Peptida GHK-Cu: mekanisme molekuler, penyembuhan luka, studi kulit dan hasil eksperimental

GHK-Cu adalah kompleks yang mengikat tembaga, terbentuk dari tripeptida alami glycyl-L-histidyl-L-lysine (GHK) dan ion tembaga. GHK terdiri dari tiga asam amino: glycine, histidin, dan lysine. Ia diidentifikasi dalam plasma manusia pada tahun 1973. Kehadiran peptida ini juga telah dilaporkan dalam cairan tubuh lainnya, termasuk air liur dan urin. Penelitian awal menghubungkan GHK dengan perubahan produksi protein dalam jaringan hati yang menua, yang memicu minat terhadap kemungkinan perannya dalam pemeliharaan dan perbaikan jaringan.

Sejak saat itu, para ilmuwan telah mempelajari GHK dan kompleksnya dengan tembaga dalam konteks biologi kulit, penyembuhan luka, radang, stres oksidatif, dan proses eksperimental lainnya. Kemampuan peptida tersebut untuk mengkoordinasikan ion tembaga sangat penting karena tembaga berperan dalam aktivitas banyak enzim dan proses seluler. Namun, pengikatan tembaga secara mandiri, perubahan biomarker laboratorium, maupun peningkatan hasil pada model hewan tidak membuktikan manfaat klinis pada manusia.

GHK-Cu juga muncul dalam penelitian kosmetik, khususnya yang berkaitan dengan penampilan kulit dan formulasi perawatan rambut. Penggunaan lainnya yang diusulkan, antara lain dalam penyakit neurologis dan paru-paru, masih berada pada tahap penelitian yang jauh lebih awal. Ulasan ini menyajikan penelitian-penelitian tersebut, jalur biologis yang dianalisis, serta keterbatasan dari kesimpulan yang dihasilkan.

GHK-Cu dan reparasi jaringan: penyembuhan luka dan rekonstruksi matriks ekstraseluler

Rekrutasi sel perbaikan dan regulasi sinyal inflamasi

Dalam ulasan tahun 2008, Pickart membahas peran GHK dalam pembentukan jaringan, termasuk dalam menarik makrofag dan sel-sel terkait dengan pembuluh darah ke lokasi kerusakan [1]. Sel-sel ini berperan dalam menghilangkan komponen yang rusak, reaksi vaskular, dan pembentukan jaringan. Dalam ulasan tersebut juga dijelaskan dampak pada kolagen, elastin, dan protein struktural lainnya yang bertanggung jawab untuk mempertahankan matriks ekstraselular.

Metode yang diusulkan mencakup perubahan aktivitas faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah (VEGF), faktor pertumbuhan saraf, serta sinyal terkait angiogenesis dan organisasi jaringan. Selain itu, juga dipelajari pengaruh GHK-Cu terhadap proses oksidatif, termasuk aktivitas dismutase oksigen-reaktif, serta reaksi vaskular lokal.

Mesin-mesin yang saling terkait ini merupakan alasan biologis bagi minat pada peptida. Namun, banyak pengamatan berasal dari penelitian seluler atau percobaan pada hewan, bukan dari penelitian klinis yang meyakinkan [1].

Proliferasi keratiner, integrin, dan protein p63

Kang dan rekan-rekannya mempelajari kompleks GHK dengan tembaga dalam percobaan laboratorium dengan melibatkan keratosit, yaitu sel yang membentuk sebagian besar lapisan pelindung luar kulit [2].

Telah diamati peningkatan proliferasi sel dan perubahan pada protein yang terkait dengan adhesi dan pembaharuan sel. Khususnya, para peneliti menggambarkan peningkatan ekspresi integrin, PCNA (antigen inti sel proliferatif), dan p63, sebuah protein yang merupakan penanda penting bagi populasi sel epitelial.

Untuk menilai reaksi-reaksi tersebut, antara lain digunakan pewarnaan histologis, imunohistokimia, dan metode Western blot.

Secara keseluruhan, hasil penelitian menunjukkan bahwa kompleks GHK dengan tembaga dapat mempengaruhi proses-proses seluler yang penting untuk regenerasi lapisan atas kulit. Namun, tidak ada bukti bahwa setiap produk yang digunakan secara lokal memberikan respons yang sama pada kulit manusia yang tidak rusak [2].

Liposomal GHK-Cu dalam Sel Pembuluh Darah dan Model Luka Bakar pada Tikus

Dalam salah satu penelitian, GHK-Cu yang dikompresi dalam liposom berukuran nanometer telah dianalisis menggunakan kultur sel vaskular dan model luka bakar termal pada tikus [3].

Pada sel-sel endotel pembuluh darah tali pusar (HUVECs), preparat liposomal terikat dengan peningkatan proliferasi sel sebesar 33,1%.

Hasil citometri aliran menunjukkan perubahan dalam distribusi fase siklus seluler: peningkatan persentase sel dalam fase G1 dan penurunan dalam fase G2.

Para peneliti juga mencatat tingkat VEGF yang lebih tinggi, faktor pertumbuhan fibroblast 2 (FGF-2), CDK4, dan cyclin D1. Hasil ini sesuai dengan perubahan dalam sinyal yang bertanggung jawab atas perkembangan pembuluh darah dan regulasi siklus sel.

Dalam percobaan mengenai luka bakar pada tikus, formulasi liposomal terkait dengan pewarnaan lebih kuat pada marker CD31 dan Ki67 serta reaksi angiogenik yang lebih intensif dibandingkan dengan GHK-Cu bebas.

Regenerasi luka dijelaskan sekitar hari ke-14 setelah kerusakan terjadi.

Hasil ini penting untuk penelitian formulasi, karena sistem penyediaan dapat mengubah cara zat mencapai jaringan. Namun, hasil yang diperoleh untuk liposom tidak dapat secara otomatis diterapkan pada produk lain yang mengandung GHK-Cu [3,4].

Kolagen, glukosaminoglikan dan akumulasi komponen jaringan ikat

Dalam percobaan pada tikus dan dalam kultur fibroblast kulit tikus, dianalisis apakah GHK-Cu mempengaruhi komposisi jaringan yang baru terbentuk di sekitar luka [5].

Dalam percobaan pada hewan, telah dijelaskan bahwa suntikan berulang sebanyak 2 mg dapat diberikan.

Pada luka yang diobati, massa jaringan kering yang lebih besar dan kandungan protein total terdeteksi, serta peningkatan jumlah kolagen tipe I dan parameter terkait glukosaminoglikan seperti hidroksiprolina dan asam urat.

Para peneliti juga mengamati perubahan pada komponen-komponen individu dari matriks. Dalam jaringan luka, jumlah sulfat kondroitin dan sulfat dermatan meningkat, sedangkan kandungan asam hialuronat menurun selama periode observasi.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa regulasi sintesis matriks ekstraseluler bersifat selektif, bukan peningkatan yang sama dari semua komponennya [5].

Dalam tinjauan yang lebih luas, perubahan yang terkait dengan GHK dalam fibroblast yang mengalami radiasi, rekrutmen sel kekebalan dan sel endotel, serta kemungkinan kaitannya dengan kulit, folikel rambut, dan jaringan saluran pencernaan telah dibahas [6].

Poin akhir kosmetik juga dianalisis, seperti tekstur kulit, elastisitas, kerutan kecil, dan tanda-tanda penuaan akibat sinar matahari yang terlihat.

Namun, ini adalah kategori bukti yang berbeda. Reaksi laboratorium membantu menjelaskan mekanisme, sedangkan hasil kosmetik pada manusia memerlukan penelitian yang teratur terhadap produk jadi.

GHK-Cu dalam penelitian eksperimental pada paru-paru

Pembesaran paru-paru akibat bleomycin

Dalam beberapa penelitian, GHK atau GHK-Cu telah dianalisis pada model fibrosis paru tikus.

Dalam salah satu eksperimen, Ma dan rekan-rekannya menilai GHK-Cu setelah kerusakan paru-paru yang disebabkan oleh bleomycin [7].

Pada hewan yang menerima senyawa yang diteliti, penurunan sinyal inflamasi, stres oksidatif, akumulasi kolagen, dan karakteristik biokimia yang terkait dengan pengelompokan serat telah diamati.

Para ilmuwan juga menganalisis perubahan aktivitas enzim dan jalur regulasi yang mempengaruhi pembentukan matriks ekstraseluler serta pemeliharaan sel-sel epitel.

Dalam penelitian terkait pada tikus, GHK dianalisis dalam model fibrosis paru yang disebabkan oleh bleomycin, dengan fokus pada jalur TGF-β1/Smad [8].

Ditemukan peningkatan pembesaran jaringan ikat yang lebih kecil, pengurangan penumpukan kolagen, serta penurunan kadar marker peradangan dan pengelompokan serat.

Hasilnya juga menunjukkan penundaan transisi epitel-mesenkim, yaitu proses di mana sel-sel epitelial memperoleh karakteristik yang terkait dengan regenerasi jaringan.

Meskipun pengamatan ini menunjukkan mekanisme yang kemungkinan biologisnya terjadi, kerusakan paru-paru yang disebabkan oleh bleomycin pada tikus tidak setara dengan penyempitan paru-paru idiopatik pada pasien [7,8].

Kerusakan paru-paru yang parah dan tanda-tanda inflamasi

Park dan rekan-rekannya mempelajari GHK-Cu dalam model kerusakan paru-paru akut yang disebabkan oleh lipopolisakarida (LPS) [9].

Dalam eksperimen seluler, eksposur terhadap kompleks tersebut dikaitkan dengan tingkat reaksi oksigen reaktif (ROS) yang lebih rendah, aktivitas lebih besar dari dismutase oksigen-over-tonik (SOD), dan produksi sitokin peradangan yang terbatas.

Dalam percobaan pada tikus, kerusakan jaringan yang lebih kecil dan respons inflamasi yang lebih lemah juga telah dijelaskan setelah kerusakan tersebut disebabkan oleh eksperimen.

Pengamatan ini mendukung penelitian lebih lanjut mengenai jalur oksidatif dan inflamasi dalam kerusakan paru akut.

Namun, mereka tidak menunjukkan bahwa GHK-Cu dapat menyembuhkan sindrom gagal napas akut (ARDS) pada manusia, di mana kelainan klinisnya jauh lebih kompleks [9].

Darah dari rokok, radang paru-paru dan gangguan fungsi otot

Dalam model eksposur 12 minggu terhadap asap rokok, dinilai apakah GHK-Cu mengubah karakteristik yang terkait dengan kerusakan paru-paru [10].

Dalam penelitian tersebut, ditemukan kerusakan struktural pada paru-paru yang lebih kecil, tingkat sitokin inflamasi dan marker stres oksidatif yang lebih rendah, serta keseimbangan yang lebih baik antara enzim yang memecah jaringan dan inhibitornya.

Percobaan tambahan pada sel-sel paru manusia menegaskan kemungkinan adanya aktivitas antioksidan dalam kondisi laboratorium.

Penelitian terpisah berkaitan dengan gangguan fungsi otot rangka yang terjadi akibat paparan asap rokok [11].

Dalam sel-sel yang diteliti dan pada tikus, GHK-Cu terikat dengan tingkat degradasi otot yang lebih rendah serta perubahan pada jalur yang bertanggung jawab atas pertahanan antioksidan.

Para peneliti menunjukkan peran sirtuin 1 (SIRT1), sebuah protein yang terlibat dalam respons seluler terhadap stres.

Hasil penelitian menunjukkan hubungan antara kerusakan otot akibat asap rokok dan sinyalasi yang terkait dengan SIRT1. Namun, hal ini tidak membuktikan efektivitas GHK-Cu dalam mengobati gangguan otot pada orang dengan penyakit paru obstruktif kronis (COPD) [10,11].

Perbaikan Jalan Pernapasan dalam Model yang Terkait dengan Asma

Dalam model eksperimental yang dipicu oleh albumin telur ayam (owalbumin), efek GHK-Cu terhadap rekonstruksi saluran pernapasan telah dipelajari [12].

Hasil yang dijelaskan mencakup pengurangan produksi lendir, penurunan perubahan struktural pada saluran pernapasan, dan penekanan sinyal yang terkait dengan peradangan.

Sebagai elemen penting dari respon yang diamati, aktivasi SIRT1 pada sel epitel saluran pernapasan telah diusulkan.

Karena pembatasan aliran udara yang sudah berlangsung dalam asma berat berkembang melalui beberapa mekanisme yang saling terkait, model owalbumin hanya dapat menjelaskan sebagian dari proses tersebut.

Oleh karena itu, penelitian ini memberikan bukti praklinis mengenai tanda-tanda di saluran pernapasan, bukan pengesahan peningkatan gejala atau fungsi paru-paru pada pasien [12].

GHK-Cu dan pemulihan transplantasi setelah rekonstruksi ligamen sakral anterior

Fu dan rekan-rekannya mempelajari GHK-Cu pada 72 ekor tikus setelah rekonstruksi ligamen lutut anterior (ACL) [13].

Hewan-hewan tersebut diberikan ke dalam kelompok yang menerima garam fisiologis atau preparat GHK-Cu dengan konsentrasi 0,3 mg/ml dan 3 mg/ml.

Menurut protokol yang dijelaskan, pemberian dimulai pada minggu kedua setelah operasi dan dilanjutkan sekali seminggu selama empat minggu.

Setelah enam minggu dalam kelompok GHK-Cu, didapati bahwa ketidakstabilan sendi lutut lebih rendah dibandingkan pada hewan yang menerima garam fisiologis. Hal ini menunjukkan adanya perbedaan sementara dalam stabilitas transplantasi.

Namun pada minggu ke-12, kelompok-kelompok tersebut tidak lagi berbeda secara signifikan dalam hal ketidakstabilan, kekakuan transplantasi, atau parameter mekanis lainnya yang dinilai.

Oleh karena itu, kesimpulan yang paling penting berkaitan dengan sifat pengamatan yang bersifat terbatas dalam waktu. Perbaikan dini dalam model tikus ini tidak menghasilkan keuntungan yang permanen dalam penilaian selanjutnya [13].

Pemeriksaan kosmetik pada manusia: pemulihan permukaan kulit dan penanda kolagen

Dalam deskripsi kasus yang diterbitkan, seorang pria berusia 59 tahun telah menggunakan formulasi kosmetik multi-komponen yang mengandung kompleks GHK dengan timbal, oligohidrat hyaluronat, ekstrak rosehip, asam traneksam, dan β-glucan [14].

Obat tersebut diberikan menggunakan perangkat Jet-M. Perawatan dilakukan setiap minggu selama tiga bulan.

Fotografi klinis menunjukkan perubahan tekstur kulit dan keriput di sekitar mata.

Dalam penelitian biopsi, pewarnaan protein struktural yang lebih kuat telah terdeteksi, termasuk kolagen IV, fibrilin-1, prokolagen tipe I, dan tropoelastin.

Pada pasien ini tidak dilaporkan adanya efek samping.

Namun, desain penelitian ini tidak memungkinkan untuk menentukan persentase dari kompleks GHK sendiri yang mengandung timbal, karena beberapa komponen dan perangkat untuk memasoknya juga digunakan secara bersamaan.

Deskripsi kasus tunggal juga tidak memungkinkan untuk menentukan keamanan secara keseluruhan maupun efektivitasnya pada populasi yang lebih besar [14].

GHK-Cu dan sintesis glukosaminoglikan dalam fibroblast

Wegrowski dan rekan-rekannya mempelajari GHK-Cu dalam kultur fibroblast, mengamati penambahan glukosamin dan sulfat yang ditandai dengan radioaktif ke dalam glikosaminoglikan [15].

Jawabannya tergantung pada konsentrasinya.

Peningkatan terbesar diamati pada konsentrasi sekitar 10⁻⁹–10⁻⁸ M, sedangkan konsentrasi yang lebih tinggi menghasilkan hasil yang lebih dekat dengan nilai yang diperoleh pada sel kontrol.

Perubahan tersebut juga bersifat selektif.

Jumlah dermatan sulfat meningkat terutama di ruang antarsel, sedangkan heparan sulfat meningkat di fraksi yang terkait dengan sel.

Tidak diamati adanya peningkatan sintesis asam hialuronat yang sesuai dengan perubahan tersebut.

Hasilnya penting karena menunjukkan bahwa GHK-Cu tidak meningkatkan sintesis semua glukosaminoglikan secara sama [15].

GHK-Cu dalam model hewan percobaan untuk penyembuhan luka

Maquart dan rekan-rekannya menggunakan ruang vakum yang dipasang dengan jaringan baja stainless steel untuk menciptakan lingkungan penyembuhan yang terkontrol di bawah kulit tikus [16].

Susu dimasukkan ke dalam sel dengan garam fisiologis atau kompleks tripeptida dengan timbal.

Selanjutnya, para peneliti mengukur massa kering jaringan, kandungan DNA, jumlah total protein, kolagen, dan komponen yang terkait dengan glukosaminoglikan.

Dalam kelompok yang menerima GHK-Cu, ditemukan lebih banyak jumlah beberapa komponen jaringan ikat dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Peningkatan jumlah kolagen adalah sekitar dua kali lipat lebih besar daripada peningkatan jumlah protein non-kolagen.

Penumpukan dermatan sulfat juga meningkat, sedangkan tingkat RNA informasi untuk TGF-β tidak berubah seperti yang dapat diharapkan berdasarkan mekanisme sederhana yang bergantung pada satu faktor pertumbuhan.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penyerapan komponen matriks dapat dikendalikan oleh beberapa jalur, bukan hanya dengan peningkatan aktivitas dari satu sinyal secara keseluruhan [16].

GHK dan pembelajaran setelah deprivasi tidur pada tikus

Rosenfeld dan rekan-rekannya meneliti apakah GHK mempengaruhi kemampuan belajar pada tikus yang menua akibat deprivasi tidur [17].

Dibandingkan dengan hewan kontrol yang menerima garam fisiologis, kelompok GHK menunjukkan penurunan yang lebih kecil dalam hasil tes pembelajaran yang tercantum dalam penelitian tersebut.

Para peneliti juga mencatat penurunan kadar protein monocytokimia 1 (MCP-1) dan nitrotyrosine dalam hipokampus.

Penanda-penanda ini terkait dengan sinyal inflamasi dan stres oksidatif atau nitrosatif masing-masing.

Penelitian ini berkaitan dengan GHK dalam model tikus. Hal ini tidak boleh diartikan sebagai bukti bahwa produk yang mengandung GHK-Cu dapat mencegah gangguan memori yang terkait dengan kurang tidur pada manusia.

Perbedaan antara peptida itu sendiri dan kompleksnya dengan tembaga sangat penting dalam membandingkan hasil penelitian neurologis [17].

GHK dalam penelitian tentang fungsi kognitif yang terkait dengan penuaan

Dalam penelitian yang melibatkan tikus C57BL/6 yang lebih tua, GHK yang diberikan secara oral telah dinilai secara statistik selama sekitar dua bulan [18].

Dalam bahan sumber dijelaskan bahwa dosis eksperimentalnya adalah 15 mg/kg per hari.

Kucing yang menerima GHK menunjukkan hasil yang lebih baik dalam tes pembelajaran spasial atau orientasi dibandingkan hewan kontrol.

Nilai parameter yang terkait dengan neuroinflamasi dan kerusakan akson juga teramati lebih rendah.

Penelitian tersebut telah dipresentasikan dalam bibliografi yang disediakan sebagai preprint yang diterbitkan di situs bioRxiv.

Oleh karena itu, sebelum menyimpulkan secara tegas, perlu dilakukan evaluasi yang sangat cermat terhadap status publikasi dan metodologi yang digunakan.

Cara pemberian yang efektif merupakan bagian dari percobaan pada hewan, bukan merupakan metode pengiriman zat pada manusia yang disetujui maupun dosis yang direkomendasikan [18].

GHK dalam model penyakit Alzheimer

Dalam penelitian lain, para ilmuwan mempelajari GHK yang diberikan secara oral pada tikus transgenik yang memiliki genetik 5xFAD, yang digunakan untuk menganalisis beberapa karakteristik penyakit Alzheimer [19].

Percobaan dimulai ketika hewan tersebut berusia sekitar empat bulan.

Protokol yang dijelaskan mencakup 15 mg/kg tiga kali seminggu selama tiga bulan.

Para peneliti menunjukkan perbedaan dalam hasil tes kognitif, akumulasi plak amiloid, dan penanda inflamasi di korteks frontal dan hipokampus.

Hasil ini dapat membantu dalam merumuskan hipotesa mengenai mekanisme degenerasi saraf, tetapi tidak menegaskan pencegahan atau pengobatan penyakit Alzheimer pada manusia.

Model 5xFAD hanya mencerminkan karakteristik penyakit yang dipilih, sedangkan bahan uji adalah GHK, bukan formulasi GHK-Cu yang secara kimiawi sudah dikarakterisasi [19].

Pemeriksaan ekspresi gen dan stres oksidatif terkait dengan tembaga

Dalam tinjauan data mengenai ekspresi gen, kemungkinan pengaruh GHK terhadap kelompok gen yang terkait dengan fungsi sistem saraf, perbaikan sel, peradangan, dan penuaan telah dibahas [20].

Para penulis menggunakan antara lain data Connectivity Map untuk menganalisis hubungan antara peptida dan profil ekspresi gen.

Hasil perhitungan menunjukkan kemungkinan jalur yang memerlukan penelitian lebih lanjut. Mereka tidak merupakan bukti klinis bahwa GHK dapat mengembalikan kondisi biologis yang lebih muda pada otak manusia yang menua.

Penelitian lain membahas homeostasis tembaga, stres oksidatif, peradangan, dan proses epigenetik dalam konteks degenerasi terkait usia [21].

Timbal sangat diperlukan oleh tubuh, tetapi jika regulasinya terganggu, timbal dapat menjadi berbahaya. Oleh karena itu, penentuan peptida yang mengikat timbal tergantung pada konteks kimia dan biologisnya.

Tanggapan mengenai pemulihan keseimbangan zat besi atau pencegahan penurunan fungsi kognitif memerlukan penelitian langsung, bukan hanya inferensi berdasarkan penanda antioksidan.

Agregasi protein yang disebabkan oleh logam dan kerusakan pada sel

Min dan rekan-rekannya mempelajari GHK dalam kondisi laboratorium yang mengalami paparan tembaga atau seng, dengan menganalisis agregasi protein dan kerusakan pada sel-sel sistem saraf pusat [22].

Hasil eksperimen menunjukkan bahwa GHK dapat mengurangi beberapa reaksi agregasi dan toksisitas yang terkait dengan logam.

Dalam materi yang disajikan juga dibahas mengenai agregasi albumin serum babi serta interaksi dengan parakvat dan tembaga.

Ini adalah pengamatan mekanistik yang diperoleh in vitro.

Kemampuan untuk memengaruhi aktivitas protein dalam campuran eksperimental yang terkontrol tidak sama dengan kepastian bahwa hal itu dapat mencegah penyakit neurodegeneratif.

Dalam tubuh, transportasi, metabolisme, dan interaksi jaringan yang kompleks juga berperan [22].

Matriks kolagen yang mengandung GHK dalam model luka diabetes

Arul dan rekan-rekannya mengembangkan bahan kolagen yang mengandung GHK bioinativasi, yang disebut kolagen dengan peptida terinternalisasi (peptide-incorporated collagen, PIC), dan mengevaluasinya pada tikus dengan diabetes [23].

Para peneliti membandingkan bahan tersebut dengan film kolagen biasa serta luka tanpa perawatan.

Parameter yang dinilai meliputi penyembuhan luka, kandungan kolagen dan asam urat, jumlah total protein, DNA, nitrat oksida, serta indikator antioksidan seperti glutation dan asam askorbat.

Dalam kelompok PIC, penghentian luka lebih cepat dan parameter antioksidan lebih baik dibandingkan dengan kelompok perbandingan.

Pemeriksaan histologis menunjukkan perbedaan dalam aktivitas fibroblast, penumpukan kolagen, dan organisasi luka.

Tes laboratorium juga menunjukkan bahwa bahan tersebut mendukung pertumbuhan fibroblast.

Perlu dicatat bahwa biomaterial yang kompleks yang mengandung GHK modifikasi, dan bukan GHK-Cu bebas secara langsung pada manusia [23] telah diteliti.

Pemeriksaan preparat tripeptida tembaga pada manusia dengan ulkus kaki diabetes mellitus

Mulder dan rekan-rekannya mempelajari kompleks glikol-L-histidin-L-lizin lokal yang mengandung logam perak, yang dijelaskan dalam sumber referensi sebagai gel Iamin atau Lamin pada pasien dengan neuropati ulkus diabetes [24].

Peserta juga menerima perawatan luka standar, yang mencakup pembersihan, pemulihan beban, sepatu yang sesuai, dan edukasi tentang cara mengatasi diabetes.

Menurut sumber, rata-rata pengurangan luas luka adalah 98,5% dalam kelompok yang menerima obat aktif dan 60,8% dalam kelompok plasebo.

Sejumlah infeksi yang lebih sedikit juga dijelaskan pada kelompok yang diobati, serta respons yang sangat mencolok pada luka yang lebih parah.

Ini adalah hasil penelitian mengenai penyembuhan luka pada manusia, namun interpretasinya tergantung pada desain penelitian, karakteristik peserta, dan pengobatan dasar yang digunakan dalam kedua kelompok tersebut.

Hal ini tidak membuktikan bahwa formulasi GHK-Cu yang tidak terkait lainnya akan mencapai hasil yang sebanding [24].

Dalam penelitian percontohan sebelumnya yang terbuka, khelat GHK dengan timbal yang ditandai dengan PC1020 telah dinilai pada ulkus diabetes [25].

Dalam sumber tersebut dijelaskan bahwa preparat yang diberikan secara lokal dengan konsentrasi 0,03%, 0,3%, dan 3,0% telah dibandingkan dengan natrium fisiologis selama periode eksperimental selama dua minggu.

Pada kelompok 0,3%, perbaikan luka lebih besar dibandingkan dengan kelompok yang menerima garam fisiologis.

Karena penelitian tersebut bersifat kecil dan bersifat pendahuluan, hasilnya harus dianggap sebagai sinyal klinis awal yang memerlukan konfirmasi, bukan sebagai protokol pengobatan yang ditetapkan [25].

GHK dalam perdarahan intrakranial eksperimental

Dalam model tikus perdarahan intrakranial, efek GHK terhadap kerusakan otak telah dinilai [26].

Dalam bahan sumber dijelaskan jumlah eksperimental 5 dan 10 µg/g.

Para peneliti mencatat penurunan pembengkakan otak, hasil tes neurologis yang lebih baik, peningkatan kelangsungan hidup neuron, serta perubahan dalam penanda peradangan dan terkait dengan jaringan perikardium.

Penelitian tersebut juga menunjukkan keterlibatan jalur Akt/miR-146a-3p/AQP4.

Hal ini menunjukkan adanya hubungan antara sinyal yang bertanggung jawab atas kelangsungan hidup sel dengan regulasi transportasi air setelah pendarahan.

Hasilnya berasal dari model hewan dan penelitian mekanistik yang menyertainya. Mereka tidak menegaskan efektivitas GHK dalam pengobatan stroke hemoragik pada manusia [26].

Kompleks tripeptida tembaga lokal pada luka non-hemoragik pada tikus

Canapp dan rekan-rekannya mempelajari kompleks tripeptida tembaga lokal yang ditandai dengan gel Iamin 2% pada 24 ekor tikus Sprague-Dawley dengan luka peradangan yang disebabkan secara eksperimental [27].

Kelompok perbandingan menerima hanya basis gel saja atau tidak menerima pengobatan.

Setelah 13 hari, penurunan luas luka adalah sekitar 64,5% dalam kelompok yang menerima preparat aktif, 45,6% dalam kelompok yang menerima base gel, dan 28,2% dalam kelompok yang tidak menerima pengobatan.

Hasil biopsi juga menunjukkan tingkat marker peradangan dan terkait degradasi jaringan yang lebih rendah pada luka yang diobati.

Penambahan kelompok yang menerima hanya basis preparatnya penting karena media juga dapat mempengaruhi kondisi penyembuhan.

Namun, model kekurangan aliran darah pada tikus tidak memungkinkan untuk menegaskan efektivitas yang setara pada luka pada manusia [27].

GHK Rekombinasi dan Kardiotoksisitas Akibat Besi pada Ikan Tilapia

Hsiao dan rekan-rekannya memperoleh tripeptida rekombinan yang terkait dengan GHK dan meneliti interaksinya dengan logam tembaga pada larva ikan pari belul (Danio rerio) [28].

Pada larva yang terpapar tembaga yang terdapat dalam air, preparat peptida terkait dengan bradikardia yang lebih sedikit dan kejadian denyut jantung yang tidak teratur yang lebih jarang terjadi.

Dalam sumber tersebut dijelaskan aktivitas pada konsentrasi mulai dari 1 nM, tanpa adanya perubahan yang sebanding pada parameter kardiovaskular lainnya yang dinilai.

Para peneliti menafsirkan hasil tersebut dalam konteks hubungan antara tembaga dan perlindungan terhadap toksisitas yang terkait dengan kehadirannya.

Ini adalah observasi toksikologi eksperimental pada model organisme air yang kecil, bukan bukti bahwa GHK-Cu melindungi jantung manusia dari penyakit-penyakit sistem peredaran darah yang umum [28].

Pemeriksaan rambut pada manusia: kombinasi 5-ALA dan GHK

Lee dan rekan-rekannya menilai formulasi yang menggabungkan asam 5-aminolevulinat (5-ALA) dan GHK, yang disebut ALAVAX, pada 45 pria dengan kebotakan androgenik [29].

Percobaan tersebut berlangsung selama enam bulan dan membandingkan berbagai konsentrasi dari obat dengan plasebo.

Menurut sumber, peningkatan jumlah rambut yang signifikan diamati pada kelompok yang menerima preparat dengan konsentrasi rata-rata yang ditetapkan sebagai 50 mg/ml, dibandingkan dengan kelompok dengan konsentrasi yang lebih tinggi dan plasebo.

Peserta juga melaporkan kepuasan terhadap intervensi yang diterapkan, meskipun panjang dan ketebalan rambut tidak berbeda secara signifikan di antara kelompok-kelompok tersebut.

Dalam penelitian tersebut tidak dilaporkan adanya efek samping.

Karena obat yang diuji mengandung 5-ALA dan GHK, tidak dapat dipisahkan apakah GHK itu sendiri berperan.

Hasil juga tidak boleh disajikan sebagai bukti yang hanya berkaitan dengan GHK-Cu [29].

GHK-Cu dalam penelitian kulit kosmetik: bukti pada manusia dan keterbatasan

Riset tahun 2018 menyimpulkan bahwa GHK-Cu dan indikator penuaan kulit yang terkait dengan kosmetik [30].

Dalam salah satu penelitian yang dikutip, 71 wanita yang menggunakan produk untuk wajah selama 12 minggu diamati. Perubahan kepadatan dan ketebalan kulit, kekencangan, transparansi, dan keriput yang halus dicatat.

Sebuah penelitian lain, yang melibatkan 41 wanita, mengamati penggunaan krim untuk area sekitar mata selama 12 minggu.

Telah tercatat adanya peningkatan pada penampilan kerutan dan parameter ketebalan kulit dibandingkan dengan produk perbandingan yang dipilih.

Dalam ulasan tersebut juga dibahas penelitian mengenai produksi kolagen di kulit lutut, di mana sekitar 70% wanita yang menggunakan produk GHK-Cu menunjukkan peningkatan parameter yang terkait dengan kolagen.

Penelitian mengenai kekenyalan, kelembaban, dan elastisitas kulit juga dipaparkan.

Dalam penelitian berdurasi delapan minggu yang terpisah dengan bahan aktif yang mengandung nanolipid, penurunan volume dan kedalaman kerutan dibandingkan dengan serum kontrol dan produk Matrixyl 3000 telah dicatat.

Hasil ini penting untuk penelitian tentang formulasi kosmetik, tetapi memerlukan beberapa batasan yang harus diperhatikan.

Riset ini menggabungkan penelitian yang menggunakan berbagai preparat, kelompok perbandingan, populasi, dan metode pengukuran.

Hasil positif yang diperoleh dari krim jadi tidak dapat sepenuhnya dikaitkan dengan GHK-Cu tanpa adanya penelitian kontrol yang memadai.

Demikian pula, peningkatan parameter kerutan atau ketebalan kulit tidak menegaskan adanya efek anti-penuaan secara keseluruhan [30].

Kesimpulan: apa yang disahkan oleh bukti yang ada?

GHK dan GHK-Cu telah diuji dalam berbagai rangkaian eksperimental yang berbeda.

Sistem-sistem yang paling sering terjadi adalah rekonstruksi matriks ekstraseluler, proses yang terkait dengan kolagen, aktivitas keratiner dan fibroblast, angiogenesis, serta sinyal inflamasi dan oksidatif.

Dalam penelitian kecil yang melibatkan manusia, juga telah dipantau secara spesifik produk lokal untuk luka kronis dan aplikasi kosmetik pada kulit.

Bidang-bidang lain, seperti fibrosis paru, neuropati diabetes, kerusakan otak akibat pendarahan, model penyakit Alzheimer, dan toksisitas tembaga terkait dengan fungsi jantung, didasarkan terutama pada penelitian berbasis sel atau hewan.

Beberapa penelitian neurologis yang dikutip dalam sumber tersebut berada dalam status preprint, dan dalam beberapa percobaan, GHK digunakan tanpa konfirmasi bahwa zat yang sedang diuji tersebut setara dengan GHK-Cu.

Produk multikomponen, pembawa liposomal dan peptida modifikasi memberikan perbedaan tambahan yang tidak boleh diabaikan.

Secara keseluruhan, penelitian ini memberikan hipotesis yang berharga mengenai biologi peptida yang mengikat tembaga.

Namun, rentang mekanisme yang diteliti sebaiknya tidak disamakan dengan bukti klinis yang sama kuatnya untuk semua aplikasi yang diusulkan.

Sebelum hasil eksperimental dapat diterjemahkan ke dalam rekomendasi klinis yang pasti, diperlukan penelitian yang lebih besar dan terkontrol dengan melibatkan manusia, karakteristik formulasi yang lebih akurat, dan evaluasi keamanan jangka panjang.

Catatan ilmiah dan redaksi: Artikel ini menampilkan hasil penelitian yang telah dipublikasikan dan awal yang hanya untuk tujuan pendidikan. Konsentrasi eksperimental, dosis yang digunakan pada hewan, dan cara pemberian dijelaskan sebagai bagian dari penelitian asli, bukan sebagai instruksi penggunaan pada manusia. Literatur yang berasal dari sumber asli belum diverifikasi secara independen.

Referensi

1. Pickart L. GHK tri-peptida manusia dan renovasi jaringan. J Biomater Sci Polym Ed. 2008; 19 (8): 969-88. doi: 10.1163 / 156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Copper-GHK meningkatkan ekspresi integrin dan kepositifan p63 oleh keratinosit. Lengkungan Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. GHK-Cu-liposom mempercepat penyembuhan luka melepuh pada tikus dengan mendorong proliferasi sel dan angiogenesis. Regen Perbaikan Luka. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Ekspresi dan aktivasi matriks metaloproteinase pada luka: modulasi oleh kompleks tripeptida-tembaga glisil-L-histidil-L-lisin-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Ekspresi glikosaminoglikan dan proteoglikan kecil pada luka: modulasi oleh kompleks tripeptida-tembaga glisil-L-histidil-L-lisin-Cu(2+). J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Peptida GHK sebagai Modulator Alami dari Berbagai Jalur Seluler dalam Regenerasi Kulit. Biomed Res Int. 2015; 2015: 648108. doi: 10.1155 / 2015 / 648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. Efek perlindungan GHK-Cu pada fibrosis paru yang diinduksi bleomisin melalui stres anti-oksidatif dan jalur anti-inflamasi. Life Sci. 2020 Jan 15; 241: 117139. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. Peptida GHK Menghambat Fibrosis Paru yang Diinduksi Bleomisin pada Tikus dengan Menekan Transisi Epitel-ke-Mesenkim yang Dimediasi TGFβ1 / Smad. Front Pharmacol. 2017 Des 12; 8: 904. doi: 10.3389 / fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. Kompleks tri-peptida GHK-Cu memperbaiki cedera paru akut yang diinduksi lipopolisakarida pada tikus. Oncotarget. 2016 Sep 6; 7 (36): 58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glisil-L-histidil-L-lisin-Cu²⁺melemahkan emfisema paru yang diinduksi asap rokok dan peradangan dengan mengurangi jalur stres oksidatif. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22; 9: 925700. doi: 10.3389 / fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glisil-l-histidil-l-lisin-Cu²⁺menyelamatkan disfungsi otot rangka yang diinduksi oleh rokok melalui jalur yang bergantung pada sirtuin 1. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Meringankan renovasi saluran napas yang diinduksi ovalbumin oleh glisil-l-histidil-l-lisin-Cu²⁺kompleks tripeptida melalui aktivasi SIRT1 dalam sel epitel saluran napas. Biomed Farmakoter. 2023 Agustus; 164: 114936. doi: 10.1016 / j.biopha.2023.114936. epub 2023 Mei 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. Kompleks tripeptida-tembaga GHK-Cu (II) secara sementara meningkatkan hasil penyembuhan dalam model tikus rekonstruksi ACL. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Perbaikan signifikan pada kaki gagak setelah perawatan dengan Jet-M dan larutan campuran tembaga-GHK, asam oligo-hialuronat, ekstrak rhodiolar, asam traneksamat, dan β-glukan (formulasi GHR). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimulasi sintesis glikosaminoglikan tersulfasi oleh kompleks tripeptida-tembaga glisil-L-histidil-L-lisin-Cu2+. Life Sci. 1992; 51 (13): 1049-56. doi: 10.1016 / 0024-3205 (92) 90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, dkk. Stimulasi in vivo akumulasi jaringan ikat oleh kompleks tripeptida-tembaga glisil-L-histidil-L-lisin-Cu2+ pada luka eksperimental tikus. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nikel K, Ladiges W. Peptida GHK mencegah gangguan pembelajaran yang kurang tidur pada tikus yang menua. Penuaan Pathobiol Ther. 2023; 5 (1): 33-35. doi: 10.31491 / apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Peptida GHK intranasal meningkatkan ketahanan terhadap penurunan kognitif pada tikus yang menua. bioRxiv [Prabaca]. 2023 Nov 17: 2023.11.16.567423. doi: 10.1101 / 2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Gambaran perilaku dan neuropatologis penyakit Alzheimer dilemahkan pada tikus 5xFAD yang diobati dengan peptida GHK intranasal. bioRxiv [Prabaca]. 2023 Nov 21: 2023.11.20.567908. doi: 10.1101 / 2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Pengaruh Peptida GHK Manusia pada Ekspresi Gen yang Relevan dengan Fungsi Sistem Saraf dan Penurunan Kognitif. Ilmu Otak. 2017 Feb 15; 7 (2): 20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Tripeptida manusia GHK-Cu dalam pencegahan stres oksidatif dan kondisi degeneratif penuaan: implikasi untuk kesehatan kognitif. Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012: 324832. doi: 10.1155 / 2012 / 324832. epub 2012 Mei 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-Histidyl-L-Lysine (GHK) Mencegah Agregasi Protein yang Diinduksi Tembaga dan Seng dan Kematian Sel SSP secara in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10: mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub sebelum cetak. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. Pendekatan terapeutik untuk penyembuhan luka diabetes menggunakan matriks kolagen yang digabungkan dengan GHK yang dibiotinilasi. Life Sci. 2007 Jan 2; 80 (4): 275-84. doi: 10.1016 / j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Penyembuhan ulkus yang ditingkatkan pada pasien diabetes dengan pengobatan topikal dengan glisil-l-histidil-l-lisin tembaga. Regen Perbaikan Luka. 1994 Oktober; 2 (4): 259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., Patt, LM dan D'Aoust, JC, 1998, Pengaruh kelat tembaga glisil-L-histidil-L-lisin terhadap penyembuhan ulkus diabetikum: sebuah studi percontohan. Luka, 4(1), hal.21-8. Tautan ke studi
26. Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. Glycine-Histidine-Lysine (GHK) Mengurangi Cedera Astrosit dari Perdarahan Intraserebral melalui Jalur Akt / miR-146a-3p / AQP4. Neurosci Depan. 2020 Oct 28; 14: 576389. doi: 10.3389 / fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. Efek kompleks tripeptida-tembaga topikal pada penyembuhan luka terbuka iskemik. Vet Surg. 2003 Nov-Des;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. Ekspresi dan Pemurnian Tripeptida GHK Rekombinan Mampu Melindungi dari Kardiotoksisitas Akut Akibat Paparan Tembaga yang Ditularkan Melalui Air pada Ikan Zebra. Biomolekul. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Khasiat Kompleks Asam 5-Aminolevulinic dan Glisil-Histidil-Lisin Peptida pada Pertumbuhan Rambut. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. dan Margolina, A., 2018, Tindakan regeneratif dan protektif peptida GHK-Cu berdasarkan data gen baru. Jurnal internasional ilmu molekuler, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987