Peptid GHK-Cu: molekulární mechanismy, hojení ran, studie kůže a experimentální výsledky

GHK-Cu je vazbou na měď vytvářeným z přirozeně se vyskytujícího tripeptidu glicylo-L-histydylo-L-lizinu (GHK) a jónu mědi. GHK se skládá ze tří aminokyselin: glycinu, histydinu a lysinu. Byl identifikován v lidském plazmě v roce 1973. Přítomnost tohoto peptidu byla popsána také v jiných tělních tekutinách, včetně slin a moči. V raných studiích byl GHK spojován se změnami produkce proteinů v stárnoucí tkáni jater, což vyvolalo zájem o jeho možný podíl na udržování a opravě tkání.

Od té doby vědci zkoumali GHK a jeho komplex s mědí v kontextu biologie kůže, regenerace ran, zánětu, oxidačního stresu a dalších experimentálních procesů. Schopnost peptidu koordinovat ionty mědi má zvláštní význam, protože měď je zapojena do působení mnoha enzymů a buněčných procesů. Samotné vazby na měď, změny laboratorních biomarkerů nebo zlepšení výsledků u zvířecích modelů však nejsou důkazem klinických výhod u lidí.

GHK-Cu se objevuje také v kosmetických studiích, zejména těch týkajících se vzhledu pokožky a formulací určených pro péči o vlasy. Další navrhované použití, například v neurologických a plicních onemocněních, jsou stále ve fázi mnohem předběžnějšího výzkumu. Tento přehled uvádí jednotlivé studie, biologické cesty zkoumaných látek a omezení vyplývající z nich.

GHK-Cu a reparace tkání: hojení ran a rekonstrukce vnějšího vaku

Recrutace reparativních buněk a regulace zánětlivých signálů

V roce 2008 v rámci přehledu Pickart pojednal o účasti GHK na regeneraci tkání, včetně přilnutí makrofágů a buněk spojených s vlasovými cévami k místům poškození [1]. Tyto buňky se podílejí na odstranění poškozených látek, vaskulárních reakcích a regeneraci tkání. V přehledu byl také popsán vliv na kolagen, elastin a další strukturalní proteiny zodpovědné za udržení extracelulární matrice.

Navrhované mechanismy zahrnují změny v aktivitě faktoru růstu endotelových krvinek (VEGF), faktoru růstu nervů a souvisejících signálů spojených s angiogenezí a organizací tkání. Byla také zkoumána účinnost GHK-Cu na oxidační procesy, včetně aktivity peroxidázy a lokálních vaskulárních reakcí.

Tyto vzájemně propojené mechanismy představují biologické zdůvodnění zájmu o peptid. Mnoho pozorování však pochází z buněčných kultur nebo experimentů na zvířatech, a nikoli z přesvědčivých klinických studií [1].

Proliferace keratocytů, integryny a proteinu p63

Kang a jeho kolegové zkoumali komplex GHK s mědí v laboratorních experimentech s keratocyty, což jsou buňky, které tvoří značnou část vnější ochranné vrstvy pokožky [2].

Bylo pozorováno zvýšené proliferace buněk a změny v bílkovinách spojených s adhézíí a buněčnou obnovou. Zvláště badatelé popsali zvýšený růst expresí integrinů, nukleárního antigenu proliferujících buněk (PCNA) a proteinu p63, který je markerem významným pro populaci buněk sliznice.

Pro vyhodnocení těchto reakcí byly použity mimo jiné histologické barvení, imunohistochemie a metoda Western blot.

Celkově výsledky naznačují, že komplex GHK s mědí může ovlivňovat buněčné procesy důležité pro regeneraci pokožky. Nicméně neprokazují, že každý přípravek aplikovaný lokálně vyvolává stejnou odpověď v nedotčené lidské kůži [2].

Liposomalní GHK-Cu v cévních buňkách a modelu popálenin u myší

V jednom z výzkumů byla hodnocena GHK-Cu uzavřená v liposomach o nanometrických rozměrech za použití kultur cévních buněk a modelu termických popálenin u myší [3].

V lidských endoteliálních buňkách (HUVECs) se lipozomální přípravek vábil s růstem proliferace buněk o 33,1%.

Výsledky cytometrie pro proudovou cytometriu ukazovaly na změnu rozdělení fází buněčného cyklu: zvýšení procenta buněk ve fázi G1 a snížení v fázi G2.

Badatelé také zaznamenali vyšší hladiny VEGF, faktoru růstu fibroblastů 2 (FGF-2), CDK4 a cykliny D1. Tyto výsledky byly v souladu s změnami v signalizaci zodpovědné za vývoj cév a regulaci buněčného cyklu.

V experimentech s popáleninami u myší se lipozomální formulace spojila se silnějším barvením markerů CD31 a Ki67 a s výrazně silnějšími angiogenními reakcemi než volný GHK-Cu.

Regenerace rán byla popsána kolem 14. dne po poškození.

Výsledky jsou důležité pro výzkum formulací, protože systémy doplňování mohou měnit způsob, jakým látky pronikají do tkání. Nicméně výsledky získané u liposomů nelze automaticky přenášet na jiné produkty obsahující GHK-Cu [3,4].

Kolagen, glykosaminoglykany a agregace látek spojivové tkáně

V experimentech na potkanech a v kulturách fibroblastů kůže potkanů bylo zkoumáno, zda GHK-Cu ovlivňuje složení nově vznikající tkáně v místě rány [5].

V experimentech na zvířatech byly popsány opakované injekce po 2 mg na dávku.

V léčených ranách bylo zaznamenáno větší suché množství tkáně a celkovou bílkovinnou koncentraci, a také zvýšení množství kolagenu typu I a parametrů spojených s glykosaminoglykany, jako jsou hydroxyprolin a kyselina uronová.

Badatelé také sledovali změny jednotlivých složek matice. V tkáni rán se zvýšila koncentrace chondroitin sulfátu a dermatan sulfátu, zatímco obsah kyseliny hyaluronové se během sledovaného období snížil.

Výsledky naznačují selektivní regulaci syntézy extracelulární matrice, nikoli však stejný růst všech jejích složek [5].

V širším přehledu byly popsány změny spojené s GHK u fibroblastů vystavených záření, rekrytí imunitních a mezodermálních buněk a možné význam pro kůži, vlasové folikuly a tkáně trávicího traktu [6].

Analizovány byly také kosmetické konečné body, jako je struktura pokožky, pružnost, drobné vrásky a viditelné známky fotostarování.

Jedná se však o odlišné kategorie důkazů. Laboratorní reakce pomáhají objasňovat mechanismy, zatímco kosmetické výsledky u lidí vyžadují vhodně kontrolované studie připravených přípravků.

GHK-Cu v experimentálních studiích s plícemi

Plicní fibróza vyvolaná bleomycinem

V několika studiích byla v myších modelích zánětu plic analyzována GHK nebo GHK-Cu.

V jednom z experimentů Ma a jeho spolupracovníci hodnotili účinek GHK-Cu po poškození plic způsobeném bleomycinem [7].

U zvířat, kterým byl podáván testovaný sloučenina, bylo pozorováno snížení příznaků zánětu, oxidačního stresu, akumulace kolagenu a biochemických znaků spojených s fibrózou.

Vědci také analyzovali změny v aktivitě enzymů a regulačních tras, které ovlivňují obnovu vnějšího obalového materiálu buněk a zachování buněk sliznice.

V souvisejícím experimentu na myších byla v modelu fibrózy plic vyvolané bleomycinem analyzována GHK se zaměřením na cestu TGF-β1/Smad [8].

Bylo pozorováno menší zhrubnutí mezotubulární tkáně, omezení ukládání kolagenu a nižší hladiny markerů zánětu a ztluštění.

Výsledky také naznačovaly zpomalení transmembranového vývoje, tedy procesu, ve kterém buněčné membrány získávají vlastnosti spojené s regenerací tkání.

Ačkoli tyto pozorování poukazují na biologicky pravděpodobné mechanismy, poškození plic způsobené bleomycinem u myší není ekvivalentní idiopatickému zardění plic u pacientů [7,8].

Ozbrojené poškození plic a zánětlivé procesy

Park a kolegové zkoumali GHK-Cu v modelu akutního poškození plic způsobeného lipopolisacharydem (LPS) [9].

V molekulárních experimentech byla expozice komplexu spojena s nižší úrovní reaktivních forem kyslíku (ROS), vyšší aktivitou peroxydasové dismutázy (SOD) a omezenou produkcí zánětlivých cytokinů.

V experimentech na myších byly také popsány menší poškození tkání a slabší imunitní odpověď po experimentálním poškození.

Tyto pozorování odůvodňují další studium oxidačních a zánětlivých tras v případě závažného poškození plic.

Nicméně neprokázaly, že GHK-Cu léčí akutní respirační selhání (ARDS) u lidí, jejichž klinický průběh je mnohem složitější [9].

Dym cigaret, zhoršení plic a poruchy funkce svalů

V 12týdenním modelu expozice myší dýmě z cigaret bylo hodnoceno, zda GHK-Cu mění vlastnosti spojené s zánětem plic [10].

V rámci studie byly zaznamenány menší strukturální poškození plic, nižší hladiny zánětlivých cytokinů a markerů oxidačního stresu a lepší rovnováha mezi enzymy rozkládajícími tkáně a jejich inhibitorymi.

Další experimenty s lidskými plicními buňkami potvrdily možnost existenci antioxidačního účinku v laboratorních podmínkách.

Osobitné studie se týkaly poruch funkcí kosterních svalů spojených s expozicí tabákovému kouři [11].

V zkoumaných buňkách a u myší GHK-Cu bylo spojeno s nižšími hodnotami degradace svalů a změnami v liniích odpovědných za antioxidační ochranu.

Badatelé poukázali na roli sirtinu 1 (SIRT1), proteinu účastnícího se buněčné odpovědi na stres.

Výsledky naznačují vědecký vztah mezi poškozením svalů způsobeným kouřem a signálem závislým na SIRT1. Nicméně neprokazují účinnost GHK-Cu v léčbě svalových poruch u osob s chronickou obstrukční plicní nemocí (COPD) [10,11].

Rekonstrukce dýchacích cest v modelu spojeném s astmatem

V experimentálním modelu vyvolaném albuminem kuriných vajec (owalbuminem) byl zkoumán vliv GHK-Cu na regeneraci dýchacích cest [12].

Popisované výsledky zahrnovaly omezení produkce sliznice, snížení strukturálních změn dýchacích cest a oslabení signálů spojených s zánětem.

Jako důležitý prvek pozorované odpovědi byl navržen aktivace SIRT1 v buňkách sliznice dýchacích cest.

Protože u těžké astmatu se ustálené omezení průtoku vzduchu vyvíjí prostřednictvím několika vzájemně se propojujících mechanismů, model s ovariálními buňkami umožňuje vysvětlit pouze část tohoto procesu.

Studie tedy poskytuje předklinické důkazy týkající se signalizace v dýchacích cestách, nikoli potvrzení zlepšení příznaků nebo funkcí plic u pacientů [12].

GHK-Cu a hojení transplantátu po rekonstrukci předního bederního kloubu

Fu a kolegové studovali GHK-Cu u 72 krůt po rekonstrukci přední kolenní kloubu (ACL) [13].

Zvířata byla rozdělena do skupin, kterým byly podávány fyziologická sůl nebo přípravky GHK-Cu v koncentracích 0,3 mg/ml a 3 mg/ml.

Podle popsaného protokolu se podávání začalo druhý týden po operaci a pokračovalo jednou týdně po dobu čtyř týdnů.

Po šesti týdnech v skupinách GHK-Cu bylo zaznamenáno menší nestabilizaci kolenního kloubu než u zvířat, kterým byla podávána fyziologická sůl. To naznačovalo přechodnou změnu v stabilizaci transplantátu.

V 12. týdnu však skupiny již významně nevykazovaly rozdíly v nestabilitě, pevnosti transplantátu ani v dalších hodnocených mechanických parametrech.

Nejdůležitější výsledek tedy týká časově omezeného charakteru pozorování. Včasná zlepšení v tomto modelu u potkanů se však nepodrazila do trvalé výhody při pozdějším hodnocení [13].

Kosmetické studie u lidí: obnovení povrchové vrstvy kůže a markerové látky kolagenu

V publikovaném popisu případu je popsán 59letý muž, u kterého byla použita multicomponentní kosmetická formulace obsahující komplex GHK s mědí, oligohydroxylový kyselý hydroxyapatit, extrakt z horské růže, tranexamic kyselinu a β-glukan [14].

Lék byl podáván pomocí přístroje Jet-M. Léčení bylo prováděno jednou týdně po dobu tří měsíců.

Klinické fotografie naznačovaly změny struktury kůže a vrásky v oblasti očí.

V biopsiích bylo prokázáno silnější barvení strukturálních proteinů, včetně kolagenu IV, fibriliny-1, prokolagenu typu I a tropoelastinu.

U tohoto pacienta nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Konstrukce testu však nedovoluje určit podíl samotného komplexu GHK s mědí, protože bylo zároveň použito několik komponent a zařízení pro jejich dodávku.

Jediný případový popis také nedokáže stanovit obecnou bezpečnost ani účinnost u větší populace [14].

GHK-Cu a syntéza glukozaminoglykanů v fibroblastech

Wegrowski a jeho spolupracovníci studovali GHK-Cu v kulturách fibroblastů a sledovali přítomnost radioaktivně označeného glukozaminu a sulfátů v glykozaminoglykany [15].

Odpověď závisela na koncentraci.

Největší nárůst byl pozorován při koncentracích kolem 10⁻⁹–10⁻⁸ M, zatímco vyšší koncentrace vedly k výsledkům blízkým hodnotám získaným v kontrolních buňkách.

Změny byly také selektivní povahy.

Množství dermatanového sulfátu se zvýšilo především v mezibuněčné oblasti, zatímco siarczan heparanu se zvyšoval v frakci spojené s buňkami.

Nebyla pozorována žádná změna v souvislosti s tímto růstem syntézy kyseliny hyaluronové.

Výsledky jsou důležité, protože ukazují, že GHK-Cu nepodněcoval stejnou míru syntézy všech glukozaminoglykanů [15].

GHK-Cu v krysím modelových tkáních pro hojení ran

Maquart a jeho spolupracovníci použili implantované komory z nerezové oceli, aby vytvořili řízené prostředí hojení pod kůží potkanů [16].

Do komor se vkládala fyziologická sůl nebo komplex tripeptidu s mědí.

Následně vědci měřili hmotnost suché tkáně, obsah DNA, celkovou hladinu proteinů, kolagen a látky spojené s glykozaminoglykany.

V komorách, které dostávaly GHK-Cu, bylo zjištěno vyšší množství několika komponentových látek z hromádkové tkáně než v kontrolní skupině.

Nárůst množství kolagenu byl přibližně dvakrát větší než nárůst množství nekolagenových proteinů.

Také se zvyšoval výskyt dermatanového sulfátu, zatímco hladina informativního RNA pro TGF-β se neměnila tak, jak by se dalo očekávat na základě jednoduchého mechanismu závislého na jednom růstovém faktoru.

Výsledky naznačují, že ukládání mateřských látek může být regulováno několika dráhami a nikoli pouze jednotným zvýšením aktivity jednoho signálu [16].

GHK a učení se po deprivaci spánku u myší

Rosenfeld a jeho kolegové zkoumali, zda GHK ovlivňuje schopnost učení u stárnoucích myší podrobených deprivaci spánku [17].

Ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým byla podávána fyziologická sůl, skupina GHK vykazovala menší zhoršení výsledků testů učení popsaných v tomto studii.

Badatelé také zaznamenali nižší hladiny chemotaktického proteinu monocytů 1 (MCP-1) a nitrotyrozinu v hipokampu.

Tyto markerové látky jsou spojeny s protizánětlivým signálem a oxidačním nebo nitrosaci.

Studie se týkala GHK v myším modelu. Neměla by být interpretována jako důkaz toho, že produkt obsahující GHK-Cu brání poruchám paměti spojeným s nedostatkem spánku u lidí.

Rozlišování mezi samotným peptidem a jeho kompleksem s mědí má zvláštní význam při porovnávání neurologických studií [17].

GHK v rámci studií o poznávacích funkcích spojených s stárnutím

V rámci studie s použitím starších myší C57BL/6 byla hodnocena podávaná dávka GHK po dobu přibližně dvou měsíců [18].

V zdrojovém materiálu je popsána experimentální dávka 15 mg/kg denně.

Mousy, kterým byla podána GHK, dosahovaly lepších výsledků v testech prostorového orientování nebo orientace než zvířata kontrolní.

Byly také pozorovány nižší hodnoty parametrů spojených s neurozánětem a poškozením axonů.

Studie byla v dodané bibliografii prezentována jako preprint publikovaný na serveru bioRxiv.

Proto je třeba před vydáním závěrečných závěrů zvláště pečlivě zhodnotit status publikace a použité metodologie.

Doporučená cesta podání byla součástí experimentu na zvířatech a nebyla schválenou metodou podávání látky lidem ani doporučeným dávkováním [18].

GHK v modelích Alzheimerovy choroby

V jiném předkladu vědci zkoumali transgenicky modifikovaným myším 5xFAD podávaný GHK jako dodatečnou látku při analýze vybraných charakteristik Alzheimerovy choroby [19].

Experiment byl zahájen, když zvířata byly ve věku asi čtyř měsíců.

Popisovaný protokol zahrnoval dávku 15 mg/kg třikrát týdně po dobu tří měsíců.

Výzkumníci uvedli rozdíly v výsledcích testů kognitivních funkcí, nahromadění amyloidových plaků a markerů zánětu v čelní kůře a hipokampu.

Výsledky mohou pomoci formulovat hypotézy týkající se mechanismů neurodegenerace, ale nepotvrzují prevenci Alzheimerovy choroby ani její léčbu u lidí.

Model 5xFAD pouze zobrazuje vybrané vlastnosti onemocnění a látkou, kterou se zkoumalo, byl GHK, nikoli chemicky charakterizovaná formulace GHK-Cu [19].

Studie expresí genů a oxidační stres spojený s mědí

V přehledu dat týkajících se expresí genů bylo řečeno o možnosti vlivu GHK na skupiny genů spojených s funkcí nervové soustavy, buněčnou reparací, zánětem a stárnutím [20].

Autoři využili mimo jiné data Connectivity Map k analýze vazeb mezi peptidem a profily expresí genů.

Výsledky výpočtů ukazují možné cesty, které vyžadují další studie. Nejedná se o klinický důkaz toho, že GHK obnovuje mladší biologický stav stárnoucího lidského mozku.

Jiná zpráva se zabývala homeostází medií, oxidačním stresem, zánětem a epigenetickými procesy v souvislosti s degenerací spojenou s věkem [21].

Železo je pro organismus nezbytné, ale při poruše regulace může být škodlivé. Zachování železa vázaného na peptidy tedy závisí na chemickém a biologickém kontextu.

Argumenty týkající se obnovení rovnováhy medií nebo prevence zhoršení kognitivních funkcí vyžadují přímá vyšetřování, nikoli pouze úvahy založené na ukazatelích antioxidačních látek.

Agregace proteinů způsobená kovy a poškození buněk

Min a kolegové zkoumali GHK v laboratorních systémech vystavených působení mědi nebo zinku a analyzovali agregaci proteinů a poškození centrálního nervového systému [22].

Experimenty naznačovaly, že GHK může omezovat některé reakce agregace a toxicitu spojenou s kovy.

V poskytnutém materiálu byl také popsán proces agregace albuminu z krve prasat a interakce s parakvatom a mědí.

Jedná se o mechanistické pozorování získané in vitro.

Schopnost ovlivňovat chování proteinů v kontrolované experimentální směsi není stejná jako potvrzená možnost prevence neurodegenerativních onemocnění.

V organismu jsou také důležité transport, metabolismus a komplexní tkáňové interakce [22].

Kolagenové matrice obsahující GHK v modelových ranách diabetických pacientů

Arul a jeho kolegové vyvinuli kolagenový materiál obsahující biotinově přeměněný GHK, označovaný jako kolagen s integrovaným peptidem (peptide-incorporated collagen, PIC), a zkoušeli ho u potkanů s diabetem [23].

Badatelé porovnali tento materiál s běžnou kolagenovou fólií a ránymi bez léčby.

Hodnocené parametry zahrnovaly uzavření ran, obsah kolagenu a kyseliny uronové, celkovou hladinu bílkovin, DNA, dusík v oxidu a ukazatele antioxidačních látek, jako je glutation a kyselina askorbová.

V skupině PIC bylo pozorováno rychlejší uzavření rán a lepší antioxidační parametry než v kontrolních skupinách.

Histologické vyšetření ukázalo rozdíly v aktivitě fibroblastů, ukládání kolagenu a organizaci rány.

Laboratorní testy také naznačovaly, že materiál podporoval růst fibroblastů.

Je třeba zdůraznit, že byl studován složený biomateriál obsahující modifikovaný GHK a nikoli volný GHK-Cu přímo u lidí [23].

Studie na lidských pacientech s diabetickou diabetickou ulcerací nohou týkající se tripeptidu mediového

Mulder a jeho spolupracovníci zkoumali místní komplex glicylo-L-histydylo-L-lizyny s mědí, popsaný v původním materiálu jako gel Iamin nebo Lamin u pacientů s neuropatickými diabetickými vředy [24].

Účastníci také dostávali standardní péči o rány, která zahrnovala čištění, odlehčení, vhodný obuv a vzdělávání o péči v případě cukrovky.

Podle zdroje činila střední hodnota snížení plochy rán 98,5% v skupině s aktivním přípravkem a 60,8% v skupině s placebem.

Také byla popsána menší míra infekcí u skupiny léčené přípravkem a zvláště výrazná odpověď u větších vředů.

Jedná se o výsledky studií týkajících se hojení ran u lidí, jejich interpretace však závisí na designu studie, charakteristice účastníků a základní léčbě používané v obou skupinách.

Neukazují to, že jiné, nesouvisející formulace GHK-Cu by dosáhly srovnatelných výsledků [24].

V předchozím otevřeném pilotním experimentu byl hodnocen chelát GHK s mědí označený jako PC1020 u diabetických vředů [25].

V publikaci bylo popsáno podávané lokálně přípravky s koncentracemi 0,03%, 0,3% a 3,0%, které byly během dvou týdnů experimentálního období porovnávány se fyziologickou solí.

V skupině 0,3% bylo zaznamenáno větší uzavření rán než v skupině, která dostávala fyziologickou sol.

Protože studie byla malá a měla povaha předběžnou, její výsledky je třeba považovat za předčasný klinický signál vyžadující potvrzení, nikoli za stanovený léčebný protokol [25].

GHK při experimentálním mozkovém krvácení

V krysím modelích krveprolití v mozkové hemisferi byly hodnoceny účinky GHK na poškození mozku [26].

V zdrojovém materiálu jsou popsány experimentální dávky 5 a 10 µg/g.

Odborníci zaznamenali nižší otok mozku, lepší výsledky neurologických vyšetření, vyšší přežití neuronů a změny v patologických markerech a markerech vaskulární zátěže.

Studie také poukazovala na účast akt/miR-146a-3p/AQP4.

To naznačuje spojení signálů zodpovědných za přežití buněk s regulací transportu vody po krvácení.

Výsledky pocházejí z modelového experimentu a doprovodných mechanistických studií. Neprokázaly účinnost GHK při léčbě krvácivého mozku u lidí [26].

Místní komplex mediových tripeptidů v nekrvavých zraněních u potkanů

Canapp a jeho kolegové zkoumali místní komplex mediových tripeptidů označený jako gel Iamin 2% u 24 samců potkana Sprague-Dawley s experimentálně vyvolanými krvavými poraněními [27].

Kontrolní skupiny dostávaly pouze základní podkladovou látku gelu nebo nedostávaly žádné léčbě.

Po 13 dnech se plocha zranění snížila přibližně o 64,5% u skupiny užívající aktivní přípravek, o 45,6% u skupiny užívající bázi gelu a o 28,2% u skupiny bez léčby.

Biopsie také ukázala nižší hladiny vybraných zánětlivých markerů a markerů spojených s degradací tkání v léčených ranách.

Zohlednění skupiny, která dostává pouze základní dávku přípravku, je důležité, protože nosič také může ovlivňovat podmínky hojení.

Přesto model s krysí krevní nedostatečností nedokáže prokázat stejnou účinnost u ran u lidí [27].

Rekombinovaný GHK a kardiotoxicitu způsobenou mědí u kapra křídlatého

Hsiao a jeho kolegové získali rekombinované tripeptidy spojené s GHK a zkoumali jejich interakci s mědí u larv pstruha říčního [28].

U larv vystavených medi v vodě peptidové přípravky byly spojeny s nižší bradykardií a méně častým výskytem nepravidelných srdečních palpitací.

V publikaci bylo popsáno zvýšení aktivity již při koncentracích 1 nM, aniž došlo k žádným významným změnám jiných hodnocených parametrů kardiovaskulárního systému.

Badatelé interpretovali výsledky v kontextu vazby medi a ochrany před toxicitou spojenou s její přítomností.

Jedná se o experimentální toxikologickou studii v malém modelovém vodním organismu a ne o důkaz toho, že GHK-Cu chrání lidské srdce před běžnými onemocněními kardiovaskulárního systému [28].

Studie vlasů u lidí: kombinace 5-ALA a GHK

Lee a jeho kolegové vyhodnotili formulaci spojující kyselinu 5-aminolevulovou (5-ALA) a GHK, označovanou jako ALAVAX, u 45 mužů s androgenním vypadáváním vlasů [29].

Studie trvala šest měsíců a porovnávala různé koncentrace přípravku s placebem.

Podle tohoto zdroje byla v rámci skupiny užívající přípravek s průměrným koncentracím stanoveným jako 50 mg/ml zaznamenána významná zlepšení počtu vlasů ve srovnání s skupinou s vyšším koncentracím a placebem.

Účastníci také vyjádřili spokojenost s použitou intervencí, ačkoli délka a tloušťka vlasů se mezi skupinami významně nelišily.

V rámci studie nebyl hlášen žádný nežádoucí účinek.

Protože testovaný přípravek obsahoval jak 5-ALA, tak GHK, není možné identifikovat podíl samotného GHK.

Výsledky nesmí být také předkládány jako důkazy týkající se pouze GHK-Cu [29].

GHK-Cu v kosmetických studiích na pokožce: důkazy u lidí a jejich omezení

Rok 2018 shrnul přehled studií týkajících se GHK-Cu a kosmetických ukazatelů stárnutí pleti [30].

V jednom z uvedených studií bylo sledováno 71 žen, které používaly přípravek na obličej po dobu 12 týdnů. Popisovány byly změny hustoty a tloušťky pokožky, její pružnosti, průhlednosti a drobných vrásek.

Jiné studie, zahrnující 41 žen, se týkala krému na obličej používaného po dobu 12 týdnů.

Bylo zaznamenáno zlepšení vzhledu vrásek a parametrů hustoty kůže ve srovnání s vybranými kontrolními přípravky.

V přehledu byl také popsán výzkum produkce kolagenu v stehenní kůži, ve kterém přibližně 70% žen užívajících přípravek GHK-Cu zaznamenalo zvýšení parametrů spojených s kolagenem.

Byly také představeny studie týkající se pevnosti, hydratace a pružnosti pokožky.

V samostatném osmitýdenním studii s přípravkem s nanolipidovým nosičem byl popsán pokles objemu a hloubky vrások ve srovnání se kontrolním sérem a přípravkem Matrixyl 3000.

Výsledky jsou důležité pro výzkum kosmetických přípravků, ale vyžadují zohlednění několika omezení.

Přehled kombinuje studie využívající různé preparáty, srovnávací skupiny, populace a měřicí metody.

Pozitivní výsledek získaný u hotového krému nelze zcela připsat GHK-Cu bez odpovídající kontrolované studie.

Stejně tak zlepšení parametrů vrások nebo tloušťky kůže nepotvrzuje celostrukturalní anti-aging účinek [30].

Závěry: Co potvrzují dostupné důkazy?

GHK a GHK-Cu byly testovány v mnoha různých experimentálních systémech.

Nejčastěji se opakující mechanismy týkají remodelace extracelulární matrice, procesů spojených s kolagenem, aktivity keratocytů a fibroblastů, angiogeneze a zánětlivé a oxidační signalizace.

V malých studiích s lidmi byly také hodnoceny konkrétní lokální přípravky pro chronické rány a kosmetické aplikace na pokožku.

Jiná oblastí, jako je fibróza plic, neuropatologie cukrovky, krvácivé poškození mozku, modely Alzheimerovy choroby a toxicitu mědi spojenou s funkcí srdce, se opírají především o výzkum v buněčné nebo zvířecí podobě.

Část neurologických studií uvedených v tomto zdroji má status preprintů a v několika experimentech byla GHK použita bez potvrzení, že zkoumaná látka je ekvivalentní GHK-Cu.

Multikomponentní přípravky, liposomální nosiče a modifikované peptidy přinášejí další rozdíly, které nelze přehlížet.

Celkově výzkum poskytuje cenné hypotézy týkající se biologie mediových peptidů.

Rozsáhlý rozsah zkoumaných mechanismů by však neměl být přehlížen jako příklad stejně silných klinických důkazů pro všechny navrhované použití.

Před přenesením mnoha experimentálních výsledků na stanovená klinická doporučení je zapotřebí větších, dobře kontrolovaných studií s lidmi, přesnější charakterizace formulací a hodnocení dlouhodobé bezpečnosti.

Vědecká a redakční poznámka: Článek uvádí zveřejněné a předběžné výsledky výzkumu výhradně pro vzdělávací účely. Experimentální koncentrace, dávky podávané zvířatům a způsoby podávání jsou popsány jako součásti původních studií, nikoli jako návod k použití u lidí. Bibliografie vycházející z původního materiálu nebyla nezávisle ověřena.

Odkazy

1. Pickart L. Lidský tripeptid GHK a remodelace tkání. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Měď-GHK zvyšuje expresi integrinů a pozitivitu p63 u keratinocytů. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. GHK-Cu-liposomy urychlují hojení ran po opaření u myší podporou buněčné proliferace a angiogeneze. Wound Repair Regen. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Expression and activation of matrix metalloproteinases in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Exprese glykosaminoglykanů a malých proteoglykanů v ranách: modulace komplexem tripeptid-měď glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu(2+). J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Peptid GHK jako přirozený modulátor více buněčných drah při regeneraci kůže. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. Ochranné účinky GHK-Cu u bleomycinem indukované plicní fibrózy prostřednictvím antioxidačního stresu a protizánětlivých cest. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. GHK peptid inhibuje bleomycinem indukovanou plicní fibrózu u myší potlačením epiteliálního až mezenchymálního přechodu zprostředkovaného TGFβ1/Smad. Front Pharmacol. 2017 Dec 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. Tri-peptidový komplex GHK-Cu zlepšuje akutní poškození plic vyvolané lipopolysacharidem u myší. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu²⁺zmírňuje plicní emfyzém a zánět vyvolaný cigaretovým kouřem snížením oxidativního stresu. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glycyl-l-histidyl-l-lysin-Cu²⁺zachraňuje dysfunkci kosterního svalstva způsobenou kouřením cigaret prostřednictvím sirtuinu 1. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Zmírnění remodelace dýchacích cest vyvolané ovalbuminem pomocí glycyl-l-histidyl-l-lysinu-Cu²⁺tripeptidový komplex prostřednictvím aktivace SIRT1 v epiteliálních buňkách dýchacích cest. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. Komplex tripeptid-měď GHK-Cu (II) přechodně zlepšil výsledky hojení na modelu rekonstrukce ACL u potkanů. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Významné zlepšení vrásek po ošetření přípravkem Jet-M a směsným roztokem mědi-GHK, oligo-hyaluronové kyseliny, rhodiolárního extraktu, kyseliny tranexamové a β-glukanu (přípravek GHR). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimulace syntézy sulfátových glykosaminoglykanů komplexem tripeptid-měď glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu2+. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. In vivo stimulace akumulace pojivové tkáně komplexem tripeptid-měď glycyl-L-histidyl-L-lysin-Cu2+ v experimentálních ranách potkanů. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK peptid zabraňuje poruchám učení ve spánku u stárnoucích myší. Aging Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Intranazální peptid GHK zvyšuje odolnost vůči poklesu kognitivních funkcí u stárnoucích myší. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Behaviorální a neuropatologické rysy Alzheimerovy choroby jsou oslabeny u myší 5xFAD léčených intranazálním peptidem GHK. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Vliv lidského peptidu GHK na expresi genů souvisejících s funkcí nervového systému a úbytkem kognitivních funkcí. Brain Sci. 2017 Feb 15;7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Lidský tripeptid GHK-Cu v prevenci oxidačního stresu a degenerativních stavů stárnutí: důsledky pro kognitivní zdraví. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-histidyl-L-Lysin (GHK) zabraňuje agregaci proteinů vyvolané mědí a zinkem a odumírání buněk CNS in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub ahead of print. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. Terapeutický přístup k hojení diabetických ran pomocí biotinylovaných GHK inkorporovaných do kolagenových matric. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Zlepšení hojení vředů u pacientů s diabetem lokální léčbou glycyl-l-histidyl-l-lysinem měďnatým. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., Patt, L.M. a D'Aoust, J.C., 1998. Účinek glycyl-L-histidyl-L-lysin chelátu mědi na hojení diabetických vředů: pilotní studie. Rány, 4(1), s. 21-8. Odkaz na studii
26. Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. Glycin-histidin-lysin (GHK) zmírňuje poškození astrocytů při intracerebrálním krvácení prostřednictvím dráhy Akt/miR-146a-3p/AQP4. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. The effect of topical tripeptide-copper complex on healing of ischemic open wounds (Účinek lokálního komplexu tripeptid-měď na hojení ischemických otevřených ran). Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. Expression and Purification of Recombinant GHK Tripeptides Are Able to Protect against Acute Cardiotoxicity from Exposure to Waterborne-Copper in Zebrafish. Biomolecules. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Účinnost komplexu kyseliny 5-aminolevulové a peptidu glycyl-histidyl-lysinu na růst vlasů. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. a Margolina, A., 2018. Regenerační a ochranné účinky peptidu GHK-Cu ve světle nových genových dat. Mezinárodní časopis molekulárních věd, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987