Ipamoreliin, mida mõnikord kirjutatakse ka kui „ipamoreline”, on laboris loodud peptiid, mille keemiline struktuur on Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. See tähendab, et see koosneb kindlast viie aminohappe ehitusploki järjestusest, sealhulgas mitmest ebatüüpilisest, mittestandardsest komponendist, mida tavalistes toiduvalkudes ei esine [1]. Selle töötasid välja teadlased, kes tegelesid kasvuhormooni vabastava ühendi loomisega. See tekkis laiemast keemilisest programmist, mille raames uuriti seotud peptiidide perekonda, mida tuntakse kasvuhormooni vabastavate peptiididena (GHRP). Ipamoreliin tuvastati konkreetselt paljulubava kandidaadina pärast seda, kui teadlased eemaldasid varasemast ühendist, mida nimetati GHRP-1, teatud dipeptiidilõigu ja täiustasid ülejäänud struktuuri [1].
Põhiklassifikatsiooni kohaselt kuulub ipamoreliin ühendite kategooriasse, mida nimetatakse kasvuhormooni sekretagoogideks. See tähendab, et see toimib, stimuleerides organismi enda hüpofüüsi kasvuhormooni vabastamist, mitte olles ise kasvuhormoon – seda eristust käsitletakse allpool üksikasjalikumalt.
Mida Ipamoreliin teeb?
Oma olemuselt stimuleerib ipamoreliin kasvuhormooni vabanemist hüpofüüsist. Seda tõestavad alusuuringud viidi läbi nii laboritingimustes (in vitro) kui ka loomadel (in vivo), enne kui oli olemas mingeid andmeid inimeste kohta. Varastes katsetes, kus kasutati isoleeritud roti hüpofüüsi rakke, vabastas ipamoreliin kasvuhormooni jõu ja tõhususega, mis oli võrreldav juba tuntud ühendiga nimega GHRP-6 [1]. Kui seda testiti elusloomadel – esmalt uimastatud rottidel ja seejärel teadvusel olevatel sigadel –, põhjustas ipamoreliin taas märkimisväärset, annusest sõltuvat kasvuhormooni vabanemise suurenemist. Tulemused olid suuruselt üldiselt sarnased GHRP-6-ga [1].
Sama alusuuringu eriti oluline avastus oli see, et ipamoreliin näis olevat selgelt selektiivne selles osas, millele ta mõju avaldas. Kui teadlased mõõtsid sigadel teisi hüpofüüsiga seotud hormoone, sealhulgas folikuloidstimuleerivat hormooni (FSH), luteiniseerivat hormooni (LH), prolaktiini ja türeoidstimuleerivat hormooni (TSH), ei muutunud ükski neist ipamoreliiniga ravimise tulemusel märkimisväärselt [1].
Võib-olla kõige märkimisväärsem on see, et sarnased ühendid, nagu GHRP-6 ja GHRP-2, suurendasid ka ACTH-d ja kortisooli – hormoone, mis on seotud organismi stressireaktsiooniga. Ipamoreliin aga ei põhjustanud ühegi neist märkimisväärset tõusu – isegi annuste puhul, mis olid üle 200 korra suuremad kui kasvuhormooni vabastamiseks vajalik kogus [1].
See omaduste kombinatsioon – kasvuhormooni tõhus suurendamine, jättes samal ajal mitmed teised hormoonsüsteemid suures osas puutumatuks — ajendas algseid uurijaid kirjeldama ipamoreliini kui esimest GHRP-tüüpi ühendit, mille selektiivsus on võrreldav loodusliku kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) omaga [1].
Milleks Ipamoreliini kasutatakse?
Tuginedes rangelt tänaseni avaldatud ja retsenseeritud uuringutele, on ipamoreliini kliiniliste uuringute kõige põhjalikumalt dokumenteeritud valdkond inimestel tegelikult seotud kontekstiga, mis erineb märkimisväärselt sellest, mida enamik seda otsivaid inimesi ootab: mao--soole taastumist pärast operatsiooni. Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud 2. faasi mitmekeskuseline kliiniline uuring uuris spetsiaalselt ipamoreliini, mida manustati intravenoosse infusioonina kaks korda päevas täiskasvanud patsientidele, kes taastusid pärast soole resektsiooni operatsiooni. Uurijad hindasid, kas see võiks kiirendada normaalse seedimisfunktsiooni taastumist, mis on levinud operatsioonijärgne tüsistus, mida nimetatakse paralüütiliseks sooleobstruktsiooniks [2].
See seos eksisteerib, kuna ipamoreliini aktiveeriv greliini retseptor mängib tõendatud rolli ka seedetrakti motoorikas, mitte ainult kasvuhormooni vabanemises. See andis teadlastele konkreetse kliinilise põhjenduse selle ravimi katsetamiseks kirurgilise taastumise kontekstis.
Lisaks sellele operatsioonijärgsele kasutusele on ipamoreliini põhjalikult uuritud ka kasvuhormooni teljega seotud üldistes uuringutes. See hõlmab uuringuid selle mõju kohta kasvuhormooni ja IGF-1 tasemetele, luu moodustumisele, keha koostisele loomamudelites ning selle farmakokineetilist käitumist inimvabatahtlikel [1], [3].
Siinkohal on oluline olla otsekohene. Hoolimata sellisest uurimisalast huvist ei ole ipamoreliin saanud FDA-lt ega üheltki võrreldavalt reguleerivalt asutuselt heakskiitu ühegi nimetatud kasutusviisi jaoks, sealhulgas paralüütilise sooleobstruktsiooni raviks, mille jaoks seda spetsiaalselt testiti. See on endiselt klassifitseeritud uurimisainena, mitte heakskiidetud ravimina. Fitnessi, vananemisvastase ravi või kulturismi kontekstis arutatud kasutusviisid ulatuvad kaugele väljapoole seda põhilist, kitsamalt uuritud kliiniliste uuringute baasi.
Kas ipamoreliin on kasvuhormooni vabastav peptiid (GHRP)?
Jah, ipamoreliin kuulub kasvuhormooni vabastavate peptiidide (GHRP) kategooriasse. See on eraldi kategooria, mis erineb kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) analoogidest, nagu näiteks CJC-1295. Selle eristuse mõistmine on võtmeks, et aru saada, kuidas ipamoreliin tegelikult organismis toimib.
Kas ipamoreliin on GHRP või GHRH?
Ipamoreliin kuulub GHRP-perekonda, mitte GHRH-perekonda. See klassifikatsioon tuleneb otseselt selle retseptori sihtmärgist, mitte lihtsalt nimetusest. Ipamoreliini farmakoloogilistes alusuuringutes kasutasid teadlased spetsiifilisi blokaatoreid nii GHRP-tüüpi kui ka GHRH-tüüpi retseptorite jaoks, et kindlaks teha, millise signaalitee kaudu ipamoreliin tegelikult toimib. Tulemused näitasid selgelt, et ipamoreliin, sarnaselt juba tuntud ühendile GHRP-6, stimuleeris kasvuhormooni vabanemist „GHRP-sarnase retseptori” kaudu, mitte eraldi GHRH-retseptori signaalitee kaudu [1]. Seda GHRP-sarnast retseptorit tuntakse tänapäeval ametlikumalt greliini retseptorina, st GHS-R1a (tüübi 1a kasvuhormooni sekretagoogi retseptor). Tegemist on sama retseptoriga, mida aktiveerib organismis looduslikult esinev greliinihormoon, mistõttu ipamoreliini kirjeldatakse sageli ja täpselt kui greliini mimetikku või greliini retseptori agonisti [4].
GHRP-de laiemas kategoorias on esialgsed uuringud eraldanud ipamoreliini kui ebatavaliselt selektiivse aine võrreldes varasemate ühenditega, nagu GHRP-1, GHRP-2 ja GHRP-6. See põhineb asjaolul, et sellel puudub märkimisväärne mõju kortisoolile, ACTH-le ja mitmele muule eespool kirjeldatud hüpofüüsi hormoonile [1]. Seetõttu nimetatakse seda teaduskirjanduses sageli „esimeseks selektiivseks kasvuhormooni sekretagoogiks”.
Kuidas Ipamoreliin toimib — toime mehhanism
Ipamoreliini toime põhineb greliini retseptori (GHS-R1a) sidumisel ja aktiveerimisel. See retseptor asub peamiselt kasvuhormooni tootvates rakkudes, mida nimetatakse somatotroofideks, hüpofüüsi eesmises lobis, samuti aju hüpotalamuse piirkonnas, mis aitab reguleerida laiemat kasvuhormooni süsteemi [4]. Põhjalik teaduslik ülevaade sellest, kuidas kasvuhormooni sekretsioonistimulaatorid integreeruvad organismi loomuliku greliini süsteemiga, selgitas midagi olulist. See retseptorisüsteem ei ületa lihtsalt organismi tavalisi hormonaalse kontrolli ja tasakaalu mehhanisme. Pigem näib see toimivat osaliselt selle kaudu, et aitab ületada teatud pärssivaid „pidureid”, mida organism tavaliselt kasvuhormooni vabanemise suhtes rakendab. See hõlmab osalist vastupanuvõimet nii veresuhkru kui ka somatostatiini pärssivale mõjule, kusjuures somatostatiin on organismis kasvuhormooni eritumise peamine loomulik pärssija [4].
Samas ülevaates kirjeldati greliini retseptorisüsteemi kui GHRH eraldiseisva signaalitee võimendajat. See toimib sellega teatud mõttes paralleelselt, mitte aga täieliku asendajana. See aitab selgitada, miks GHRH-analooge, nagu CJC-1295, ja greliini retseptori agoniste, nagu ipamoreliin, käsitletakse sageli koos kui toimivaid täiendavate, mitte dubleerivate mehhanismide kaudu [4].
Selles kontekstis tasub täpsustada, mida tähendavad mõisted „desensitiseerimine” või „somatostatiini pärssimine”. Uuringud näitavad, et ipamoreliini signaalitee võib somatostatiini pärssivat mõju osaliselt vältida või vähendada, kuid ei kõrvalda somatostatiini regulatiivset rolli täielikult. See tähendab, et organismi loomulik tagasisidesüsteem jääb vähemalt osaliselt puutumatuks, mitte ei ületata seda täielikult. See on oluline erinevus võrreldes kasvuhormooni otsese süstimisega, kuna hormooni otsene manustamine ei läbi üldse sama loomulikku regulatiivset kontrollpunkti.
Kas ipamoreliin on steroid, kasvuhormoon või peptiid?
Et kohe selgitada üht levinud segadust: ipamoreliin on peptiid, mitte steroid, ega ole kasvuhormoon (HGH) ise, kuigi see on tihedalt seotud kasvuhormoonisüsteemiga tervikuna. Struktuuriliselt on tegemist viie aminohappe ahelaga [1]. See paigutab ipamoreliini täiesti teise keemilisse kategooriasse kui anaboolsed-androgeensed steroidid, mis koosnevad kolesteroolist pärinevast steroidirõngast. Nendel kahel ei ole märkimisväärset struktuurilist ega mehhanistlikku kattuvust ning ipamoreliin ei mõju androgeeniretseptoritele samamoodi nagu anaboolsed steroidid.
Samuti ei ole see pelgalt kasvuhormoon. Seda klassifitseeritakse pigem kasvuhormooni sekretagoogiks – ühendiks, mis stimuleerib organismi vabastama omaenda kasvuhormooni hüpofüüsist, erinevalt välise, sünteetilise kasvuhormooni manustamisest otse vereringesse [1], [4].
Ipamoreliin ei ole ka SARM (selektiivne androgeeniretseptori modulaator) – see on eraldi ühendite klass, mis mõjutab otseselt lihas- ja luukoes asuvaid androgeeniretseptoreid. Ipamoreliini sihtmärk, greliini retseptor, on täiesti teistsugune bioloogiline süsteem kui androgeeniretseptori signaalitee, millesse SARM-id sekkuvad [4].
Samamoodi ei ole ipamoreliin GLP-1-retseptori agonist – see ravimiklass hõlmab selliseid ravimeid nagu semaglutid, mida kasutatakse diabeedi ravis ja kehakaalu reguleerimisel. GLP-1-ravimid toimivad inkretiinide hormoonsüsteemi kaudu, mis osaleb veresuhkru ja söögiisu reguleerimises – see on greliini/kasvuhormooni teljest, millega ipamoreliin on seotud, kuigi mõlemad süsteemid – greliin ja GLP-1 – mängivad laiemalt teatavat rolli söögiisu reguleerimisel.
Praeguste tõendite piirangud
Ipamoreliini põhilised farmakoloogilised omadused, sealhulgas selle võime selektiivselt tõsta kasvuhormooni taset ilma kortisooli oluliselt mõjutamata, ACTH-d ja mitmeid teisi hüpofüüsi hormoone, on hästi dokumenteeritud retsenseeritud loomkatsete ja varajaste inimkatsete kaudu [1]. Selle kõige olulisem tõendusmaterjal inimeste kliinilistest uuringutest puudutab konkreetselt operatsioonijärgset seedetrakti taastumist [2] – kitsam ja teistsugune rakendusala kui üldised heaolu- või jõudluseesmärgid, mida mitteametlikes kontekstides selle ühendiga sageli seostatakse.
Selle klassifitseerimine greliini retseptori (GHS-R1a) kaudu toimivaks GHRP-ks on samuti farmakoloogia alusliteratuuris hästi kindlaks määratud [1] ning seda toetavad greliini signaalimissüsteemi laiemad mehhanismide ülevaated [4]. Täpne ulatus, mil määral ipamoreliini signaalitee allub organismi loomulikule, somatostatiinil põhinevale regulatiivsele tagasisidele, võrreldes selle süsteemi täielikuma möödahiilimisega, on kirjeldatud mehhanismikirjanduses ja ülevaadetes. Seda ei ole aga ipamoreliini puhul spetsiifiliselt eraldatud ega kvantifitseeritud spetsiaalses inimkatses, mis mõõdaks täpselt seda küsimust. Laiemad väited selle kohta, mida ipamoreliin „teeb” lihaste, rasva kadumise, une või vananemisvastaste eesmärkide osas, ületavad seda põhilist kliiniliste ja mehhanistlike tõendite baasi ning neid tuleks käsitleda asjakohase ettevaatusega.
Vastutusest loobumine
Ipamoreliini ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA), Euroopa Ravimiamet (EMA) ega ükski teine samaväärne reguleeriv asutus ühegi inimestel kasutatava rakenduse jaoks. Käesolev artikkel on mõeldud üksnes üldiseks hariduslikuks ja teavitavaks otstarbeks, kajastab artikli kirjutamise ajal avaldatud teaduskirjanduse seisukohti ega kujuta endast meditsiinilist nõuannet. Seda ei toodeta ega müüda kvaliteedi- ja ohutusjärelevalve all, mida kohaldatakse heakskiidetud ravimite suhtes. Käesolevas artiklis kokkuvõetud uuringud pärinevad varajase faasi farmakoloogilistest uuringutest, loomkatsetest, vähestest inimestel läbi viidud kliinilistest uuringutest ning mehhanismide ülevaadetest ega tõenda, et ipamoreliin oleks ohutu või tõhus üldiseks kasutamiseks inimestel, sealhulgas fitnessi, vananemisvastase või kulturismi eesmärkidel. Ühtegi käesoleva artikli sisu ei tohiks tõlgendada kui soovitust ipamoreliini kasutamiseks, hankimiseks või manustamiseks. Artikkel ei nimeta, ei soovita ega toeta ühtegi konkreetset tarnijat, kaubamärki ega toodet. Iga isik, kes kaalub ipamoreliini või mis tahes muu peptiidi kasutamist, peaks enne mis tahes otsuse tegemist konsulteerima kvalifitseeritud ja litsentseeritud tervishoiutöötajaga.
Viited
[1] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. ja Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, esimene selektiivne kasvuhormooni sekretsiooni stimulaator. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[2] Beck, D. E., Sweeney, W. B., McCarter, M. D. ja Ipamorelin 201 uurimisrühm. (2014). Prospektiivne, randomiseeritud, kontrollitud kontsepti tõestamise uuring greliini mimetiku ipamoreliini kohta soole resektsiooni läbinud patsientide operatsioonijärgse sooleliikumise häire ravis. Rahvusvaheline kolorektaalhaiguste ajakiri, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. ja Ynddal, L. (1999). Kasvuhormooni vabastava peptiidi ipamoreliini farmakokineetiline ja farmakodünaamiline modelleerimine inimvabatahtlikel. Farmatseutilised uuringud, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Veldhuis, J. D., & Bowers, C. Y. (2010). GHS-i integreerimine greliini süsteemi. International Journal of Peptides, 2010, artikkel 879503. https://doi.org/10.1155/2010/879503