Ipamorelinas, kartais rašomas ir kaip „ipamoreline”, yra laboratorijoje sukurtas peptidas, kurio cheminė struktūra yra Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Tai reiškia, kad jis susideda iš konkrečios penkių aminorūgščių blokų sekos, įskaitant keletą netipiškų, nestandartinių komponentų, kurių nėra įprastuose maistiniuose baltymuose [1]. Jį sukūrė mokslininkai, dirbantys prie augimo hormono išskiriančio junginio kūrimo. Jis atsirado vykdant platesnę cheminę programą, skirtą tirti susijusią peptidų šeimą, žinomą kaip augimo hormono išskiriančius peptidus (GHRP). Ipamorelinas buvo konkrečiai įvardytas kaip perspektyvus kandidatas po to, kai mokslininkai pašalino konkretų dipeptidinį segmentą iš ankstesnio junginio, vadinamo GHRP-1, ir patobulino likusią struktūrą [1].
Pagal pagrindinę klasifikaciją ipamorelinas priskiriamas junginių, vadinamų augimo hormono sekretagogais, kategorijai. Tai reiškia, kad ji veikia stimuliuodama organizmo hipofizę išskirti augimo hormoną, o ne pati yra augimo hormonas – šis skirtumas išsamiau aptariamas toliau.
Ką veikia ipamorelinas?
Iš esmės ipamorelinas skatina augimo hormono išsiskyrimą iš hipofizės. Pagrindiniai tyrimai, kuriais tai buvo nustatyta, buvo atlikti tiek laboratorinėmis sąlygomis (in vitro), tiek su gyvūnais (in vivo), dar prieš atsirandant bet kokiems duomenims apie poveikį žmonėms. Ankstyvosiose bandymuose su izoliuotomis žiurkių hipofizės ląstelėmis ipamorelinas skatino augimo hormono išsiskyrimą su jėga ir veiksmingumu, palyginamu su jau žinomu junginiu, vadinamu GHRP-6 [1]. Kai ji buvo tirta su gyvais gyvūnais – pirmiausia su užmigdytomis žiurkėmis, o vėliau su sąmoningomis kiaulėmis – ipamorelinas vėl sukėlė reikšmingą, nuo dozės priklausantį augimo hormono išsiskyrimo padidėjimą. Poveikio dydis apskritai buvo panašus į GHRP-6 [1].
Ypač svarbus šių pačių pagrindinių tyrimų atradimas buvo tai, kad ipamorelinas, atrodo, veikė labai selektyviai. Kai mokslininkai matavo kitus su kiaulių hipofize susijusius hormonus, įskaitant folikuliotropinį hormoną (FSH), luteinizuojantįjį hormoną (LH), prolaktiną ir tireotropinį hormoną (TSH), nė vienas iš jų nebuvo reikšmingai paveiktas gydymo ipamorelinu [1].
Galbūt labiausiai dėmesio vertas faktas yra tai, kad susiję junginiai, tokie kaip GHRP-6 ir GHRP-2, taip pat didino ACTH ir kortizolio – hormonų, susijusių su organizmo reakcija į stresą – koncentraciją. Tačiau ipamorelinas nesukėlė ženklaus nė vieno iš jų padidėjimo – net vartojant dozes, daugiau nei 200 kartų didesnes už tą kiekį, kurio reikia, kad būtų pasiektas augimo hormono išsiskyrimo efektas [1].
Šis savybių derinys – veiksmingas augimo hormono kiekio didinimas, tuo pačiu iš esmės nepažeidžiant kelių kitų hormoninių sistemų — paskatino pirmuosius tyrėjus apibūdinti ipamoreliną kaip pirmąjį GHRP tipo junginį, kurio selektyvumo lygis prilygsta pačiam natūraliam augimo hormono išskyrimo hormonui (GHRH) [1].
Kam skirta ipamorelina?
Remiantis tik iki šiol paskelbtais, recenzuotais tyrimais, labiausiai dokumentuota ipamorelino klinikinių tyrimų su žmonėmis sritis iš tiesų buvo susijusi su kontekstu, kuris gana skiriasi nuo to, ko tikisi dauguma šio vaisto ieškančių žmonių: skrandžio-žarnyno funkcijos atkūrimo po operacijos. Atliktas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, daugiacentris 2 fazės klinikinis tyrimas, kurio metu buvo specialiai tiriamas ipamorelinas, skiriamas kaip intraveninė infuzija du kartus per dieną, suaugusiems pacientams, atsigaunantiems po žarnyno rezekcijos operacijos. Tyrėjai vertino, ar šis vaistas galėtų pagreitinti normalios virškinimo funkcijos atkūrimą, kuris yra dažnas pooperacinis komplikacija, vadinama paralyžine žarnyno obstrukcija [2].
Šis ryšys egzistuoja, nes grelino receptorius, kurį aktyvuoja ipamorelinas, atlieka įrodymais pagrįstą vaidmenį ne tik augimo hormono išsiskyrime, bet ir virškinimo trakto motorikoje. Tai suteikė tyrėjams konkretų klinikinį pagrindą išbandyti šį preparatą chirurginės regeneracijos kontekste.
Be šio pooperacinio taikymo, ipamorelinas taip pat buvo išsamiai tiriamas bendruose augimo hormono ašies tyrimuose. Tai apima jos poveikio augimo hormono ir IGF-1 koncentracijoms, kaulų formavimuisi, kūno sudėčiai gyvūnų modeliuose tyrimus, taip pat jos farmakokinetines savybes žmogaus savanorių grupėje [1], [3].
Svarbu būti atviru. Nepaisant šio mokslinių tyrimų srities masto, ipamorelinas negavo FDA ar jokios kitos panašios reguliavimo institucijos patvirtinimo nė vienam iš šių naudojimo atvejų, įskaitant naudojimą paralyžinės žarnyno obstrukcijos atveju, kuriam jis buvo specialiai tiriamas. Ji tebėra klasifikuojama kaip tiriamasis junginys, o ne patvirtintas vaistas. Naudojimo atvejai, aptariami fitneso, senėjimo prevencijos ar kultūrizmo kontekste, gerokai peržengia šią pagrindinę, siauriau ištirtą klinikinių tyrimų bazę.
Ar ipamorelinas yra augimo hormono atpalaiduojantis peptidas (GHRP)?
Taip, ipamorelinas priskiriamas prie augimo hormono išskyrimą skatinančių peptidų (GHRP). Tai yra atskira kategorija, skirianti jį nuo augimo hormono išskyrimą skatinančio hormono (GHRH) analogų, pavyzdžiui, CJC-1295. Šio skirtumo supratimas yra raktas į tai, kaip ipamorelinas iš tikrųjų veikia organizme.
Ar ipamorelinas yra GHRP ar GHRH?
Ipamorelinas priklauso GHRP, o ne GHRH šeimai. Ši klasifikacija tiesiogiai kyla iš jo receptorių veikimo, o ne vien iš pavadinimo. Atlikdami pagrindinius farmakologinius tyrimus su ipamorelinu, mokslininkai naudojo specifinius blokatorius tiek GHRP, tiek GHRH tipo receptoriams, siekdami nustatyti, per kurį kelią iš tiesų veikia ipamorelinas. Rezultatai aiškiai parodė, kad ipamorelinas, kaip ir jau žinomas junginys GHRP-6, stimuliavo augimo hormono išsiskyrimą per „GHRP tipo receptorių”, o ne per atskirą GHRH receptorių kelią [1]. Šis GHRP tipo receptoriui panašus receptorius šiandien oficialiai žinomas kaip grelino receptorius, t. y. GHS-R1a (1a tipo augimo hormono sekretagogo receptorius). Tai tas pats receptorius, kurį aktyvuoja organizme natūraliai esantis hormonas grelinas, todėl ipamorelinas dažnai ir tiksliai apibūdinamas kaip grelino mimetikas arba grelino receptoriaus agonistas [4].
Platesnėje GHRP kategorijoje pirminiai tyrimai konkrečiai išskyrė ipamoreliną kaip neįprastai selektyvų, palyginti su ankstesniais junginiais, tokiais kaip GHRP-1, GHRP-2 ir GHRP-6. Tai grindžiama tuo, kad ji neturi reikšmingo poveikio kortizoliui, ACTH ir keliems kitiems pirmiau aprašytiems hipofizės hormonams [1]. Todėl mokslinėje literatūroje ji dažnai vadinama „pirmuoju selektyviu augimo hormono sekretagogu”.
Kaip veikia ipamorelinas — veikimo mechanizmas
Ipamorelino veikimo mechanizmas susijęs su grelino receptoriaus (GHS-R1a) prisijungimu ir aktyvinimu. Šis receptorius daugiausia randamas augimo hormoną gaminančiose ląstelėse, vadinamose somatotrofais, priekinėje hipofizės skiltyje, taip pat smegenų hipotalaminėje srityje, padedančioje reguliuoti platesnę augimo hormono sistemą [4]. Išsami mokslinė apžvalga, kaip augimo hormono sekretagogai integruojasi į natūralią organizmo grelino sistemą, paaiškino kai ką svarbaus. Ši receptorių sistema ne tiesiog apeina įprastus organizmo hormonų kontrolės ir pusiausvyros mechanizmus. Atrodo, kad ji veikiau iš dalies veikia padėdama įveikti tam tikrus slopinančius „stabdžius”, kuriuos organizmas paprastai taiko augimo hormono išsiskyrimui. Tai apima dalinį atsparumą slopinančiam tiek gliukozės kiekio kraujyje, tiek somatostatino – pagrindinio natūralaus augimo hormono išsiskyrimo slopintojo organizme – poveikiui [4].
Toje pačioje apžvalgoje aprašyta, kad grelino receptorių sistema veikia kaip atskiro GHRH signalinio kelio stiprintuvas. Ji veikia, galima sakyti, lygiagrečiai su juo, o ne kaip visiškas pakaitalas. Tai padeda paaiškinti, kodėl GHRH analogai, tokie kaip CJC-1295, ir grelino receptorių agonistai, tokie kaip ipamorelinas, dažnai aptariami kartu kaip veikiantys per vienas kitą papildančius, o ne dubliuojančius mechanizmus [4].
Verta tiksliai apibrėžti, ką šiame kontekste reiškia somatostatino „desensibilizacija” ar „slopinimas”. Tyrimai rodo, kad ipamorelino veikimo kelias gali iš dalies apeiti arba sumažinti somatostatino slopinamąjį poveikį, o ne visiškai panaikinti somatostatino reguliuojamąjį vaidmenį. Tai reiškia, kad natūrali organizmo grįžtamojo ryšio sistema išlieka bent iš dalies nepaliesta, o ne visiškai apeinama. Tai yra svarbus skirtumas, palyginti su tiesioginiu pačio augimo hormono švirkštimu, nes tiesiogiai įvedamas hormonas iš viso neperėja per tą patį natūralų reguliavimo kontrolės tašką.
Ar ipamorelinas yra steroidas, augimo hormonas ar peptidas?
Norėdami iš karto išsklaidyti dažnai pasitaikančią painiavą: ipamorelinas yra peptidas, o ne steroidas, ir nėra pats augimo hormonas (HGH), nors yra glaudžiai susijęs su augimo hormonų sistema kaip visuma. Struktūriškai tai yra penkių aminorūgščių grandinė [1]. Dėl to ji priskiriama visiškai kitai cheminei kategorijai nei anaboliniai-androgeniniai steroidai, kurių struktūrą sudaro iš cholesterolio kilęs steroidinis žiedas. Šių dviejų medžiagų struktūra ir veikimo mechanizmai iš esmės nesutampa, o ipamorelinas neveikia androgeninių receptorių taip, kaip tai daro anaboliniai steroidai.
Be to, tai nėra vien tik augimo hormonas. Jis greičiau klasifikuojamas kaip augimo hormono sekretagogas – junginys, skatinantis organizmą išskirti savo augimo hormoną iš hipofizės, priešingai nei išorinio, sintetinio augimo hormono įvedimas tiesiai į kraujotaką [1], [4].
Be to, ipamorelinas nėra SARM (selektyvus androgenų receptorių moduliatorius) – atskira junginių klasė, tiesiogiai veikianti androgenų receptorius raumenų ir kaulų audiniuose. Ipamorelino receptorius – grelino receptorius – yra visiškai kitokia biologinė sistema nei androgenų receptorių signalinis kelias, kuriame veikia SARM [4].
Be to, ipamorelinas nėra GLP-1 receptorių agonistas – tai vaistų klasė, kuriai priskiriami tokie vaistai kaip semaglutidas, skirti diabeto gydymui ir svorio kontrolei. GLP-1 vaistai veikia per inkretinų hormonų sistemą, dalyvaujančią reguliuojant cukraus kiekį kraujyje ir apetitą – tai atskiras kelias, nesusijęs su grelino iraugimo hormono ašį, į kurią įsitraukia ipamorelinas, nors abi sistemos – grelino ir GLP-1 – plačiąja prasme tam tikru mastu prisideda prie apetito reguliavimo.
Dabartinių įrodymų ribotumas
Pagrindiniai ipamorelino farmakologiniai ypatumai, įskaitant jo gebėjimą selektyviai didinti augimo hormono lygį, reikšmingai neveikiant kortizolio, ACTH ir keletą kitų hipofizės hormonų, yra gerai pagrįsta recenzuotais tyrimais su gyvūnais ir ankstyvaisiais tyrimais su žmonėmis [1]. Svarbiausi duomenys, gauti iš klinikinių tyrimų su žmonėmis, konkrečiai susiję su pooperacine virškinimo trakto regeneracija [2] — siauresnės ir kitokios paskirties nei bendrieji sveikatingumo ar našumo tikslai, dažnai siejami su šiuo junginiu neformaliuose kontekstuose.
Jos klasifikacija kaip GHRP, veikiančio per grelino receptorių (GHS-R1a), taip pat yra gerai įtvirtinta pagrindinėje farmakologijos literatūroje [1] ir pagrįsta išsamesnėmis grelino signalizacijos sistemos mechanizmo apžvalgomis [4]. Tikslus laipsnis, kuriuo ipamorelino signalizacijos kelias lieka priklausomas nuo natūralaus, somatostatinu pagrįsto organizmo reguliavimo grįžtamojo ryšio, palyginti su visišku šios sistemos apeitimu, yra aprašytas mechanistiniuose ir apžvalginiuose darbuose. Tačiau tai nebuvo išskirta ir kiekybiškai įvertinta būtent ipamorelino atžvilgiu specialiai šiam klausimui tirti skirtame tyrime su žmonėmis. Platesni teiginiai apie tai, ką ipamorelinas „daro” raumenims, riebalų netekimui, miegui ar senėjimo prevencijos tikslams, peržengia šį pagrindinį klinikinių ir mechanistinių įrodymų pagrindą ir turėtų būti vertinami su derama atsargumu.
Atsakomybės apribojimas
Ipamorelinas nėra patvirtintas JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA), Europos vaistų agentūros (EMA) ar jokios kitos lygiavertės reguliavimo institucijos jokiam naudojimui žmonėms. Šis straipsnis pateikiamas tik bendriems švietimo ir informavimo tikslams, atspindi mokslinės literatūros būklę straipsnio rašymo metu ir nėra medicininė rekomendacija. Ji nėra gaminama ar parduodama laikantis kokybės ir saugos reikalavimų, taikomų patvirtintiems vaistams. Šiame straipsnyje apibendrinti tyrimai yra pagrįsti ankstyvųjų etapų farmakologiniais tyrimais, tyrimais su gyvūnais, nedideliu skaičiumi klinikinių tyrimų su žmonėmis bei mechanizmo apžvalgomis ir neįrodo, kad ipamorelinas yra saugus ar veiksmingas bendram vartojimui žmonėms, įskaitant fitneso, senėjimo prevencijos ar kultūrizmo tikslus. Nė viena šio straipsnio dalis neturėtų būti aiškinama kaip rekomendacija vartoti, įsigyti ar skirti ipamoreliną. Straipsnyje nenurodomas, nerekomenduojamas ir neremiamas joks konkretus tiekėjas, prekės ženklas ar produktas. Kiekvienas asmuo, svarstantis ipamorelino ar bet kurio kito peptido vartojimą, prieš priimdamas bet kokį sprendimą turėtų pasikonsultuoti su kvalifikuotu, licencijuotu sveikatos priežiūros specialistu.
Nuorodos
[1] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., ir Andersen, P. H. (1998). Ipamorelinas – pirmasis selektyvus augimo hormono sekretagogas. „European Journal of Endocrinology“, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., ir „Ipamorelin 201“ tyrimo grupė. (2014). Prospektyvusis, atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, koncepcijos patvirtinimo tyrimas, skirtas grelino mimetiko ipamorelino veiksmingumui įvertinti gydant pooperacinę žarnų nepraeinamumą pacientams, kuriems buvo atlikta žarnų rezekcija. Tarptautinis kolorektalinių ligų žurnalas, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., ir Ynddal, L. (1999). Augimo hormono išskyrimą skatinančio peptido ipamorelino farmakokinetinis ir farmakodinaminis modeliavimas su savanoriais. Farmaciniai tyrimai, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Veldhuis, J. D., ir Bowers, C. Y. (2010). GHS integravimas į grelino sistemą. „International Journal of Peptides“, 2010 m., straipsnis Nr. 879503. https://doi.org/10.1155/2010/879503