-catenin melalui mekanisme ciliary yang dimediasi oleh KIF3A untuk mengekang transisi epitel-miomiosit yang disebabkan oleh silika. Biomedis & Farmakoterapi, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Efek imunomodulator N-asetil-seril-aspartil-proline dan peptida usus vasoaktif pada patofisiologi penyakit obstruksi paru kronis. Farmakologi Fundamental dan Klinis, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Sintesis dan identifikasi peptida baru, Ac-SDK (biotin) proline, yang dapat memunculkan efek anti-fibrosis pada tikus yang menderita silicosis. Desain, Pengembangan, dan Terapi Obat Baru, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Efek pencegahan dan terapeutik dari fragmen N-terminal timosin β4 Ac-SDKP dalam model bleomycin fibrosis paru. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Efek regulasi Ac-SDKP pada jalur heat shock protein 27/SNAI1 yang difosforilasi pada tikus silikosis. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Meta-analisis inhibisi Ac-SDKP terhadap fibrosis paru pada model hewan. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [Efek antifibrotik N-asetil-seril-aspartil-lisin-prolin yang dimediasi oleh regulasi ekspresi faktor pertumbuhan transformasional beta dan faktor pertumbuhan jaringan ikat pada tikus dengan silicosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [Efek anti-fibrotik N-asetil-seril-aspartil-lisin dalam paru-paru tikus yang menderita silicosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F., & Xu, H. (2021). Ac-SDKP mengurangi aktivasi makrofag paru-paru dan osteoklas tulang pada tikus yang terpapar silika melalui penghambatan jalur sinyal TLR4 dan RANKL. Jurnal Penelitian Peradangan, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Sasaran baru anti-fibrosis dari Ac-SDKP: menghambat diferensiasi myofibroblast dalam paru-paru tikus dengan silicosis. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Acetilasi α-Tubulin diatur oleh N-asetil-seril-aspartil-lisin-prolin (Ac-SDKP) memberikan efek anti-fibrotik pada fibrosis paru tikus yang disebabkan oleh silika. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Efek pelindung Ac-SDKP pada sel epitel alveolar melalui penghambatan EMT melalui jalur TGF-β1/ROCK1 pada silikosis pada tikus. Toksikologi dan Farmakologi Terapan, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin (Ac-SDKP) mengurangi fibrosis silikosis dengan menekan apoptosis sel epitel tipe II alveolus melalui mediasi stres retikulum endoplasma. Toksikologi dan Farmakologi Terapan, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Efek N-acetyl-seril-asparyl-lizin-prolin pada tekanan darah, kerusakan ginjal, dan mortalitas pada lupus eritematosus sistemik. Jurnal Fisiologi, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). Efek perlindungan ginjal dari N-acetyl-seril-aspartil-lisil-proline pada tikus yang sensitif terhadap garam Dahl. Hipertensi, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: mekanisme perlindungan ginjal dalam model tikus lupus eritematosus sistemik. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). Efek perlindungan ginjal dari N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro pada tikus hipertensi dengan deoxycorticosterone acetate-salt. Jurnal Hipertensi, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M., & Koya, D. (2005). N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin mencegah insufisiensi ginjal dan ekspansi matriks mesangial pada tikus db/db yang menderita diabetes. Diabetes, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). Efek antifibrotik ginjal dari N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada tikus diabetes. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). Hydrogel jaringan ganda biomimetik memperbaiki fibrosis ginjal dan mendorong regenerasi ginjal. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 dan produk degradasinya, Ac-SDKP, merupakan faktor reparatif baru dalam fibrosis ginjal. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin mengurangi peradangan ginjal dan fibrosis tubulointerstitial pada tikus. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline mengurangi kerusakan dan disfungsi ginjal pada tikus hipertensi dengan massa ginjal yang berkurang: Dewan Penelitian Tekanan Darah Tinggi. Hipertensi, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Efek antifibrotik N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin pada jantung dan ginjal pada tikus hipertensi aldosteron-garam. Hipertensi, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline memperbaiki perkembangan disfungsi ginjal dan fibrosis pada tikus WKY dengan nefritis yang sudah terkonfirmasi oleh adanya anti-glomerular basement membrane nephritis. Jurnal dari American Society of Nephrology, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K., & Koya, D. (2014). N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin menghambat fibrosis ginjal yang terkait diabetes dan transisi endothelial-mesenchymal. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). Pemrograman ulang metabolisme oleh N-asetil-seril-aspartil-lisin-prolin melindungi terhadap penyakit ginjal diabetes. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): studi fase I–II uji coba inhibitor hematopoiesis melindungi terhadap toksisitas aracytine dan ifosfamide monochemotherapy]. Percobaan Klinis C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Percobaan plasebo secara acak mengenai perlindungan tulang rawan dengan goralatid pada pasien dengan kanker sel skuamosa pada saluran pernapasan atas dan saluran pencernaan atau esofagus, yang diobati dengan kombinasi karboplatin-fluorouracil]. Kanker Babi, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K., & Koya, D. (2016). Penggunaan oral N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline memperbaiki penyakit ginjal pada tikus diabetes tipe 1 dan tipe 2 melalui rejimen pengobatan. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP memperbaiki perkembangan nefritis lupus pada tikus MRL/lpr. Immunofarmakologi Internasional, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). Efek perlindungan ginjal dari N-acetyl-serin-aspartil-lizin-proline (Ac-SDKP) pada tikus obesitas yang menjalani diet tinggi garam. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Efek neuroprotektif peptida Ac-SDKP pada sel SH-SY5Y dan model tikus penyakit Parkinson terhadap stres oksidatif dan stres ER yang disebabkan oleh 6-OHDA. Neuropeptide, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Peptida Ac-SDKP meningkatkan pemulihan fungsional setelah cedera sumsum tulang belakang dalam model praklinis. Neuropeptida, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Pengobatan cedera otak traumatis pada tikus dengan N-acetyl-serin-aspartyl-lisin-prolin. Journal of Neurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP memperbaiki perkembangan ensefalomyelitis autoimun eksperimental melalui penghambatan stres ER dan stres oksidatif di hippocampus tikus C57BL/6. Buletin Penelitian Otak, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). Kombinasi Pengobatan dengan N-Acetyl-seril-aspartil-lisin-prolin dan Tissue Plasminogen Activator Memberikan Perlindungan Saraf yang Kuat pada Tikus Setelah Cedera Stroke. Serangan jantung, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Fragmen peptida dari thymosin β4 meningkatkan neurogenesis hippocampal dan memfasilitasi memori spasial. Neuroscience, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). N-acetyl-seril-aspartil-lizin-proline (AcSDKP) mengurangi fibrosis hati melalui sumbu WTAP/m6A/Ptch1 melalui jalur Hedgehog. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Efek Antifibrotik N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline pada Fibrosis Hati yang Diinduksi oleh Ligation Duodenum pada Tikus. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). Pelestarian AcSDKP basal mengurangi fibrosis yang disebabkan oleh karbon tetraklorida pada hati tikus. Jurnal Hepatologi, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). Hydrogel perekat kulit berbasis selulosa yang mengandung peptida N-acetyl-seril-aspartyl-lisyl-proline untuk meningkatkan penyembuhan luka dan pencegahan bekas luka pada model telinga bekas luka kelinci in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptida acetyl-serine-aspartyl-lysine-proline meningkatkan kelangsungan hidup flap kulit dan mempercepat penyembuhan luka. Perbaikan dan Regenerasi Luka, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F., & Carde, P. (1998). Tetrapeptida acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) melindungi dari toksisitas yang disebabkan oleh doxorubicin: peningkatan kelangsungan hidup tikus dan perlindungan sel induk dan progenitor sumsum tulang. Darah, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M., & Sturrock, E. (2021). Investigasi potensi antifibrotik dari peptida urutan N-acetyl seryl-aspartyl-lysyl-proline. Farmakologi dan Fisiologi Klinis dan Eksperimental, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). Thymosin beta 4 dan tetrapeptida N-terminalnya, AcSDKP, menghambat proliferasi dan menginduksi nukleus dysplastic dan non-apoptotik serta degranulasi sel mast. Kimia & Keanekaragaman Hayati, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/