Ipamoreliini, jota toisinaan kirjoitetaan myös muodossa „ipamoreline”, on laboratoriossa kehitetty peptidi, jonka kemiallinen rakenne on Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Tämä tarkoittaa, että se koostuu viiden aminohapon rakennuspalikan tietystä sekvenssistä, mukaan lukien muutamia epätyypillisiä, epästandardeja komponentteja, joita ei esiinny tyypillisissä ravintoproteiineissa [1]. Sen kehittivät tutkijat, jotka työskentelivät kasvuhormonia vapauttavan yhdisteen luomiseksi. Se syntyi osana laajempaa kemiallista tutkimusohjelmaa, jossa tutkittiin kasvuhormonia vapauttavien peptidien (GHRP) nimellä tunnettua peptidiperhettä. Ipamoreliini tunnistettiin nimenomaan lupaavaksi ehdokkaaksi sen jälkeen, kun tutkijat poistivat tietyn dipeptidisegmentin aikaisemmasta, GHRP-1-nimisestä yhdisteestä ja paransivat jäljelle jäänyttä rakennetta [1].
Perusluokituksen mukaan ipamoreliini kuuluu kasvuhormonin sekretagogeiksi kutsuttujen yhdisteiden ryhmään. Tämä tarkoittaa, että se toimii stimuloimalla kehon omaa aivolisäkettä vapauttamaan kasvuhormonia, eikä se itse ole kasvuhormoni — tätä eroa käsitellään tarkemmin jäljempänä.
Mitä ipamoreliini tekee?
Ipamoreliini stimuloi aivolisäkkeestä kasvuhormonin vapautumista. Tämän osoittaneet perustutkimukset tehtiin sekä laboratorio-olosuhteissa (in vitro) että eläimillä (in vivo), ennen kuin ihmisistä oli saatavilla lainkaan tutkimustietoja. Varhaisissa kokeissa, joissa käytettiin eristettyjä rotan aivolisäkkeen soluja, ipamoreliini vapautti kasvuhormonia voimalla ja tehokkuudella, joka oli verrattavissa jo tunnettuun GHRP-6-nimiseen yhdisteeseen [1]. Kun ipamoreliinia testattiin elävillä eläimillä, ensin nukutetuilla rotilla ja myöhemmin tajuissaan olevilla sioilla, se aiheutti jälleen merkittäviä, annoksesta riippuvia kasvuhormonin vapautumisen lisäyksiä. Vaikutusten suuruusluokka oli yleisesti ottaen samanlainen kuin GHRP-6:n [1].
Erityisen merkittävä havainto samasta perustutkimuksesta oli se, että ipamoreliini vaikutti selvästi valikoivasti kohteisiinsa. Kun tutkijat mittasivat sioilla muita aivolisäkkeeseen liittyviä hormoneja, kuten follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH), luteinisoiva hormoni (LH), prolaktiini ja tyreoidiatropiini (TSH), mikään niistä ei muuttunut merkitsevästi ipamoreliinihoidon seurauksena [1].
Ehkä kaikkein huomionarvoisinta on, että vastaavat yhdisteet, kuten GHRP-6 ja GHRP-2, lisäsivät myös ACTH:ta ja kortisolia, jotka ovat kehon stressireaktioon liittyviä hormoneja. Ipamoreliini ei kuitenkaan aiheuttanut merkittävää nousua kummankaan pitoisuudessa – edes annoksilla, jotka olivat yli 200 kertaa suurempia kuin sen kasvuhormonin vapauttavan vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittava määrä [1].
Tämä ominaisuuksien yhdistelmä – kasvuhormonin tehokas lisääminen samalla, kun muutamat muut hormonaaliset järjestelmät jäävät suurelta osin ennallaan — sai alkuperäiset tutkijat kuvaamaan ipamoreliinia ensimmäisenä GHRP-tyyppisenä yhdisteenä, jonka selektiivisyys on verrattavissa luonnolliseen kasvuhormonin vapauttavaan hormoniin (GHRH) [1].
Mihin Ipamoreliinia käytetään?
Perustuen tiukasti tähän mennessä julkaistuihin, vertaisarvioituihin tutkimuksiin, ipamoreliinin kliinisten ihmistutkimusten parhaiten dokumentoitu alue koski itse asiassa melko erilaista kontekstia kuin mitä suurin osa sitä etsivistä ihmisistä odottaa: mahalaukun-suoliston toipumista leikkauksen jälkeen. Satunnaistetussa, monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin lumelääkettä vertailuna, testattiin nimenomaan ipamoreliinia, jota annettiin laskimonsisäisenä infuusiona kahdesti päivässä aikuispotilaille, jotka olivat toipumassa suolen resektiosta. Tutkijat arvioivat, voisiko se nopeuttaa normaalin ruoansulatusfunktion palautumista, joka on yleinen leikkauksen jälkeinen komplikaatio, jota kutsutaan paralyyttiseksi suoliston tukokseksi [2].
Tämä yhteys johtuu siitä, että ipamoreliinin aktivoima greliinireseptori on todistetusti mukana myös ruoansulatuskanavan motorisessa toiminnassa, ei pelkästään kasvuhormonin vapautumisessa. Tämä antoi tutkijoille konkreettisen kliinisen perustelun testata sitä tässä kirurgisen regeneraation yhteydessä.
Tämän leikkauksen jälkeisen käyttötarkoituksen lisäksi ipamoreliinia on tutkittu laajasti myös kasvuhormonin toimintaketjua koskevissa yleisissä tutkimuksissa. Tutkimukset ovat koskeneet sen vaikutuksia kasvuhormonin ja IGF-1:n pitoisuuksiin, luunmuodostukseen ja kehon koostumukseen eläinmalleissa sekä sen farmakokineettistä käyttäytymistä ihmisillä [1], [3].
On tärkeää olla tässä asiassa suorapuheinen. Tästä laajasta tutkimuskohteesta huolimatta ipamoreliini ei ole saanut FDA:n tai minkään vastaavan sääntelyviranomaisen hyväksyntää millekään näistä käyttötarkoituksista, mukaan lukien käyttö paralyyttisessa suoliston tukoksessa, johon sitä nimenomaan testattiin. Se luokitellaan edelleen tutkimusyhdisteeksi, ei hyväksytyksi lääkkeeksi. Käyttötarkoitukset, joista puhutaan kuntoilun, ikääntymisen hidastamisen tai kehonrakennuksen yhteydessä, ulottuvat kauas tämän perustavanlaatuisen, suppeammin tutkittujen kliinisten tutkimusten ulkopuolelle.
Onko ipamoreliini kasvuhormonia vapauttava peptidi (GHRP)?
Kyllä, ipamoreliini luokitellaan kasvuhormonia vapauttavaksi peptidiksi (GHRP). Se on erillinen luokka kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) analogeista, kuten CJC-1295:stä. Tämän eron ymmärtäminen on avain siihen, miten ipamoreliini todellisuudessa vaikuttaa elimistössä.
Onko ipamoreliini GHRP vai GHRH?
Ipamoreliini kuuluu GHRP-perheeseen, ei GHRH-perheeseen. Tämä luokittelu johtuu suoraan sen reseptorikohteesta, ei pelkästään nimistöstä. Ipamoreliinia koskevissa perustutkimuksissa tutkijat käyttivät sekä GHRP- että GHRH-tyyppisten reseptorien erityisiä salpaajia selvittääkseen, minkä reitin kautta ipamoreliini tosiasiassa vaikuttaa. Tulokset osoittivat selvästi, että ipamoreliini, aivan kuten jo aiemmin tunnettu GHRP-6-yhdiste, stimuloi kasvuhormonin vapautumista „GHRP:n kaltaisen reseptorin” kautta, ei erillisen GHRH-reseptorireitin kautta [1]. Tämä GHRP:n kaltainen reseptori tunnetaan nykyään virallisemmin greliinireseptorina, eli GHS-R1a:na (kasvuhormonin sekretagogin reseptori tyyppi 1a). Kyseessä on sama reseptori, jota elimistössä luonnollisesti esiintyvä greliinihormoni aktivoi, minkä vuoksi ipamoreliinia kuvataan usein ja tarkasti greliinin mimetiikiksi tai greliinireseptorin agonistiksi [4].
Laajemman GHRP-luokan puitteissa alkuperäisissä tutkimuksissa ipamoreliini erotettiin nimenomaan poikkeuksellisen selektiiviseksi verrattuna aikaisempiin yhdisteisiin, kuten GHRP-1:een, GHRP-2 ja GHRP-6. Tämä perustuu siihen, että sillä ei ole merkittävää vaikutusta kortisoliin, ACTH:hen eikä muutamiin muihin edellä kuvattuihin aivolisäkkeen hormoneihin [1]. Siksi sitä kutsutaan tieteellisessä kirjallisuudessa usein „ensimmäiseksi selektiiviseksi kasvuhormonin sekretagogiksi”.
Miten ipamoreliini toimii – vaikutusmekanismi
Ipamoreliinin vaikutusmekanismi perustuu greliinireseptorin (GHS-R1a) sitoutumiseen ja aktivointiin. Tämä reseptori sijaitsee pääasiassa kasvuhormonia tuottavissa soluissa, joita kutsutaan somatotrofeiksi, aivolisäkkeen etulohkossa sekä aivojen hypotalamuksessa, joka auttaa säätelemään laajempaa kasvuhormonijärjestelmää [4]. Yksityiskohtainen tieteellinen katsaus siihen, miten kasvuhormonin eritystä edistävät aineet integroituvat kehon luonnolliseen greliinijärjestelmään, on tuonut esiin merkittävän seikan. Tämä reseptorijärjestelmä ei yksinkertaisesti ohita kehon normaaleja hormonaalisen säätelyn ja tasapainon mekanismeja. Se näyttää pikemminkin toimivan osittain auttamalla voittamaan tiettyjä estäviä „jarruja”, joita elimistö normaalisti käyttää kasvuhormonin vapautumista vastaan. Tähän sisältyy osittainen vastustuskyky sekä verensokerin että somatostatiinihormonin estäville vaikutuksille; somatostatiini on elimistön tärkein luonnollinen kasvuhormonin erityksen estäjä [4].
Samassa katsauksessa kuvattiin greliinireseptorijärjestelmän toimivan erillisen GHRH-signaalireitin vahvistimena. Se toimii tavallaan rinnakkain sen kanssa, eikä täysimääräisenä korvikkeena. Tämä auttaa selittämään, miksi GHRH:n analogit, kuten CJC-1295, ja greliinireseptorin agonistit, kuten ipamoreliini, käsitellään usein yhdessä mekanismeina, jotka toimivat toisiaan täydentävästi eivätkä päällekkäin [4].
On syytä tarkentaa, mitä somatostatiinin „desensitisaatio” tai „estäminen” tässä yhteydessä tarkoittaa. Tutkimukset osoittavat, että ipamoreliinin vaikutusreitti voi osittain kiertää tai vähentää somatostatiinin estävää vaikutusta, mutta se ei poista somatostatiinin säätelevää roolia kokonaan. Tämä tarkoittaa, että kehon luonnollinen takaisinkytkentäjärjestelmä säilyy ainakin osittain ehjänä eikä sitä ohiteta kokonaan. Tämä on merkittävä ero verrattuna pelkän kasvuhormonin suoraan injektointiin, sillä suoraan annettu hormoni ei kulje lainkaan saman luonnollisen säätelymekanismin kautta.
Onko ipamoreliini steroidi, kasvuhormoni vai peptidi?
Selventääkseni suoraan yleistä sekaannusta: ipamoreliini on peptidi, ei steroidi, eikä se ole itse kasvuhormoni (HGH), vaikka se onkin tiiviisti yhteydessä kasvuhormonijärjestelmään kokonaisuudessaan. Rakenteellisesti se on viiden aminohapon ketju [1]. Tämä sijoittaa sen täysin eri kemialliseen luokkaan kuin anaboliset ja androgeeniset steroidit, jotka koostuvat kolesterolista johdetusta steroidirenkaasta. Näillä kahdella ei ole merkittävää rakenteellista tai mekanistista päällekkäisyyttä, eikä ipamoreliini vaikuta androgeenireseptoreihin samalla tavalla kuin anaboliset steroidit.
Se ei myöskään ole pelkkä kasvuhormoni. Se luokitellaan pikemminkin nimenomaan kasvuhormonin sekretagogiksi — yhdisteeksi, joka stimuloi elimistöä vapauttamaan omaa kasvuhormoniaan aivolisäkkeestä, toisin kuin ulkoisen, synteettisen kasvuhormonin antaminen suoraan verenkiertoon [1], [4].
Ipamoreliini ei myöskään ole SARM (selektiivinen androgeenireseptorin modulaattori), joka on erillinen yhdisteiden luokka, jotka vaikuttavat suoraan lihas- ja luukudoksen androgeenireseptoreihin. Ipamoreliinin kohdereseptori, greliinireseptori, on täysin erilainen biologinen järjestelmä kuin androgeenireseptorin reitti, johon SARM-yhdisteet vaikuttavat [4].
Vastaavasti ipamoreliini ei ole GLP-1-reseptorin agonisti, joka on lääkeryhmä, johon kuuluvat esimerkiksi semaglutidi, jota käytetään diabeteksen hoidossa ja painonhallinnassa. GLP-1-lääkkeet vaikuttavat inkretinihormonijärjestelmän kautta, joka osallistuu verensokerin ja ruokahalun säätelyyn — tämä reitti on erillinen greliini-/kasvuhormonin akselista, johon ipamoreliini vaikuttaa, vaikka molemmat järjestelmät, greliini ja GLP-1, osallistuvatkin ruokahalun säätelyyn laajemmin.
Nykyisen näytön rajoitukset
Ipamoreliinin perusfarmakologia, mukaan lukien sen kyky nostaa kasvuhormonin pitoisuutta selektiivisesti vaikuttamatta merkittävästi kortisoliin, ACTH:ta ja muutamia muita aivolisäkkeen hormoneja, on hyvin dokumentoitu vertaisarvioiduissa eläinkokeissa ja varhaisissa ihmiskokeissa [1]. Sen merkittävin ihmisillä tehtyjen kliinisten tutkimusten näyttöpohja koskee nimenomaan leikkauksen jälkeistä ruoansulatuskanavan palautumista [2] — mikä on kapeampi ja erilainen käyttöalue kuin yleiset hyvinvointi- tai suorituskykytavoitteet, joita usein liitetään tähän yhdisteeseen epävirallisissa yhteyksissä.
Sen luokittelu greliinireseptorin (GHS-R1a) kautta vaikuttavaksi GHRP:ksi on myös vakiintunut farmakologian peruskirjallisuudessa [1] ja sitä tukevat laajemmat katsaukset greliinin signalointijärjestelmän toimintamekanismeista [4]. Se tarkka aste, jossa ipamoreliinin reitti on edelleen alttiina elimistön luonnolliselle, somatostatiiniin perustuvalle säätelevälle takaisinkytkennälle, verrattuna tämän järjestelmän täydellisempään ohittamiseen, on kuvattu mekanistisessa kirjallisuudessa ja katsausartikkeleissa. Sitä ei kuitenkaan ole eristetty eikä kvantifioitu nimenomaan ipamoreliinin osalta erillisessä ihmiskokeessa, jossa olisi mitattu tarkasti juuri tätä kysymystä. Laajemmat väitteet siitä, mitä ipamoreliini „tekee” lihaksille, rasvanpoltolle, unelle tai ikääntymisen hidastamiselle, ylittävät tämän perustason kliinisen ja mekanistisen näytön rajat, ja niihin tulisi suhtautua asianmukaisella varovaisuudella.
Vastuuvapauslauseke
Ipamoreliinia ei ole hyväksytty ihmiskäyttöön Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), Euroopan lääkevirasto (EMA) eikä mikään vastaava sääntelyviranomainen. Tämä artikkeli on tarkoitettu yksinomaan yleisiin koulutus- ja tiedotustarkoituksiin, se heijastaa julkaistun tieteellisen kirjallisuuden tilaa kirjoitushetkellä eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa. Sitä ei valmisteta eikä myydä sellaisen laatu- ja turvallisuusvalvonnan alaisena, jota sovelletaan hyväksyttyihin lääkkeisiin. Tässä artikkelissa yhteenvedetyt tutkimukset perustuvat varhaisvaiheen farmakologisiin tutkimuksiin, eläinkokeisiin, pieneen määrään ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia sekä mekanistisiin katsauksiin, eivätkä ne osoita, että ipamoreliini olisi turvallista tai tehokasta yleiseen käyttöön ihmisillä, mukaan lukien kuntoilu-, ikääntymisen hidastamis- tai kehonrakennustarkoituksiin. Mitään tässä artikkelissa esitettyä ei tule tulkita suosituksena ipamoreliinin käytölle, hankkimiselle tai antamiselle. Artikkelissa ei mainita, suositella eikä tueta mitään tiettyä toimittajaa, tuotemerkkiä tai tuotetta. Jokaisen, joka harkitsee ipamoreliinin tai minkä tahansa muun peptidin käyttöä, tulisi konsultoida pätevää, lisensoitua terveydenhuollon ammattilaista ennen minkään päätöksen tekemistä.
Viitteet
[1] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamoreliini, ensimmäinen selektiivinen kasvuhormonin eritystä stimuloiva aine. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D., & Ipamorelin 201 -tutkimusryhmä. (2014). Prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, proof-of-concept-tutkimus greliinimimeetin ipamoreliinin käytöstä leikkauksen jälkeisen suoliston toimintahäiriön hoidossa suoliston resektiopotilailla. International Journal of Colorectal Disease, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Kasvuhormonia vapauttavan peptidin, ipamoreliinin, farmakokineettinen ja farmakodynaaminen mallinnus ihmisillä. Lääketutkimus, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Veldhuis, J. D., & Bowers, C. Y. (2010). GHS:n integrointi greliinijärjestelmään. International Journal of Peptides, 2010, Artikla 879503. https://doi.org/10.1155/2010/879503