البروتين GHK-Cu: الآليات الجزيئية، شفاء الجروح، دراسات الجلد والنتائج التجريبية

GHK-Cu هو مركب يضم النحاس ويتم تكوينه من ثلاث أحماض أمينية: الجليسين، والهستيدين، والليسين. يتكون GHK من ثلاث أحماض أمينية: الجليسين، والهستيدين، والليسين. تم تحديد وجوده في عرق البشر في عام 1973. وقد تم وصف وجود هذا الحمض في سوائل أخرى في الجسم، بما في ذلك اللعاب والبول. أظهرت الدراسات السابقة وجود GHK مع تغيرات في إنتاج البروتينات في الأنسجة الدهنية المتدهورة، مما أدى إلى الاهتمام بإمكانية مشاركته في الحفاظ على الأنسجة وإصلاحها.

منذ ذلك الحين، درس العلماء GHK ومزيّده المعدني به معًا في سياق علم الأمراض الجلدية، وتجديد الجروح، والالتهابات، والتوتر التأكسدي، وغيرها من العمليات التجريبية. ويُعد قدرة الحمض الأميني على تنسيق جزيئات المعدن الذهبي أمرًا بالغ الأهمية، حيث أن المعدن الذهبي يشارك في عمل العديد من الإنزيمات والعمليات الجزيئية. ومع ذلك، فإن الترابط الذاتي للمعدن الذهبي أو تغير مؤشرات السكريات المختبرية أو تحسين النتائج في نماذج الحيوانات لا يشكل دليلاً على الفوائد السريرية لدى البشر.

يظهر GHK-Cu أيضًا في الأبحاث التجميلية، لا سيما تلك المتعلقة بمظهر البشرة وتطبيقات العناية بالشعر. تبقى الاستخدامات الأخرى المقترحة، مثل تلك المتعلقة بالأمراض العصبية والالتهابية، في مرحلة أبعد بكثير من مراحل البحث. يقدم هذا الاستعراض بحثًا فرديًا، والمسارات البيولوجية التي تم دراستها، والقيود الناجمة عن هذه الاستنتاجات.

GHK-Cu و إصلاح الأنسجة: شفاء الجروح وإعادة بناء الغشاء الظرفي

توليد خلايا إصلاحية وتنظيم الإشارات الالتهابية

في استعراض عام 2008، تناول بيكارت مشاركة GHK في إعادة بناء الأنسجة، بما في ذلك جذب الخلايا الفايجية والخلايا المرتبطة بالشعيرات الدموية إلى المناطق المتضررة [1]. وتشارك هذه الخلايا في إزالة المكونات التالفة، وفي ردود الأوعية الدموية، وفي إعادة بناء الأنسجة. كما تم وصف تأثيرها على الكولاجين والإيلاستين والبروتينات الهيكلية الأخرى المسؤولة عن الحفاظ على شبكات الغشاء الخلوي.

تشمل الآليات المقترحة تغييرات في نشاط عامل النمو الأوعية الدموية (VEGF)، وعامل النمو العصبي، والإشارات المرتبطة بالأنجيوجينية وتنظيم الأنسجة. كما تم دراسة تأثير GHK-Cu على العمليات الأكسدة، بما في ذلك نشاط الديسموتاز للأوكسجين، وكذلك على التفاعلات الأوعية الدموية المحلية.

تُشكّل هذه الآليات المتشابكة الأساس البيولوجي لميلنا نحو الببتيد. ومع ذلك، فإن العديد من الدراسات تأتي من العينات السليكية أو التجارب على الحيوانات، وليس من الدراسات السريرية الحاسمة [1].

تكاثر خلايا الكيراتين، الأنتيغرين والبروتين p63

درس كانغ وزملاؤه المجمع GHK مع النحاس في تجارب في المختبر باستخدام خلايا الكيراتين، وهي خلايا تشكل جزءًا كبيرًا من الطبقة الواقية الخارجية للجلد [2].

لاحظت زيادة في انتشار الخلايا وتغيرات في البروتينات المرتبطة بالاتصالية والتجدد الخلوي. وعلى وجه الخصوص، وصف الباحثون زيادة في التعبير عن الألياف الجزيئية، والجين البكتيري للخلايا المتكاثرة (PCNA)، وبروتين p63، وهو مؤشر مهم بالنسبة لعدد الخلايا اللبنية.

استُخدمت في تقييم هذه التفاعلات، في جملة أمور، تصنيفات ميكروبوليسية، وعمليات تصوير بالميكروسكوب، وعمليات تصوير بالميكروبيوم، ووسيلة وستيرن بلوت.

إجمالاً، تشير النتائج إلى أن تركيبة GHK مع النحاس قد تؤثر في العمليات الخلوية المهمة لإصلاح البشرة. ومع ذلك، لا تثبت هذه النتائج أن أي مادة مضافة محليةً تُحدث نفس الاستجابة في البشرة غير التالفة [2].

GHK-Cu في الخلايا الأوعية الدموية ونموذج حروق في الفئران

في إحدى الدراسات تم تقييم GHK-Cu المحفوظ في أنسجة دهنية ذات حجم نانوي، باستخدام عينات من خلايا الأوعية الدموية ونموذج حروق حرارية في الفئران [3].

في خلايا الأوعية الدموية البشرية (HUVECs)، ربط المركب اللبوسيزيومي بزيادة في نمو الخلايا بنسبة 33.1%.

أظهرت نتائج قياسات النسبة المائية تغييرًا في توزيع مراحل دورة الخلية: زيادة في نسبة الخلايا في مرحلة G1 وانخفاض في مرحلة G2.

كما لاحظ الباحثون مستويات أعلى من VEGF، وهو عامل نمو الخلايا الليفية 2 (FGF-2)، وCDK4، وcyclin D1. وكانت هذه النتائج متوافقة مع التغيرات في الإشارات المسؤولة عن نمو الأوعية الدموية وتنظيم دورة الخلية.

في التجارب المتعلقة بحروق الفئران، كان لتركيبة الليفوسوميلية تأثير أقوى على تلوين مؤشرات CD31 وKi67، وكذلك على تفاعلات الأنجيوجينية الأكثر شدة مقارنةً بالـ GHK-Cu الفائض.

تُحدث عملية تجديد الجروح حوالي اليوم الرابع عشر بعد الإصابة.

تُعد النتائج ذات أهمية للبحوث المتعلقة بالتركيبات، حيث يمكن لنظم التوزيع تغيير طريقة وصول المواد إلى الأنسجة. ومع ذلك، لا يمكن نقل النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام الدهون الصمغية تلقائيًا إلى منتجات أخرى تحتوي على GHK-Cu [3,4].

الكولاجين والغليكوزامينوجليكانات وتكوين مصفوفات الأنسجة

في التجارب على الفئران وفي تربية الخلايا الليفية من الجلد للفئران، تمّ تقييم ما إذا كان GHK-Cu يؤثر على تكوين الأنسجة الناشئة في جروح [5].

في التجارب الحيوانية، تم وصف حقن متعددة بمقدار 2 ملغ في كل مرة.

في الجروح المعالجة، لوحظ وجود كمية أكبر من الأنسجة الجافة وكمية إجمالية من البروتينات، بالإضافة إلى زيادة في كمية الكولاجين من النوع الأول ومؤشرات مرتبطة بمركبات الجليكوزامينوغليكان، مثل هيدروكسيبرولين وحمض الأورونيك.

كما رصد الباحثون تغيرات في مكونات المصفوفة الفردية. وفي أنسجة الجرح، زادت كمية السكاريد الكوندرويتين والسكاريد الدرماثين، بينما انخفضت نسبة حمض الهيالورونيك خلال الفترة المشمولة بالدراسة.

تشير النتائج إلى تنظيم انتقائي لتوليف شبكات الغشاء الخلوي، ولكن ليس لزيادة متساوية لجميع مكوناته [5].

في استعراض أوسع، تم تناول التغييرات المرتبطة بـ GHK في الخلايا الليفوبية المعرضة للإشعاع، وتجنيد الخلايا المناعية والوريدية، وأهميتها المحتملة للبشرة، والشعر، وأنسجة الجهاز الهضمي [6].

كما تم تحليل النقاط النهائية الجمالية، مثل نسيج الجلد والمرونة والخطوط الدقيقة والعلامات الواضحة للتجاعيد الناجمة عن التعرض لأشعة الشمس.

ومع ذلك، فإن هذه هي فئات أدلة منفصلة. تساعد ردود الأفعال المختبرية في تفسير الآليات، بينما تتطلب نتائج الكيمياء البشرية دراسات موثوقة ومراقبة مناسبة للمنتجات الجاهزة.

GHK-Cu في الدراسات التجريبية للرئة

التهاب الرئتين الناجم عن البليمويسين

في العديد من الدراسات تم تحليل GHK أو GHK-Cu في نماذج العظام الرئوية لدى الفئران.

في إحدى التجارب، قيّم ما وزملاؤه GHK-Cu بعد تلف الرئتين الناجم عن البليميوسين [7].

لاحظ في الحيوانات التي تم إعطاؤها العلاج بالمواد الكيميائية المعالجة انخفاضًا في إشارات الالتهاب والتوتر التأكسدي وتراكم الكولاجين والخصائص الكيميائية المرتبطة بالتشققات.

كما قام العلماء بتحليل التغيرات في نشاط الكائنات الحيوية وخطوط تنظيمية تؤثر في إعادة تشكيل الغشاء الخلوي والحفاظ على الخلايا الأندوتيلية.

في دراسة مرتبطة بذلك، تم تحليل GHK في نموذج تندب رئوي ناجم عن البليميوسين، مع التركيز على المسار TGF-β1/Smad [8].

لاحظت زيادة طفيفة في سمك الأنسجة الوسطية، وتقليل في إنتاج الكولاجين، وانخفاض في مستويات المؤشرات الالتهابية والالتهابية.

كما أظهرت النتائج أيضًا حدوث إبطاء في انتقال الخلايا الأندوتلكية إلى الخلايا المصلية، وهي العملية التي يتم خلالها الحصول على خصائص مرتبطة بإعادة بناء الأنسجة من قبل الخلايا الأندوتلكية.

على الرغم من أن هذه الملاحظات تشير إلى آليات بيولوجية محتملة، فإن تلف الرئتين الناجم عن البليميوسين في الفئران لا يعادل التصلب الرئوي غير المبرر لدى المرضى [7،8].

الإصابة الحادة بالرئة والتحذير من الالتهاب

درس بارك وزملاؤه GHK-Cu في نموذج تلف رئوي حاد ناجم عن الليبولوساكاريد (LPS) [9].

في التجارب الجزيئية، كان التعرض للمركب يرتبط بانخفاض مستويات الأشكال التفاعلية للأوكسجين (ROS)، وزيادة نشاط الديسموتاز المضادة للأوكسجين (SOD)، وتقليل إنتاج الكيموكينات الالتهابية.

في التجارب على الفئران، لوحظ أيضًا تلف أقل في الأنسجة وتفاعل مناعي ضعيف بعد إحداث الضرر عن طريق التجربة.

تؤكد هذه الدراسات على الحاجة إلى إجراء المزيد من الأبحاث حول المسارات الأكسدة والحمّوية في حالة الضرر الحاد في الرئة.

ولكنها لا تثبت أن GHK-Cu يعالج متلازمة قصور الجهاز التنفسي الحاد (ARDS) لدى البشر، حيث أن تطور هذا المرض أكثر تعقيدًا بكثير [9].

الدخان الناتج عن التدخين، والتهاب الرئة، وتلف العضلات

في نموذج العرض لمدة 12 أسبوعًا، تم تقييم ما إذا كان GHK-Cu يغير الخصائص المرتبطة بالتهاب الرئة لدى الفئران التي تعرضت للتدخين [10].

أظهرت الدراسة انخفاضًا في تلف الأنسجة الهوائية، وانخفاضًا في مستويات الكيموكينات الالتهابية ومؤشرات الإجهاد التأكسدي، بالإضافة إلى وجود توازن أفضل بين إنزيمات تكسير الأنسجة ومثبطاتها.

أكدت التجارب الإضافية على خلايا الرئة البشرية إمكانية وجود تأثير مضاد للأكسدة في ظل ظروف المختبر.

شملت الدراسات الفردية اضطرابات في وظائف العضلات الهيكلية المصاحبة للإصابة بالتدخين [11].

في الخلايا التي خضعت للاختبار وفي الفئران، ربط GHK-Cu بمستويات أقل من تدهور العضلات والتغيرات في المسارات المسؤولة عن الدفاع المضاد للأكسدة.

أشار الباحثون إلى دور سيتورين 1 (SIRT1)، وهو بروتين يشارك في الاستجابة الخلوية للتوتر.

تشير النتائج إلى وجود رابط بحثي بين تلف العضلات الناجم عن الدخان والإشارات المرتبطة بـ SIRT1. ومع ذلك، لا يشكل هذا دليلًا على فعالية GHK-Cu في علاج اضطرابات العضلات لدى الأشخاص المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) [10،11].

تجديد الطرق التنفسية في نموذج مرتبط بالربو

في نموذج تجريبي تم استخدامه مع بيض الدجاج (اوالوبين) كعامل محفز، تم دراسة تأثير GHK-Cu على إعادة بناء مجرى التنفس [12].

شملت النتائج المذكورة الحد من إنتاج السوائل، وتقليل التغيرات الهيكلية في مجرى الجهاز التنفسي، وتقليل الإشارات المرتبطة بالالتهاب.

كما أنشطة عنصر مهم في الاستجابة الملاحظة، اقترحنا تحفيز SIRT1 في خلايا الغشاء المخاطي للأنابيب التنفسية.

نظرًا لأن الحد الممنوح لتدفق الهواء في الربو الحاد يتطور عبر عدة آليات متداخلة، فإن نموذج أووفلبي يساعد على تفسير جزء فقط من هذه العملية.

ومن ثم، يوفر هذا البحث أدلة سابقة للوقت المناسب بشأن الإشارة في مجرى التنفس، وليس تأكيداً على تحسن أعراض أو وظائف الرئة لدى المرضى [12].

GHK-Cu وشفاء زراعة العظم بعد ترميم الغضاريف الأمامية

الفو وزملاؤه قاموا بدراسة GHK-Cu في 72 من الفئران بعد استبدال الغضاريف الأمامية (ACL). [13].

تم توزيع الحيوانات في مجموعات تتلقى الملح الفسيولوجي أو مستحضرات GHK-Cu بمستويات 0.3 و3 ملغ/مل.

وفقًا للبروتوكول المذكور، بدأ الإعطاء في الأسبوع الثاني بعد العملية واستمر لمدة أربعة أسابيع مرة واحدة في الأسبوع.

بعد ستة أسابيع في مجموعات GHK-Cu، لوحظ انخفاض في عدم استقرار مفصل الركبة مقارنةً بالحيوانات التي تم إعطاؤها الملح الفسيولوجي. وهذا يشير إلى اختلاف مؤقت في تثبيت الزرع.

ومع ذلك، في الأسبوع الثاني عشر، لم تختلف مجموعات المرضى بشكل ملموس من حيث عدم استقرار الأنسجة، أو صلابة الزرع، أو غيرها من المعايير الميكانيكية الأخرى.

لذا فإن أهم اقتراح يتعلق بطابع المراقبة المحدود في الوقت. ولم يؤد تحسن مبكر في هذا النموذج على الفئران إلى ميزة دائمة في التقييم اللاحق [13].

التحليلات الكيميائية البشرية: تجديد سطح الجلد ومكونات الكولاجين

في الوصف المنشور للحالة، تم تقديم حالة رجل يبلغ من العمر 59 عامًا، تم إعطاؤه تركيبة كيميائية متعددة المكونات تحتوي على تركيبة GHK مع النحاس، والأوميغا هيدروكسيولايت، ومستخلص من نبات البلوط، وحمض ترانيكسامي، والببتيد β-غلكان [14].

تم توفير المستحضر باستخدام جهاز Jet-M. تم تنفيذ الإجراءات كل أسبوع لمدة ثلاثة أشهر.

أظهرت الصور السريرية تغيرات في نسيج الجلد وخطوط التجاعيد حول العينين.

أظهرت الدراسة التشريحية تحسناً في لون البروتينات الهيكلية، بما في ذلك الكولاجين الرابع وفبريلين-1 والبروكولاجين من النوع الأول وتروپوإلاستين.

لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية لدى هذا المريض.

لكن تصميم الدراسة لا يسمح بتحديد حصة مجمع GHK بالحديد وحده، لأن عدة مكونات وأجهزة لتوصيلها استخدمت في الوقت نفسه.

التقرير الفردي لا يسمح أيضًا بتحديد السلامة العامة أو الفعالية لدى مجموع أكبر من الأشخاص [14].

GHK-Cu وخلية الجليكوزامينوجليكانيات في الخلايا الليفوبلاستية

درس وگروفسكي وزملاؤه GHK-Cu في بيئات الخلايا الليفوبلاستية، حيث رصدوا إدخال الجلوكوزامين والنيترات المشعة إلى الجليكوزامين [15].

كانت الإجابة تعتمد على التركيز.

أُبلغ عن أكبر زيادة عند مستويات تبلغ حوالي 10⁻⁹–10⁻⁸ M، في حين أدت مستويات أعلى إلى نتائج أقرب إلى القيم المكتسبة في الخلايا المرجعية.

كانت التغييرات ذات طابع انتقائي أيضًا.

زيادة كمية الدرماتان الصوديوم كانت تحدث بشكل رئيسي في المنطقة المحيطة بالخلايا، بينما زاد الصوديوم الهارغاني في الجزء المرتبط بالخلايا.

لم يتم ملاحظة أي تغيرات في نمو إنتاج حمض الهيالورونيك بما يتوافق مع هذه التغيرات.

إن النتائج مهمة لأنها تُظهر أن GHK-Cu لا يُحفِّز بصورة متساوية تكوين جميع الجليكوزامينوجليكانات [15].

GHK-Cu في نموذج عظام الفئران لتقويم الجروح

استخدم ماكوارت وزملاؤه غرف إدخال معزولة من الفولاذ المقاوم للصدأ لإنشاء بيئة شفاء معلّمة تحت الجلد لدى الفئران [16].

تم إدخال ملح الجسم الطبيعي أو مركب ثلاثي الببتيد مع النحاس في الأوعية الدموية.

ثم قام الباحثون بقياس الكتلة الجافة للنسيج، وتركيز الحمض النووي، والكمية الإجمالية للبروتينات والكولاجين، بالإضافة إلى العناصر المرتبطة بمركبات الجليكوزامينوجليكول.

في الأوعية التي استُلمت فيها GHK-Cu، لوحظ وجود كميات أكبر من عدة مكونات من الأنسجة اللينة مقارنةً مع المجموعة الضابطة.

كانت الزيادة في كمية الكولاجين حوالي ضعف الزيادة في كمية البروتينات غير الكولاجينية.

كما زاد تراكم ديروماتان سلفات، بينما لم يتغير مستوى RNA المعلوماتي لـ TGF-β بطريقة يمكن توقعها استنادًا إلى آلية بسيطة تعتمد على عامل نمو واحد.

تشير النتائج إلى أن تخزين مكونات المصفوفة قد يتم ضبطه عبر عدة مسارات، وليس فقط عن طريق زيادة متساوية في نشاط إحدى الإشارات [16].

GHK والتعلم بعد انقطاع النوم في الفئران

درس روزنفيلد وزملاؤه ما إذا كان GHK يؤثر على قدرة الفئران المسنة التي عانين من قصور النوم على التعلم [17].

في مقارنة مع الحيوانات الخاضعة للمراقبة التي حصلت على الملح الفسيولوجي، أظهرت مجموعة GHK انخفاضًا في نتائج اختبارات التعلم المذكورة في الدراسة.

كما لاحظ الباحثون انخفاضًا في مستويات البروتين الكيميائي 1 (MCP-1) والنيتروثيروزين في الحالبة.

تُعَد هذه المؤشرات مرتبطة على التوالي بالتحفيز الالتهابي وبالعوامل الاستقلابية أو النيتروزية.

تتعلق الدراسة بـ GHK في نموذج ذبياني. ولا ينبغي تفسيرها على أنها دليل على أن المنتج الذي يحتوي على GHK-Cu يمنع اضطرابات الذاكرة المرتبطة بالنوم المحدود لدى البشر.

إن التمييز بين الببتيد نفسه ومركب المينا منه له أهمية خاصة عند مقارنة الدراسات العصبية [17].

GHK في دراسات وظائف الفكر المرتبطة بالشيخوخة

في دراسة شملت الفئران الأكبر سناً من طراز C57BL/6، تم تقييم GHK الممنوح عن طريق الحقن بشكل منتظم لمدة حوالي شهرين [18].

في الوثيقة الأصلية تم وصف الجرعة التجريبية بـ 15 ملغ/كغ يوميًا.

الجرذان التي تتلقى GHK حققت نتائج أفضل في اختبارات التعلم المكاني أو التوجيه مقارنةً بالحيوانات السيطرة.

كما لوحظت قيم أقل من المعلمات المرتبطة بالتهاب الدماغ وتلف الأنيونات.

تم تقديم الدراسة في المراجع المرفقة كنسخة أولية نشرت في موقع bioRxiv.

ولهذا، يجب تقييم وضع المنشور ومناهج الدراسة المستخدمة بشكل دقيق قبل استخلاص استنتاجات قاطعة.

كانت الطريقة المأمونة لإعطاء الدواء جزءًا من تجربة على الحيوانات، وليس طريقة موثقة لتوصيل المواد إلى البشر أو جرعة موصى بها [18].

GHK في نماذج مرض الزهايمر

في دراسة أخرى، درس الباحثون تأثير GHK على الفئران ذات الجينوم المغير (5xFAD) التي تُستخدم لتحليل الخصائص المختارة لمرض الزهايمر [19].

بدأ التجربة عندما كانت الحيوانات تبلغ من العمر حوالي أربعة أشهر.

شمل البروتوكول المذكور 15 ملغ/كغ ثلاث مرات في الأسبوع لمدة ثلاثة أشهر.

عرض الباحثون الاختلافات في نتائج الاختبارات المعرفية، وتراكم لوحات الأميلويد والعلامات الالتهابية في القشرة الأمامية والمخ الجبهي.

قد تساعد النتائج في صياغة فرضيات حول آليات الخلل العصبي، لكنها لا تؤكد الوقاية من مرض الزهايمر أو علاجه لدى البشر.

يعكس النموذج 5xFAD فقط الخصائص المختارة للمرض، وكانت المادة المستعرضة هي GHK، وليس الصيغة الكيميائية المحددة GHK-Cu [19].

دراسات عن التعبير الجيني والتوتر التأكسدي المرتبط بالفضة

تناول استعراض البيانات المتعلقة بالتعبير الجيني إمكانية تأثير GHK على مجموعات الجينات المرتبطة بعمل الجهاز العصبي، والاصلاح الخلوي، والالتهاب، والشيخوخة [20].

استخدم المؤلفون، في جملة أمور، بيانات Connectivity Map لتحليل الروابط بين الببتيد والرسوم البيانية لتوفر الجينات.

تشير النتائج الحسابية إلى مسارات محتملة تتطلب مزيدًا من الأبحاث. إنها لا تُعد دليلاً كلياً على أن GHK يعيد إلى الدماغ البشري المتدهور حالته البيولوجية إلى مرحلة أصغر من العمر.

وتناولت مراجعات أخرى استقرار المينا، والتوتر التأكسدي، والالتهابات، والعمليات الوراثية الجينية في سياق التقدم في العمر [21].

الحديد ضروري للجسم، لكن عند وجود خلل في التوازن، قد يكون ضارًا. لذا فإن امتصاص البروتين الذي يمتص الحديد يعتمد على السياق الكيميائي والبيولوجي.

الادعاءات المتعلقة بإعادة التوازن المعدني أو منع تدهور الوظائف المعرفية تتطلب دراسات مباشرة، وليس مجرد استنتاجات استنادًا إلى مؤشرات مضادات الأكسدة.

تجمع البروتينات الناجمة عن المعادن وتلف الخلايا

درس مين وزملاؤه GHK في تركيبات مختبرية تعرضت لفعالية النحاس أو الزنك، وذلك من خلال تحليل تراكم البروتينات وتلف الخلايا في الجهاز العصبي المركزي [22].

أظهرت التجارب أن GHK قد يحد من بعض ردود الأفعال المتصلة بالتجمع والسمية الناتجة عن المعادن.

كما تم في المواد المقدمة مناقشة معالجة الألبومين من دم الخنزير وتفاعلاته مع الباراكوات والحديد.

هذه هي الملاحظات الميكانيكية التي تم الحصول عليها في المختبر.

القدرة على التأثير على سلوك البروتينات في مزيج تجريبي معزول ليست بالضرورة تعني القدرة الموثوقة على الوقاية من الأمراض العصبية الإندوائية.

كما أن النقل والتمثيل الأيضي والتفاعلات الوظيفية المعقدة لها أهمية في الجسم [22].

أقراص الكولاجين التي تحتوي على GHK في نماذج الجروح الناجمة عن السكري

أرول وزملاؤه طوروا مادة كولاجينية تحتوي على GHK البوتيريفين، والذي يُعرف باسم الكولاجين المضمن بالبروتين (peptide-incorporated collagen، PIC)، ودرسوه على الفئران المصابة بمرض السكري [23].

قارن الباحثون هذا المزيج مع ورق الكولاجين العادي والشقوق التي لم تتم معالجتها.

شملت المعايير المقيّمة إغلاق الجروح، ومحتوى الكولاجين وحمض اليوريك، والكمية الإجمالية للبروتينات، والدي إن إي، وأكسيد النيتروجين، ومؤشرات مضادات الأكسدة مثل الجلوتاثيون وحمض الأسكوربيك.

في المجموعة PIC لوحظ إغلاق الجروح بشكل أسرع ووجود معلمات مضادة للأكسدة أفضل من المجموعات المماثلة.

أظهرت الدراسات الهيكلية وجود اختلافات في نشاط الخلايا الليفية، وتراكم الكولاجين، وتنظيم الجرح.

أظهرت الاختبارات المخبرية أيضًا أن المادة ساعدت في نمو الخلايا الليفية.

يجب التأكيد على أن الباحثين قاموا بدراسة مادة بيومترية متكاملة تحتوي على GHK المُعدّل، وليس GHK-Cu الفردي، بشكل مباشر على البشر [23].

دراسات بشأن مستحضرات ثلاثي الببتيد من النحاس لدى البشر المصابين بالتهابات في القدم المصابة بالسكر

درس مولدر وزملاؤه مجمع الجليكول-L-هيسدينو-L-ليزين المعدني المحلي في المنطقة، والذي تم وصفه في المادة الأصلية بأنه "زيول إيماين" أو "لamin"، لدى المرضى المصابين بالتهابات الأوعية الدموية العصبيّة الناجمة عن السكري [24].

كما تلقى المشاركون أيضًا الرعاية القياسية للآفات، والتي تشمل التنظيف، وتخفيف الضغط، والأحذية المناسبة، والتثقيف بشأن التعامل مع مرض السكري.

وفقًا للمصدر، كان متوسط انخفاض مساحة الجروح 98.5% في مجموعة الدواء النشط و60.8% في مجموعة البلازما الوهمية.

كما تم وصف عدد أقل من حالات العدوى في المجموعة المعالَجة، بالإضافة إلى استجابة ملحوظة بشكل خاص في حالة الإصابات الأكبر حجماً.

هذه نتائج دراسات تتعلق بتئام الجروح لدى البشر، لكن تفسيرها يعتمد على تصميم الدراسة، وخصائص المشاركين، والعلاج الأساسي المستخدم في كلا المجموعة.

وليس من المؤكد أن صيغًا أخرى غير مرتبطة بـ GHK-Cu ستسفر عن نتائج مماثلة [24].

في دراسة رائدة سابقة تم تقييم الكلاتل المعدنية GHK مع النحاس المسماة PC1020 في تجلطات السكري [25].

في الدراسة، تم وصف المستحضرات التي يتم إعطاؤها محليًا بمستويات 0.03 % و0.3% و3.0%، والتي تم مقارنتها مع الملح الفسيولوجي خلال فترة تجريبية مدتها أسبوعان.

في المجموعة التي تبلغ نسبة الإصابة بها 0.3% ، لوحظ حدوث إغلاق أكبر للشقوق مقارنةً بالمجموعة التي حصلت على الملح الفسيولوجي.

نظرًا لأن الدراسة كانت صغيرة ومرحلية، فلا ينبغي اعتبار النتائج إشارة أولية إلى حدوث حالة طبية تتطلب تأكيدًا، بل هي بمثابة إجراء علاجي محدد [25].

GHK في النزيف الدماغي التجريبي

في نموذج الفئران للنزيف الدماغي، تم تقييم تأثير GHK على تلف الدماغ [26].

في المادة الأصلية تم وصف كميات تجريبية تبلغ 5 و10 ميكروغرام/غرام.

لاحظ الباحثون انخفاض في ورم الدماغ، ومستويات أفضل من نتائج الاختبارات السريرية، وزيادة في بقاء الخلايا العصبية، وتغيرات في المؤشرات الالتهابية والمرتبطة بالنسيج الخلوي الخارجي.

كما أظهرت الدراسة وجود رابط بين مسار Akt/miR-146a-3p/AQP4.

ويشير ذلك إلى وجود صلة بين الإشارة المسؤولة عن بقاء الخلايا وتنسيق نقل الماء بعد النزيف.

تأتي النتائج من نموذج حيواني وبالإضافة إلى ذلك، هناك دراسات ميكانيكية. إنها لا تؤكد فعالية GHK في علاج النوبة الدموية في البشر [26].

مجمع ثلاثي الببتيدات النحاسية في الجروح غير الدموية في الفئران

درست كانياب وزملاؤه مجمع مادة ثلاثي البروميد المعدني المحلي المسمى Gel Iamin 2% في 24 من الذكور من الفئران سبراغ داولي المصابة بجروح ناجمة عن نقص الدم [27].

كانت مجموعات المقارنة تتلقى قاعدة الزجاجة نفسها أو لم تتلقى العلاج.

بعد 13 يوماً، انخفضت مساحة الجروح بنسبة حوالي 64.5% في مجموعة العلاج النشط، و45.6% في مجموعة العلاج بالبنية السائلة، و28.2% في المجموعة التي لم تتلق العلاج.

كما أظهرت قياسات البصمات التشريحية مستويات أدنى من المؤشرات الالتهابية المرتبطة بتدهور الأنسجة في الجروح المعالجة.

يُعد إدراج المجموعة التي تتلقى الأساس المكون من المادة الفعالة بمفردها أمراً مهماً، لأن المادة الفعالة قد تؤثر أيضاً في ظروف الشفاء.

ومع ذلك، لا يتيح نموذج القزّ عن وجود نقص في التروية التأكد من فعاليته المتساوية في الجروح البشرية [27].

GHK المستقلة وسمية القلب الناجمة عن النحاس لدى سمك السلمون

حصلت Hsiao وزملاؤها على ثلاثي أمينات معزولة من GHK ودراسة تفاعلاتها مع النحاس في فئران الدنيات [28].

في الفراخ المعرضة للحديد الموجود في الماء، ارتبطت الأدوية البيتايدية بانخفاض في معدل ضربات القلب وتواتر ضربات القلب غير المنتظمة.

أورد المصدر النشاط عند مستويات تصل إلى 1 nM، دون وجود تغييرات مقارنة مع المعايير الأخرى المقيّدة لمتغيرات القلب والأوعية الدموية.

أوضح الباحثون نتائجها في سياق الربط بالحديد والحماية من السمية المرتبطة بوجودها.

هذا هو دراسة متابعة بيوكيميائية تجريبية في نموذج صغير من الكائنات المائية، وليس دليلًا على أن GHK-Cu يحمي القلب البشري من الأمراض الشائعة في الجهاز الدوري [28].

دراسات الشعر لدى البشر: مزيج من 5-ALA وGHK

قام لي وزملاؤه بتقييم التركيبة التي تجمع بين حمض 5-aminolevulinic (5-ALA) وGHK، المعروفة باسم ALAVAX، لدى 45 رجلاً يعانون من الصلع الهورموني [29].

استمرت الدراسة لمدة ستة أشهر وقارنت مستويات مختلفة من الدواء مع الدواء الوهمي.

وفقًا للمصدر، لوحظ تحسن كبير في عدد الشعر في المجموعة التي حصلت على المستحضر ذات التركيز المتوسط، المحدد بـ 50 ملغ/مل، مقارنةً بالمجموعة ذات التركيز الأعلى ومرهم الفراولة.

كما أشار المشاركون إلى ارتياحهم تجاه التدخل المتبع، على الرغم من أن طول وسمك الشعر لم يكن لهما اختلاف جوهري بين الفئات.

لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية في الدراسة.

نظرًا لأن المستحضر المعمول به يحتوي على كل من 5-ALA وGHK، فلا يمكن تحديد حصة GHK وحدها.

كما لا ينبغي تقديم النتائج كأدلة تتعلق فقط بـ GHK-Cu [29].

GHK-Cu في الدراسات الجلدية الطبية: الأدلة البشرية والقيود

استعرضت الدراسة لعام 2018 نتائج الأبحاث المتعلقة بـ GHK-Cu ومؤشرات الشيخوخة الجلدية في مستحضرات التجميل [30].

في إحدى الدراسات المذكورة، تم رصد تغيرات في كثافة وسمك الجلد، ومرونته، ووضوح البشرة، بالإضافة إلى ظهور تجاعيد صغيرة، وذلك لدى 71 امرأة استخدمن منتجًا للوجه لمدة 12 أسبوعًا.

دراسة أخرى شملت 41 امرأة وتناولت مستحضرات كريم حول العينين التي تم استخدامها لمدة 12 أسبوعًا.

لاحظ تحسن في مظهر التجاعيد ومؤشرات كثافة الجلد مقارنة بالمنتجات المماثلة المختارة.

كما تناول الاستعراض دراسة إنتاج الكولاجين في جلد الفخذ، حيث أظهر حوالي 70% امرأة استخدمن مادة GHK-Cu زيادة في المؤشرات المرتبطة بالكولاجين.

كما تم تقديم دراسات حول مرونة وترطيب ومرونة الجلد.

في دراسة منفصلة مدتها ثمانية أسابيع باستخدام المنتج مع حامل نانليفيدي، تم وصف انخفاض في حجم وعمق التجاعيد مقارنة مع مصل المراقبة ومركب Matrixyl 3000.

تُعد النتائج ذات أهمية في مجال الأبحاث حول تركيبات مستحضرات التجميل، ولكنها تتطلب مراعاة عدد من القيود.

يشمل الاستعراض دراسات تستخدم مواد مختلفة، ومجموعات مقارنة، ومجموعات سكانية، وأساليب قياس مختلفة.

لا يمكن ربط النتيجة الإيجابية التي تم الحصول عليها بالنسبة للكريمة الجاهزة بالكامل بـ GHK-Cu دون إجراء دراسة معتمدة بشكل مناسب.

ومثلًا، فإن تحسين خصائص التجاعيد أو سمك الجلد لا يؤكد وجود تأثير مضاد للشيخوخة على المستوى العام [30].

الاستنتاجات: ما الذي تؤكده الأدلة المتاحة؟

تم اختبار GHK وGHK-Cu في العديد من النظم التجريبية المختلفة.

تتضمن الآليات الأكثر شيوعًا إعادة تشكيل شبكة الأنسجة الخلوية، والعمليات المرتبطة بالكولاجين، وأنشطة الكيراتينوكاتيوس والفاغوبلاست، والانسجة الدموية، والإشارات الالتهابية والفسفورية.

في دراسات صغيرة شملت البشر، تم أيضًا تقييم مستحضرات محلية محددة لعلاج الجروح المزمنة، بالإضافة إلى استخداماتها التجميلية على الجلد.

وتستند مجالات أخرى، مثل تندب الرئتين، وعلم أمراض العصبية الناجمة عن السكري، والإصابات الدماغية النزفية، ونماذج مرض الزهايمر، والسمية الناجمة عن مادة النحاس المرتبطة بوظيفة القلب، بشكل أساسي إلى الدراسات السريرية أو الحيوانية.

بعض الدراسات العصبية الواردة في المصدر هي دراسات أولية، كما تم استخدام GHK في العديد من التجارب دون التأكد من أن المادة المختبرة متساوية مع GHK-Cu.

إن المستحضرات المتعددة المكونات، ومواد الحفاظ على الفيتامينات في شكل جزيئات الليفوسولامية، والبروتينات المعدلة، تضفي اختلافات إضافية لا ينبغي تجاهلها.

إجمالاً، توفر الدراسات افتراضات قيمة حول بيولوجيا الببتيدات التي ترتبط بالفضة.

ومع ذلك، ينبغي ألا يُقارن نطاق واسع من الآليات التي تم دراستها بالدليل السريري القوي بنفس القدر بالنسبة لجميع التطبيقات المقترحة.

قبل نقل العديد من النتائج التجريبية إلى استنتاجات سريرية محددة، يلزم إجراء دراسات أكبر ومراقبة أفضل بمشاركة البشر، وتحديد سمات التركيبات بشكل دقيق، وتقييم السلامة على المدى الطويل.

الاهتمام العلمي والإعلامي: يوضح المقال النتائج المكتوبة والمرحلية للبحوث فقط لأغراض تعليمية. تُعرَّف التركيزات التجريبية والجرعات المستخدمة في الحيوانات والطرق المتبعة للإعطاء بأنها عناصر للبحوث الأصلية، وليس لإرشادات الاستخدام لدى البشر. لم يتم التحقق من المصادر المرجعية المستمدة من المادة الأصلية بشكل مستقل.

المراجع

1. بيكارت ل. الببتيد الثلاثي البشري GHK وإعادة تشكيل الأنسجة. J Biomater Sci Polym Ed. 2008؛ 19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. يزيد Copper-GHK من تعبير الإنتغرين وإيجابية p63 من قبل الخلايا الكيراتينية. Arch Dermatol Res. 2009 أبريل؛ 301(4):301-6. doi: 10.1007/s007/s0040403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X، Liu B، Xu Q، Sun H، Shi M، Shi M، Wang D، Guo M، Yu J، Zhao C، Feng B. تعمل الجسيمات الشحمية GHK-Cu-liposomes على تسريع التئام الجروح الحارقة في الفئران من خلال تعزيز تكاثر الخلايا وتكوين الأوعية. Wound Repair Regen. 2017 أبريل 2017؛ 25 (2): 270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 أبريل 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. التعبير عن البروتينات المعدنية المصفوفية وتنشيطها في الجروح: التعديل بواسطة مركب ثلاثي الببتيد والنحاس جلايسيل-إل-هيستيديل-إل-ليسين-نحاس2+. J Invest Dermatol. 1999 يونيو؛ 112 (6): 957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. التعبير عن الجليكوزامينوجليكان والبروتيوغليكان الصغير في الجروح: التعديل بواسطة مركب ثلاثي الببتيد والنحاس جلايسيل-إل-هيستيديل-إل-ليسين-نحاس(2+). J Invest Dermatol. 2000 ديسمبر ؛ 115 (6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. بيكارت إل، فاسكيز سولتيرو جيه إم، مارغولينا أ. ببتيد GHK كمعدّل طبيعي للمسارات الخلوية المتعددة في تجديد الجلد. Biomed Res Int. 2015; 2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH، Li M، Ma HF، Li W، Liu L، Liu L، Yin Y، Zhou XM، Hou G. التأثيرات الوقائية ل GHK-Cu في التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين عبر مسارات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات. Life Sci. 2020 يناير 15;241;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Zhang Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. ببتيد GHK يثبط التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين في الفئران عن طريق قمع الانتقال الظهاري إلى التليف الرئوي بوساطة TGFβ1/Smad. Front Pharmacol. 2017 ديسمبر 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. مركب ثلاثي الببتيد GHK-Cu يخفف من إصابة الرئة الحادة الناجمة عن عديد السكاريد الشحمي في الفئران. Oncotarget. 2016 سبتمبر 6 ؛ 7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q، Yan L، Lu J، Zhou X. جلايسيل-إل-هيستيديل-إل-ليسين-نحاس²⁺يخفف من انتفاخ الرئة والالتهاب الناجم عن دخان السجائر عن طريق الحد من مسار الإجهاد التأكسدي. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M، Zhang Q، Yan L، Bian Y، Li R، Gao J، Wang Y، Miao J، Li J، Zhou X، Hou G. جلايسيل-هيستيدل-ليسين-نحاس²⁺ينقذ الخلل الوظيفي في العضلات الهيكلية الناجم عن تدخين السجائر عبر مسار يعتمد على السرتوين 1. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 يونيو ؛ 14 (3): 1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q، Liu J، Deng MM، Tong R، Hou G. التخفيف من إعادة تشكيل مجرى الهواء الناجم عن البيضاوي بواسطة جلايسيل-هيستيدل-ليسين-نحاس²⁺مركب ثلاثي الببتيد عن طريق تنشيط SIRT1 في الخلايا الظهارية الهوائية. Biomed Pharmacother. 2023 أغسطس؛ 164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC، Cheuk YC، Chiu WY، Yung SH، Rolf CG، Chan KM. مركب ثلاثي الببتيد-النحاس المعقد GHK-Cu (II) حسّن بشكل عابر نتائج الشفاء في نموذج الفئران لإعادة بناء الرباط الصليبي الأمامي. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 April 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY، Chae JB، Na JI، Park KC. تحسن ملحوظ في تجاعيد أقدام الغراب بعد العلاج باستخدام Jet-M ومحلول مختلط من النحاس-GHK وحمض الهيالورونيك قليل الهيالورونيك ومستخلص الروديولار وحمض الترانيكساميك وحمض بيتا جلوكان (تركيبة GHR). J Cosmet Laser Ther. 2016 أكتوبر 2016؛ 18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. تحفيز تخليق الجليكوزامينوجليكان الكبريتي بواسطة مركب ثلاثي الببتيد-النحاس المركب جلايسيل-ل-هيستيدل-ل-ليسين-نحاس2+. Life Sci. 1992؛ 51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. In vivo stimulation of connective textive accumulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ in the rat pilot wounds. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353؛ PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK peptide يمنع ضعف التعلم المحروم من النوم في الفئران المتقدمة في السن. Aging Pathobiol Ther. 2023 ؛ 5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMCID10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Intranasal GHK peptide يعزز مرونة التدهور المعرفي في الفئران المسنة. bioRxiv [نسخة مسبقة]. 2023 نوفمبر 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. يتم تخفيف السمات السلوكية والعصبية لمرض الزهايمر في الفئران 5xFAD المعالجة بببتيد GHK داخل الأنف. bioRxiv [نسخة مسبقة]. 2023 نوفمبر 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMCID10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. The Effect of the Human Peptide GHK على التعبير الجيني المتعلق بوظيفة الجهاز العصبي والتدهور المعرفي. Brain Sci. 2017 فبراير 15؛ 7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. pmid: 28212278; pmcid: pmc5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. The human tripeptide GHK-Cu في الوقاية من الإجهاد التأكسدي والحالات التنكسية للشيخوخة: الآثار المترتبة على الصحة المعرفية. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. جلايسيل-إل-هيستيديل-ليسين (GHK) يمنع تجميع البروتين المستحث بالنحاس والزنك وموت خلايا الجهاز العصبي المركزي في المختبر. Metallomics. 2024 أبريل 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub قبل الطباعة. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. A method علاجي لالتئام الجروح السكري باستخدام مصفوفات الكولاجين المدمجة في GHK المدمجة في البيوتينيل. Life Sci. 2007 Jan 2; 80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. تعزيز التئام القرح لدى مرضى السكري عن طريق العلاج الموضعي بالجليسيل-هيستيدل-ليسين النحاس. Wound Repair Regen. 1994 أكتوبر 1994؛ 2 (4): 259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., P., Patt, L.M. and D'Aoust, J.C., 1998. تأثير مخلّب النحاس غليسيل-إل-هيستيديل-إل-ليسين على شفاء قرحات السكري: دراسة تجريبية. الجروح, 4(1)، ص 21-8. رابط الدراسة
26. Zhang H، Wang Y، Lian L، Zhang C، He Z. يخفف الجلايسين-هيستيدين-ليسين (GHK) من إصابة الخلايا النجمية بالنزيف داخل المخ عبر مسار Akt/miR-146a-3p/AQP4. Front Neurosci. 2020 أكتوبر 28 ؛ 14: 576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. تأثير مركب ثلاثي الببتيد والنحاس الموضعي على التئام الجروح المفتوحة الإقفارية. Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. إن التعبير عن ثلاثي الببتيدات GHK المؤتلف وتنقيته قادر على الحماية من السمية القلبية الحادة من التعرض للنحاس المنقول بالماء في أسماك الزرد. الجزيئات الحيوية. 2020 أغسطس 19؛ 10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. pmid: 32825031؛ pmcid: pmc7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. فاعلية مركب من حمض 5-أمينوليفولينيك وببتيد جلايسيل-هيستيدل-ليسين على نمو الشعر. آن ديرماتول. 2016 أغسطس 2016؛ 28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. and Margolina, A., 2018. الإجراءات التجديدية والوقائية للببتيد GHK-Cu في ضوء البيانات الجينية الجديدة. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987