Ипаморелин, понякога изписван и като „ipamoreline”, е синтезиран в лаборатория пептид с химична структура Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Това означава, че той е съставен от конкретна последователност от пет аминокиселинни блока, включително няколко нетипични, нестандартни компоненти, които липсват в типичните хранителни протеини [1]. Тя е разработена от изследователи, работещи върху създаването на съединение, освобождаващо растежен хормон. Тя се появи в рамките на по-широка химическа програма, изследваща свързаното семейство пептиди, известно като пептиди, освобождаващи растежен хормон (GHRP). Ипаморелинът беше конкретно идентифициран като обещаващ кандидат, след като изследователите премахнаха конкретен дипептиден сегмент от по-ранно съединение, наречено GHRP-1, и усъвършенстваха останалата структура [1].
По отношение на основната класификация ипаморелин принадлежи към категорията на съединенията, наречени секретагоги на растежния хормон. Това означава, че тя действа чрез стимулиране на собствената хипофиза на организма да освобождава растежен хормон, а не като самата растежен хормон — разграничението е разгледано по-подробно по-долу.
Как действа ипаморелинът?
По своята същност ипаморелин стимулира освобождаването на растежен хормон от хипофизната жлеза. Основните изследвания, които доказват това, са проведени както в лабораторни условия (in vitro), така и върху животни (in vivo), преди да има каквито и да било данни при хора. В ранните тестове с използване на изолирани клетки от хипофизата на плъхове ипаморелин стимулираше освобождаването на растежен хормон със сила и ефективност, сравними с вече известното съединение, наречено GHRP-6 [1]. Когато беше тествана върху живи животни – първо върху упоени плъхове, а след това върху съзнателни прасета – ипаморелинът отново предизвикваше значително, дозозависимо увеличение на освобождаването на растежен хормон. Ефектите като цяло бяха сходни по величина с тези на GHRP-6 [1].
Особено важно откритие от същите основни изследвания беше, че ипаморелинът изглеждаше ясно селективен по отношение на това, върху какво оказваше въздействие. Когато изследователите измерваха други хормони, свързани с хипофизната жлеза при свине, включително фоликулотропния хормон (FSH), лутеинизиращия хормон (LH), пролактина и тиреотропния хормон (TSH), нито един от тях не бе значително променен от лечението с ипаморелин [1].
Може би най-забележителното е, че сродни съединения като GHRP-6 и GHRP-2 също повишаваха нивата на ACTH и кортизол – хормони, свързани със стресовата реакция на организма. Ипаморелин обаче не предизвикваше значително повишение на нито един от тях — дори при дози, над 200 пъти по-високи от количеството, необходимо за предизвикване на ефекта ѝ за освобождаване на растежен хормон [1].
Тази комбинация от свойства — ефективно повишаване нивото на растежния хормон, като в същото време няколко други хормонални системи остават до голяма степен незасегнати — накара първоначалните изследователи да опишат ипаморелина като първото съединение от типа GHRP със степен на селективност, сравнима с тази на самия естествен хормон, освобождаващ растежния хормон (GHRH) [1].
За какво се използва ипаморелин?
Въз основа на публикуваните досега рецензирани научни изследвания, най-добре документираната област на клиничните проучвания с ипаморелин при хора всъщност се отнасяше до контекст, доста различен от този, който очакват повечето хора, търсещи информация за него: регенерация на стомашно-след операция. Рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване от фаза 2, проведено в няколко центъра, специално тества ипаморелин, прилаган като интравенозна инфузия два пъти дневно, при възрастни пациенти, възстановяващи се след операция за резекция на червата. Изследователите оцениха дали тя би могла да ускори възстановяването на нормалната храносмилателна функция при често срещаното следоперативно усложнение, наречено паралитична чревна обструкция [2].
Тази връзка съществува, тъй като рецепторът на грелина, който активира ипаморелина, играе доказана роля и в моториката на стомашно-чревния тракт, а не само в освобождаването на растежен хормон. Това даде на изследователите конкретна клинична обосновка да я тестват в този контекст на хирургична регенерация.
Освен това приложение след операция, ипаморелинът е бил широко изследван и в общи проучвания на остта на растежния хормон. Това включва проучване на ефектите ѝ върху нивата на растежния хормон и IGF-1, костната формация, телесния състав при животински модели, както и фармакокинетичното ѝ поведение при човешки доброволци [1], [3].
Важно е да бъдем откровени по този въпрос. Въпреки този обхват на изследователски интерес, ипаморелин не е получил одобрение от FDA или друг подобен регулаторен орган за нито едно от тези приложения, включително при паралитична чревна обструкция, за която е бил специално тестван. Тя продължава да се класифицира като изследователско съединение, а не като одобрено лекарство. Приложенията, обсъждани в контекста на фитнеса, борбата със стареенето или културизма, излизат далеч извън тази основна, по-тясно проучена база от клинични изследвания.
Ипаморелинът пептид ли е, освобождаващ растежен хормон (GHRP)?
Да, ипаморелин се класифицира като пептид, освобождаващ растежен хормон (GHRP). Това е отделна категория от аналозите на хормона, освобождаващ растежен хормон (GHRH), като например CJC-1295. Разбирането на това разграничение е ключът към разбирането на това как всъщност действа ипаморелин в организма.
Ипаморелинът е GHRP или GHRH?
Ипаморелин принадлежи към семейството на GHRP, а не към това на GHRH. Тази класификация произтича пряко от неговата рецепторна мишена, а не просто от наименованието. В основните фармакологични изследвания върху ипаморелина учените са използвали специфични блокери както за рецепторите от типа GHRP, така и за тези от типа GHRH, за да установят по кой път всъщност действа ипаморелина. Резултатите ясно показаха, че ипаморелинът, подобно на вече известното съединение GHRP-6, стимулира освобождаването на растежен хормон чрез „рецептор, подобен на GHRP”, а не чрез отделен GHRH-рецепторен път [1]. Този GHRP-подобен рецептор днес е по-официално известен като грелин-рецептор, или GHS-R1a (рецептор на секретагога на растежния хормон тип 1a). Това е същият рецептор, който активира естествено срещащия се в организма хормон грелин, поради което ипаморелин често и точно се описва като миметик на грелин или агонист на грелиновия рецептор [4].
В рамките на по-широката категория GHRP първоначалните изследвания конкретно откроиха ипаморелина като необичайно селективен в сравнение с по-ранни съединения, като GHRP-1, GHRP-2 и GHRP-6. Това се дължи на липсата на значителен ефект върху кортизола, АКТХ и няколко други хипофизни хормона, описани по-горе [1]. Ето защо в научната литература тя често се определя като „първият селективен секретагог на растежния хормон”.
Как действа ипаморелин — механизъм на действие
Механизмът на действие на ипаморелина се състои в свързване и активиране на рецептора на грелина (GHS-R1a). Този рецептор се намира предимно върху клетките, произвеждащи растежен хормон, наречени соматотрофи, в предния лоб на хипофизната жлеза, както и в хипоталамуса – област на мозъка, която помага за регулирането на по-широката система на растежния хормон [4]. Подробен научен преглед на това как секретагогите на растежния хормон се интегрират в естествената система на грелина в организма разкри нещо важно. Тази рецепторна система не просто заобикаля нормалните механизми за контрол и хормонален баланс на организма. По-скоро изглежда, че действа отчасти като помага за преодоляването на някои инхибиторни „спирачки”, които организмът обикновено прилага спрямо освобождаването на растежния хормон. Това включва частична резистентност към инхибиращите ефекти както на кръвната глюкоза, така и на хормона соматостатин, който е основният естествен инхибитор на секрецията на растежен хормон в организма [4].
В същия обзор се посочва, че системата на грелин-рецепторите действа като усилвател на отделен сигнален път на GHRH. Тя работи, така да се каже, успоредно с него, а не като пълен заместител. Това помага да се обясни защо аналозите на GHRH, като CJC-1295, и агонистите на грелиновия рецептор, като ипаморелин, често се разглеждат заедно като действащи чрез допълващи се, а не излишни механизми [4].
Струва си да се изясни какво точно означават термините „десенсибилизация” или „инхибиране” на соматостатина в този контекст. Изследванията показват, че механизмът на действие на ипаморелин може частично да заобикаля или да намалява инхибиторния ефект на соматостатина, а не напълно да елиминира регулаторната роля на соматостатина. Това означава, че естествената система за обратна връзка на организма остава поне частично непокътната, а не се заобикаля напълно. Това е съществена разлика в сравнение с директното инжектиране на самия растежен хормон, тъй като при директното приложение на хормона изобщо не се преминава през същия естествен регулаторен контролен механизъм.
Ипаморелинът е ли стероид, растежен хормон или пептид?
За да изясним веднага един често срещан повод за объркване: ипаморелинът е пептид, а не стероид, и не е самият растежен хормон (HGH), макар че е тясно свързан с системата на растежния хормон като цяло. Структурно тя представлява верига от пет аминокиселини [1]. Това я поставя в напълно различна химична категория от анаболно-андрогенните стероиди, които са изградени от стероидна пръстенова структура, произхождаща от холестерола. Тези две вещества нямат значително структурно или механистично припокриване, а ипаморелинът не въздейства върху андрогенните рецептори по начина, по който го правят анаболните стероиди.
Той също не е просто растежен хормон. По-скоро се класифицира конкретно като секретагог на растежния хормон — съединение, което стимулира организма да освобождава собствен растежен хормон от хипофизната жлеза, за разлика от въвеждането на външен, синтетичен растежен хормон директно в кръвообращението [1], [4].
Ипаморелин също не е SARM (селективен модулатор на андрогенния рецептор) – отделен клас съединения, които действат директно върху андрогенните рецептори в мускулната и костната тъкан. Рецепторът, към който се насочва ипаморелинът – грелиновият рецептор – представлява напълно различна биологична система от андрогенния рецепторен път, в който участват SARM-ите [4].
По същия начин ипаморелин не е агонист на GLP-1 рецептора — клас лекарства, включващ лекарства като семаглутид, използвани при диабет и контрол на теглото. Лекарствата от класа GLP-1 действат чрез инкретиновата хормонална система, участваща в регулирането на кръвната захар и апетита — път, различен от оста грелин/растежен хормон, в която участва ипаморелин, въпреки че и двете системи — грелин и GLP-1 — имат известна роля в регулирането на апетита в по-широк смисъл.
Ограничения на наличните доказателства
Основните фармакологични свойства на ипаморелина, включително способността ѝ да повишава селективно нивото на растежния хормон, без да оказва значително влияние върху кортизола, АКТХ и няколко други хипофизни хормона, е добре документирана чрез рецензирани проучвания върху животни и ранни проучвания върху хора [1]. Най-значимата база от доказателства от клинични проучвания при хора се отнася конкретно до следоперативната регенерация на стомашно-чревния тракт [2] — по-тясно и различно приложение от общите цели за благосъстояние или производителност, често свързвани с това съединение в неофициални контексти.
Класификацията ѝ като GHRP, действащ чрез грелинния рецептор (GHS-R1a), също е добре установена в основната фармакологична литература [1] и е подкрепена от по-обширни механистични прегледи на сигналната система на грелина [4]. Точната степен, в която пътят на ипаморелина остава подчинен на естествената, базирана на соматостатин регулаторна обратна връзка в организма, в сравнение с по-пълно заобикаляне на тази система, е описана в механистичната и обзорната литература. Той обаче не е бил изолиран и количествено определен специфично за ипаморелина в специално проучване при хора, което да измерва точно този въпрос. По-широките твърдения за това какво „прави” ипаморелин за мускулите, загубата на мазнини, съня или антиейджинг целите излизат извън тази основна база от клинични и механистични доказателства и трябва да се разглеждат с необходимата предпазливост.
Забележка
Ипаморелин не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), Европейската агенция по лекарствата (EMA) или друг равностоен регулаторен орган за каквато и да е употреба при хора. Настоящата статия се предоставя единствено с обща образователна и информационна цел, отразява състоянието на публикуваната научна литература към момента на написването ѝ и не представлява медицински съвет. Тя не се произвежда, нито се продава под контрол за качество и безопасност, какъвто се прилага за одобрените лекарствени продукти. Изследванията, обобщени в тази статия, произхождат от ранни фармакологични проучвания, изследвания върху животни, малък брой клинични проучвания върху хора и механистични прегледи и не установяват, че ипаморелин е безопасен или ефективен за общо приложение при хора, включително за фитнес, анти-стареене или културизъм. Нищо в тази статия не трябва да се тълкува като препоръка за употреба, придобиване или прилагане на ипаморелин. Тя не идентифицира, не препоръчва и не подкрепя нито един конкретен доставчик, марка или продукт. Всяко лице, което обмисля употребата на ипаморелин или какъвто и да е друг пептид, трябва да се консултира с квалифициран, лицензиран медицински специалист, преди да вземе каквото и да е решение.
Препратки
[1] Раун, К., Хансен, Б. С., Йохансен, Н. Л., Тьогерсен, Х., Мадсен, К., Анкерсен, М. и Андерсен, П. Х. (1998). Ипаморелин – първият селективен секретагог на растежния хормон. Европейско списание по ендокринология, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552
[2] Бек, Д. Е., Суини, У. Б., МакКартър, М. Д. и изследователската група „Ipamorelin 201“. (2014). Проспективно, рандомизирано, контролирано проучване за доказване на концепцията на грелин-миметика ипаморелин за лечение на постоперативен илеус при пациенти с резекция на червата. Международно списание за колоректални заболявания, 29(12), 1527–1534. https://doi.org/10.1007/s00384-014-2030-8
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Фармакокинетично-фармакодинамично моделиране на ипаморелин, пептид, стимулиращ секрецията на растежен хормон, при доброволци. Фармацевтични изследвания, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Veldhuis, J. D., & Bowers, C. Y. (2010). Интегриране на GHS в системата на грелина. International Journal of Peptides, 2010 г., статия 879503. https://doi.org/10.1155/2010/879503