DSIP i formatering af næsespray, injektion og oral form: sammenligning af administrationsveje

DSIP som næsespray, DSIP givet ved injektion og oralt DSIP er ikke ækvivalente administrationsformer. Tilgængelige videnskabelige evidenser, absorptionsbarrierer, produktkrav og forventet eksponering varierer betydeligt mellem disse veje.

De bedst tilgængelige humanstudier om delta sleep-inducing peptide (DSIP), også kendt som emideltide, stammer fra små historiske studier, hvor peptidet blev administreret intravenøst under forskernes opsyn. Subkutan administration af DSIP er blevet undersøgt på dyr, herunder i et søvnforsøg på katte, men det er ikke blevet bekræftet som en behandling mod søvnløshed hos mennesker.

Intranasalt DSIP er også blevet undersøgt i dyreforsøg, herunder et eksperiment med slagtilfælde hos rotter. Der er dog ingen publicerede kliniske studier på mennesker, der bekræfter effektiviteten af DSIP-næsespray til forbedring af søvnen.

Beviserne vedrørende oralt DSIP er endnu mere begrænsede. Der er ingen pålidelige farmakokinetiske eller kliniske studier på mennesker, der viser, at en standard DSIP-tablet eller -kapsel kan overleve fordøjelsesprocessen og opnå en effektiv koncentration i blodet eller hjernen.

Administrationsvejen påvirker derfor meget mere end blot selve bekvemmeligheden. Den kan ændre mængden af absorberet peptid i intakt form, hastigheden for opnåelse af eksponering, de væv, der er i kontakt med formuleringen, samt kravene til produktion og sterilitet. Den afgør også, om resultaterne fra ét studie med rimelighed kan overføres til et andet produkt.

I denne artikel sammenligner vi de forskellige indgivelsesveje ud fra et videnskabeligt perspektiv. Vi præsenterer ikke injektionssteder, instruktioner til klargøring af næsespray, rekonstitueringsmetoder eller doser til injektion eller intranasal indgivelse, da der ikke findes en godkendt protokol for selv-administration af DSIP.

I hvilke former er DSIP tilgængelig eller omtalt?

DSIP er tilgængelig eller omtalt på internettet i flere forskellige former. Selve tilgængeligheden af et bestemt produkt betyder dog ikke, at det er blevet godkendt, har dokumenteret klinisk effekt eller absorberes korrekt via den pågældende indgivelsesvej.

De mest almindelige former omfatter liofiliseret peptid i hætteglas, færdiglavede eller receptpligtige næsesprays, flydende forsøgsopløsninger, tabletter, kapsler samt fleringredienspræparater.

Liofilisering betyder sublimeringstørring, det vil sige tørring ved frysning. Det definerer peptidets fysiske form og kan lette dets opbevaring eller forbedre stabiliteten før klargøring af opløsningen. Det bekræfter dog ikke peptidets identitet, renhed, sterilitet, endotoksinniveau, stabilitet efter klargøring eller egnetheid til injektion.

Selve molekylets nøjagtige form har også betydning. Nativt DSIP er et peptid bestående af ni aminosyrer med sekvensen Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu og en molekylvægt på ca. 848,8 g/mol [1]. DSIP-acetat indeholder en acetationen og har en anden angivet molekylvægt.

Fosforyleret DSIP, forkortede analoger, KND-relaterede peptider, DSIP-fusionskonstrukter og Deltaran er separate forskningsmaterialer. Resultater vedrørende en af disse former kan ikke automatisk overføres til et produkt, der blot er mærket som „DSIP peptide spray” eller „DSIP injection”.

Produktbeskrivelser kan også føre til misforståelser. Udtrykket „research use only” betyder normalt, at produktet ikke udbydes som et godkendt lægemiddel beregnet til brug på mennesker. Termen „compounded” bør referere til klargøring af produktet inden for et lovligt, reguleret apoteksreceptsystem, hvis dette er tilladt i den pågældende jurisdiktion. Det bør ikke være en generel betegnelse for enhver færdiglavet præparat, der sælges på internettet.

En professionelt udseende fiol, sprayflaske eller etiket bekræfter ikke i sig selv, at de standarder, der kræves for lægemidler, er opfyldt.

Der findes intet FDA- eller EMA-godkendt DSIP-produkt beregnet til behandling af søvnløshed eller forbedring af søvn. FDA's stofregister anerkender emideltid som et specifikt kemisk stof, men angiver udtrykkeligt, at tildelingen af en stofidentifikator ikke er ensbetydende med en regulerende vurdering eller godkendelse [2].

Af den grund bør komercielle former for DSIP adskilles klart fra de former og indgivelsesveje, der faktisk er blevet undersøgt videnskabeligt.

DSIP i næseaerosol og intranasal indgivelse

Intranasal indgivelse af DSIP er en videnskabeligt mulig eksperimentel indgivelsesvej, men ingen kliniske forsøg på mennesker har bekræftet, at DSIP-næsespray er en effektiv eller pålideligt absorberet metode til behandling af søvnproblemer.

Nasalhulen indeholder et stort areal af godt vaskulariserede luftvejsslimhinder samt et mindre lugteområde, som har anatomiske forbindelser til centralnervesystemet. Donosisk administration gør det muligt at omgå mave-tarm-kanalen og kan gøre det muligt for visse stoffer at trænge ind i blodet gennem næseslimhinden. For udvalgte molekyler kan en vis del af stoffet også nå hjernerelaterede strukturer via lugteområdet eller trigeminusnerven.

Det betyder dog ikke, at ethvert peptid automatisk bevæger sig fra næsen til hjernen.

Den naseblodige absorption påvirkes af mange faktorer. Disse omfatter placeringen af aerosolaftaget, enhedens design, dråbestørrelsen, væskevolumen, peptidets opløselighed, pH, osmolalitet, konserveringsmidler, absorptionsforstærkere, tilstedeværelsen af slim, lokale enzymer og mucociliær clearance.

I en oversigtsartikel om intranasal administration af peptider blev det konstateret, at biotilgængeligheden af peptider, der indgives på denne måde, ofte er lav og i høj grad afhænger af formuleringen. Forfatterne angav, at biotilgængeligheden hos mennesker for mange af de tilgængelige nasale peptidprodukter ligger under 5%, selvom denne værdi varierer afhængigt af molekylet og formuleringen. Effektiviteten kan blandt andet påvirkes væsentligt af pH, osmolalitet, opløselighed, deponeringssted, absorptionsfremmende stoffer og mukoadhæsive egenskaber [3].

Derfor kan mængden af DSIP, der er angivet på sprayens etiket, ikke ligestilles med den mængde, der faktisk når ud i blodet eller hjernen.

Det mest betydningsfulde publicerede eksperiment med intranasalt DSIP, der diskuteres i denne sammenhæng, blev udført på dyr og ikke på mennesker. I et studie fra 2021 blev rotter givet intranasalt DSIP i mængder på 120 µg/kg ca. en time før eksperimentelt fremkaldt fokalt the cerebralt iskæmi og derefter i syv dage efter reperfusion. Hos de behandlede dyr observerede man hurtigere forbedring af den motoriske funktion, men forskellen i infarktvolumen var ikke statistisk signifikant [4].

Undersøgelsen omhandlede genopretning efter slagtilfælde hos rotter og anvendte en specifik eksperimentel formulering og doseringsplan. Den evaluerede ikke søvnløshed, indsovning, intranasal absorption hos mennesker, menneskelig sikkerhed eller det kommersielle DSIP-spray.

Dette er særligt relevant for søgninger som „DSIP nasal spray for sleep dosage instructions”. De mængder, der blev administreret nasalt i studiet om slagtilfælde på the rats, kan ikke omsættes til et doseringsregime for en næsespray til mennesker før sengetid.

Rotte og mennesker er forskellige hvad angår næseanatomi, slimhindens overfladeareal, vejrtrækningsmønster, stofskifte, indgivelse af lægemiddelformer og skalering i forhold til kropsvægt. Forbedring af motoriske funktioner efter et eksperimentelt slagtilfælde beviser heller ikke en gavnlig indvirkning på søvnen.

Internetanmeldelser betegnet som „DSIP nasal spray review” bør også tages med et gran salt, hvis de ikke henviser til et kontrolleret klinisk forsøg på mennesker. Individuelle oplevelser kan afhænge af forventninger, samtidig brug af melatonin eller beroligende midler, ændringer i søvnvaner, forskelle mellem produkter og naturlig variation i søvnen fra nat til nat.

Sådanne forhold tillader ikke bestemmelse af biotilgængeligheden eller bekræftelse af,ວ່າ produktet faktisk indeholder den deklarerede mængde DSIP.

DSIP til injektion og subkutan administration

DSIP givet ved injektion har den bedst dokumenterede forskningshistorie, men data fra mennesker vedrører primært intravenøs administration. De bekræfter ikke moderne praksisser forbundet med selv-subkutane injektioner.

Intravenøs administration indfører stoffet direkte i blodbanen. Nettopp denne vej blev brugt i historiske søvnstudier på mennesker.

I et kontrolleret krydstsundersøgelse fik seks sunde voksne en langsom intravenøs infusion på 25 nmol/kg. Forskerne beskrev en umiddelbar stigning i søvninitiativ samt efterfølgende ændringer i de nattelige søvnparametre [5].

I et andet tidligt studie blev den samme kropsvægtafhængige mængde givet intravenøst til seks personer med kronisk søvnløshed [6]. Senere kontrollerede studier af søvnløshed anvendte også 25 nmol/kg intravenøst. Resultaterne omfattede både små objektive ændringer og effekter af ringe klinisk betydning samt mangel på klar forbedring af den subjektive søvnkvalitet [7,8].

Disse undersøgelser kan ikke betragtes som bevis på effektiviteten af subkutant DSIP.

Ved subkutan indgivelse havner materialet i vævet under huden. Derefter skal det bevæge sig gennem vævet, før det når de lokale blodkar eller lymfesystemet. Absorptionen kan derfor være langsommere eller ufuldstændig og afhænger blandt andet af formuleringen, indgivelsesvolumenet, vævets blodforsyning, lokale enzymer samt peptidets stabilitet.

Anvendelse af det samme antal mikrogram som i det intravenøse studie garanterer ikke opnåelse af den samme koncentration eller eksponeringsprofil over tid.

De mest direkte data om subkutan DSIP og søvn kommer fra dyreforsøg. I et eksperiment blev otte katte givet 120 nmol/kg DSIP subkutant før en otte-timers søvnregistrering. Der blev observeret en øget dyb langsom søvn og delta-aktivitet i EEG. Ændringer i samlet vågentid, samlet langsom søvn, indslummer-tid og REM-latens var dog ikke statistisk signifikante, og den samlede REM-søvntid ændrede sig ikke [9].

Undersøgelsen viser, at subkutant DSIP kan fremkalde målbare biologiske virkninger hos katte under specifikke eksperimentelle betingelser. Den specificerer dog ikke human dosis, administrationshyppighed, sikkerhedsmargin eller effektivitet ved behandling af søvnløshed.

Et andet eksempel er Deltaran, et præparat, der indeholder DSIP. SHR-mus (hunmus) fik subkutant ca. 100 µg/kg i fem dage i træk hver måned, startende fra deres tredje levemåned og indtil naturlig død [10]. Undersøgelsen omhandlede levetid og cancerrelaterede processer og ikke menneskelig søvn. Der blev også anvendt et specifikt præparat indeholdende DSIP. Dette skema kan derfor ikke udgøre grundlaget for en internetbaseret „DSIP-injektionscyklus” for mennesker.

Injektioner er også forbundet med yderligere krav til produktets kvalitet. Det parenterale præparat skal være korrekt fremstillet og testet for sterilitet, endotoksiner, partikelforurening, identitet, koncentration og stabilitet.

Kemisk renhed er ikke det samme som sterilitet. For eksempel udelukker et højt renhedsresultat opnået ved hjælp af HPLC-metoden ikke tilstedeværelsen af mikroorganismer, endotoksiner, unormale koncentrationer eller uegnede hjælpestoffer.

Dette gælder for intravenøs, subkutan, intramuskulær og andre parenterale indgivelsesveje.

Oral DSIP: tabletter, kapsler og piller

Der er ingen pålidelige beviser for, at standardtabletter, -kapsler eller andre orale former for DSIP leverer en klinisk effektiv mængde af det intakte peptid hos mennesker.

Oralt indtagne peptider møder to væsentlige forhindringer.

For det første udsættes de i mavesækken og tarmen for syre, svingende kemiske forhold og fordøjelsesenzymer, som kan nedbryde peptidbindinger.

For det andet, selv om en del af det intakte peptid når tyndtarmen, kan dens passage gennem tarmvæggen være ringe. Peptider er generelt større, mere polære og har sværere ved at trænge igennem cellemembraner end klassiske lavmolekylære lægemidler.

I en fagfællebedømt oversigt om oral indgivelse af peptider blev enzymligedbrydning og dårlig tarmpermeabilitet angivet som nogle af hovedårsagerne til, at de fleste peptidlægemidler ikke blot kan indgives i en almindelig tablet eller kapsel [11].

Beviser, der tyder på, at DSIP kan krydses af blod-hjerne-barrieren, betyder ikke, at det virker, når det sluges. Fordøjelseskanalen og blod-hjerne-barrieren er helt forskellige biologiske barrierer.

For at DSIP, der indtages oralt, kan nå hjernen, skal det først forblive tilstrækkeligt intakt under fordøjelsen. Derefter skal det passere tarmbarrieren, komme ind i det systemiske kredsløb, undgå overdreven nedbrydning, opnå tilstrækkelig eksponering og til sidst nå hjernekredsløbet.

Data vedrørende den sidste etape, nemlig blod-hjerne-barrieren, kan ikke erstatte beviser vedrørende alle de foregående etaper.

Nogle peptidlægemidler er det lykkedes at udvikle i oral form. Disse produkter kræver dog typisk formuleringsteknologi, der er tilpasset det specifikke molekyle, absorptionsfremmende stoffer, beskyttelsessystemer eller særlige farmakologiske egenskaber. Deres eksistens beviser ikke, at en standard DSIP-kapsel virker på samme måde.

Ingen af de drøftede DSIP-studier fastlægger den orale biotilgængelighed, farmakokinetikken, effektiviteten til forbedring af søvn eller sikkerheden af konventionelle tabletter, kapsulker, piller, sublingwale sugetabletter eller bukkale præparater.

Det orale produkt kan også indeholde andre stoffer end intakt DSIP eller udelukkende være baseret på en uverificeret producentdeklaration. Uden analytiske og kliniske undersøgelser kan den tilsyneladende effekt skyldes en anden ingrediens, brugerens forventninger eller naturlig søvnvariation.

Udtrykket „oral DSIP supplement” bør derfor ikke betragtes som bevis på, at nativ emideltide når ud i blodbane eller hjerne.

DSIP som næsespray versus injektion

Injektion kan give en mere forudsigelig systemisk eksponering under kontrollerede forsøgsbetingelser, hvorimod intranasal administration er ikke-invasiv, men stærkt afhængig af formuleringen og anordningens funktion. Ingen af disse veje er godkendt som behandling af søvnløshed ved hjælp af DSIP.

Forskellen er mere kompleks end blot at sige, at injektionen er „stærkere”, og næsesprayen er „nemmere”.

Intravenøs indgivelse omgår absorptionsprocessen og er blevet anvendt i mindre historiske søvnundersøgelser hos mennesker [5–8]. Subkutan indgivelse kræver stadig absorption fra vævet, og der foreligger ingen sammenlignelige, kontrollerede data vedrørende søvnløshed hos mennesker.

Nasal administration gør det muligt at undgå nåle og nedbrydning i taptarmkanalen, men der er ikke blevet udført noget farmakokinetisk studie af DSIP på mennesker, som ville bestemme, hvor stor en mængde der absorberes, hvor stor en del der når hjernen, hvor reproducerbar dosen leveret af hvert pust er, og hvordan eksponeringen hænger sammen med virkningerne på søvnen.

Der er ikke gennemført nogen direkte undersøgelse på mennesker, hvor DSIP-aerosol til næsen er blevet sammenlignet med intravenøs eller subkutan administration. Påstande om, at DSIP som næsespray virker hurtigere, at injektionen er stærkere, eller at den ene indgivelsesvej kræver et bestemt antal gange større dosis end den anden, er derfor ikke verificeret.

Subjektive oplevelser af virkningshastigheden gør det ikke muligt at bestemme biotilgængeligheden.

Hvordan påvirker indgivelsesmåden optagelsen og fortolkningen af undersøgelsesresultaterne?

Indgivelsesmåden påvirker de farmakokinetiske forhold. Resultater, der er opnået for én indgivelsesmåde, kan ikke uden videre overføres til en anden uden relevante sammenlignende undersøgelser.

Ved intravenøs indgivelse antages der som udgangspunkt fuld systemisk tilgængelighed, da stoffet kommer direkte ind i blodet.

Biotilgængeligheden efter subkutan administration skal måles i forhold til den intravenøse eksponering, typisk ved at sammenligne koncentration-tid-kurverne.

Biotilgængeligheden ved intranasal administration kræver ligeledes validerede analysemetoder, der gør det muligt at skelne mellem uforandret DSIP og dets metabolitter eller kemisk beslægtede stoffer.

Ved oral indgift ville der være behov for dokumentation for, at det uændrede peptid faktisk når ud i den systemiske cirkulation efter at have passeret fordøjelseskanalen.

DSIP er også blevet undersøgt i forbindelse med blod-hjerne-barrieren, men disse resultater skal fortolkes med forsigtighed.

I 1982 blev der intravenøst indgivet en bolusdosis på 100 µg/kg DSIP eller udvalgte analoger til bedøvede hunde. Derefter påviste forskerne en forøget immunoreaktivitet forbundet med DSIP i cerebrospinalvæsken [12].

Undersøgelser på rotter viste også forskelle i indtrængningen i hjernen mellem DSIP-relaterede peptider [13]. I en in vitro-model ved hjælp af mikrovaskulære endotelceller i hjernen blev der observeret torettet, ikke-mættelig transport af DSIP, hvilket er i overensstemmelse med begrænset simpel diffusion. Den tilsyneladende gennemtrængelighed lignede vandopløselige markører med begrænset indtrængningsevne [14].

Resultaterne tyder på, at en vis mængde DSIP eller DSIP-relateret materiale under bestemte eksperimentelle betingelser kan bevæge sig fra blodet mod centralnervesystemet. De giver dog ingen oplysninger om, hvor stor en mængde intakt DSIP der når frem til den menneskelige hjerne efter intranasal, subkutan eller oral indgivelse.

I forsøget med hunde blev der anvendt en intravenøs bolus, mens cellemodellen ikke gengav den fulde fysiologi hos et levende menneske. Ældre immunologiske tests kunne ligeledes påvise molekyler bundet til DSIP eller dets metabolitter og ikke udelukkende det uændrede peptid.

Formuleringen kan påvirke eksponeringen, selv ved samme indgivelsesmåde. For nasale produkter kan pH, tonicitet, viskositet, konserveringsmidler, koncentration, forstøvningsegenskaber, dråbefordeling og enhedens funktion spille en rolle [3].

I injektionspræparater kan excipienser og peptidaggregation påvirke stabiliteten og vævsreaktioner. Tabletbelægninger, enzymhmmere og absorptionsforstærkere kan derimod ændre den orale indgivelse af peptider betydeligt [11].

Derfor er selve oplysningen om, at et produkt er „nasalt”, „til injektion” eller „oral”, ikke tilstrækkelig. Undersøgelserne bør også omfatte den konkrete formulering og indgivelsesmåde.

DSIP-injektionssteder: hvorfor søgeinteressen overstiger beviserne

Informationer om, hvor man skal udforske DSIP-injektioner, søges ofte, men denne interesse skyldes primært onlinediskussioner om selvmedicinering og ikke kliniske studier, der definerer sikre injektionssteder.

I fagfællebedømte menneskelige søvnstudier blev DSIP administreret intravenøst under forsknings- eller klinisk supervision [5–8]. Maven, låret, armen eller andre potentielle steder for subkutan administration er ikke blevet sammenlignet.

I dyreforsøg blev der anvendt indgivelsesveje og -steder, der var egnede til den pågældende dyreart og den specifikke forsøgsprotokol. Disse metoder kan ikke omsættes til anvisninger til brug hos mennesker.

Ingen kontrolleret undersøgelse har vist, at et bestemt subkutant injektionssted giver bedre absorption af DSIP, en stærkere virkning på søvnen eller større sikkerhed hos mennesker.

Angivelse af et konkret injektionssted vil også kræve en antagelse om, at selve peptidet, dets koncentration, sterilitet, udstyr og tilsigtede anvendelse er passende. Sådanne antagelser kan ikke gøres for et ikke-godkendt forskningspeptid.

Forkert parenteral indgivelse kan føre til infektioner, abcesser, vævsskader, doseringsfejl, kar- eller nerveskader, allergiske reaktioner samt eksponering for kontamineret eller forkert mærket materiale.

Der er derfor intet evidensbaseret kropssted eller procedure, der kan præsresenteres som en etableret metode til selv-injicering af DSIP. I øjeblikket findes der ingen godkendt protokol fra regulerende myndigheder for selvinjektioner af DSIP eller et foretrukken sted til udførelse af dem.

Dosering af DSIP i næsespray og begrænsningen af sådan information

Påstandene om doseringen af DSIP i næsespray er ikke underbygget af validerede søvnundersøgelser på mennesker. Det angivne antal mikrogram pr. sprøjt giver heller ikke oplysning om, hvor meget DSIP der vil blive optaget eller nå frem til hjernen.

Etiketten på et næsesprayprodukt kan angive mængden pr. sprøjt, den samlede mængde i flasken, opløsningens koncentration eller blot den mængde, der svarer til indholdet i det oprindelige hætteglas. Disse værdier er ikke ækvivalente.

Selv om pumpen leverer et konstant væskevolumen, afhænger stoffets faktiske masse af dets koncentration og apparatets funktion. Den optagne mængde afhænger derefter af, hvor væsken afsættes, hvor den udskilles eller indtages, af den mukociliære rensning, af næseslimhindenes tilstand, af enzymatisk nedbrydning samt af formuleringens egenskaber.

Den mængde, der i sidste ende når frem til hjernen, er et helt andet spørgsmål.

Den intranasale dosis på 120 µg/kg, der blev anvendt i en undersøgelse på rotter fra 2021, bør ikke fremstilles som en søvnfremmende dosis til mennesker uden at tage højde for konteksten [4]. Der var tale om et eksperiment vedrørende slagtilfælde, hvor peptidet blev administreret før karblokering og derefter i syv dage efter reperfusion. Der blev hverken undersøgt søvnløshed eller et kommercielt næsespray.

En simpel omregning af den dosis, der anvendes til rotter, ud fra menneskets kropsvægt ville ikke være en korrekt klinisk metode.

Internetkilder kan anbefale et bestemt antal sprøjt, et bestemt tidspunkt før sengetid eller cyklens længde. Hvis sådanne anbefalinger ikke er underbygget af en peer-reviewet undersøgelse på mennesker, der anvender samme molekylform, formulering, koncentration, udstyr og tilsigtet anvendelse, bør de betragtes som anvisninger fra forhandlere eller anekdotiske erfaringer og ikke som uafhængigt klinisk bevis.

Der mangler også tilstrækkelige offentliggjorte data til at fastslå holdbarheden, opbevaringstiden i køleskab, konserveringssystemet eller opretholdelsen af aktiviteten for komercielle DSIP-aerosoler efter åbning.

Selvstændig fremstilling af DSIP-aerosol medfører yderligere usikkerhedsfaktorer. Korrekt fremstilling af et farmaceutisk næsesprayprodukt kræver kontrol af koncentrationen, pH-værdien, osmolaliteten, den mikrobiologiske kvalitet, effektiviteten af konserveringssystemet, hvis et sådant anvendes, emballagens kompatibilitet, pumpens nøjagtighed, repeterbarheden af den leverede mængde, peptidets stabilitet samt tolerancen i næseslimhinden.

Det faktum, at det frysetørrede peptid opløses i en væske og hældes i en flaske med forstøver, bekræfter ikke nogen af disse parametre.

Der findes derfor ingen evidensbaseret hjemmeopskrift på fremstilling af DSIP-næsespray.

„Research only”-produkter og godkendte lægemidler

DSIP-produktet, der udelukkende er beregnet til forskningsformål, er ikke et godkendt lægemiddel, uanset om det sælges som næsespray, injektionsampul, tablet eller kapsel.

Godkendte lægemidler underkastes en vurdering med hensyn til reproducerbarheden af fremstillingsprocessen, identitet, styrke, renhed, stabilitet, klinisk virkning, sikkerhed, mærkning samt efterfølgende sikkerhedsovervågning for bestemte indgivelsesmåder og indikationer.

Indgivelsesmåden er en del af godkendelsesprocessen. Data, der understøtter et injektionspræparat, betyder ikke automatisk, at dets nasale eller orale versioner godkendes. For nasale produkter er udstyrets funktion og reproducerbarheden af den leverede mængde også vigtige kvalitetsfaktorer.

Forskningsstoffer kan have en berettiget anvendelse i laboratorier, men betegnelsen „research grade” er ikke en klinisk reguleringskategori, der bekræfter, at materialet er egnet til indgivelse til mennesker.

Et certifikat, der angiver peptidets høje renhed, erstatter ikke de sterilitets- og endotoksintests, der kræves for injektionspræparater, test af konserveringsmidler og dosisreproducerbarhed for næsespray eller opløsnings- og biotilgængelighedstests for orale præparater.

Geografiske søgeudtryk, såsom „DSIP nasal spray UK”, ændrer ikke kvaliteten af den videnskabelige dokumentation. Det faktum, at et produkt annonceres eller sælges i Storbritannien, betyder ikke, at det er godkendt af Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).

Lovgivningsmæssige forhold og regler vedrørende sammensætning kan ændre sig. Officielle lægemiddeldatabaser og kvalificeret sundhedspersonale er derfor en mere pålidelig informationskilde end kommercielle produktbeskrivelser [15].

Ofte stillede spørgsmål: Indgivelsesmåder for DSIP

Har DSIP-næsesprayen en dokumenteret virkning på søvnen?

Nej. Der findes ingen offentliggjorte kliniske studier på mennesker, der bekræfter effektiviteten af DSIP-næsespray til behandling af søvnløshed eller forbedring af søvnkvaliteten. Den omtalte undersøgelse af det nasale DSIP blev udført på rotter efter et eksperimentelt slagtilfælde og var ikke en søvnundersøgelse på mennesker [4].

Er DSIP i injektionsform bedre end næsespray?

Ingen direkte undersøgelser på mennesker har besvaret dette spørgsmål. Intravenøs DSIP er blevet undersøgt i små søvnundersøgelser på mennesker, mens der mangler sammenlignelige data vedrørende søvnløshed for den intranasale og subkutane indgivelsesvej. En mere forudsigelig systemisk eksponering efter intravenøs administration betyder ikke automatisk en bedre klinisk effekt.

Er subkutant DSIP blevet undersøgt med hensyn til søvn hos mennesker?

De vigtigste undersøgelser af søvn hos mennesker har anvendt intravenøs administration. I et subkutant eksperiment med katte konstateredes en stigning i dyb søvn med langsomme bølger og deltaaktivitet i EEG, men flere andre søvnparametre ændrede sig ikke signifikant [9]. Resultaterne fra dyreforsøg gør det ikke muligt at fastlægge en subkutan behandlingsprotokol for mennesker.

Kan DSIP indtages oralt?

Der findes ingen pålidelige data fra forsøg med mennesker, der viser, at en almindelig DSIP-tablet eller -kapsel leverer en effektiv mængde intakt peptid. Forskning i peptidlevering viser, at enzymer i fordøjelseskanalen og dårlig tarmpermeabilitet udgør væsentlige barrierer for deres orale optagelse [11]. En specielt udviklet oral DSIP-formulering ville kræve egne farmakokinetiske og kliniske undersøgelser.

Krydser DSIP blod-hjerne-barrieren?

Dyreforsøg og in vitro-modeller tyder på, at en vis mængde DSIP eller DSIP-relateret materiale kan passere blod-hjerne-barrieren eller blod-cerebrospinalvæske-barrieren efter systemisk eksponering [12–14]. Dette beviser dog ikke, at DSIP effektivt leveres til den menneskelige hjerne efter anvendelse af næsespray, subkutan eller oral indgivelse.

Hvad er doseringen af DSIP i næsespray til søvn?

Der er ikke fastsat en valideret intranasal dosering af DSIP til søvn hos mennesker. Mængder fra rotteforsøg, sælgeres hjemmesider eller brugerberetninger bør ikke præsenteres som kliniske instruktioner. Aerosolkoncentration, enhedens ydeevne, absorptionsgrad, stabilitet eller hjerneeksponering er ikke blevet bestemt for et godkendt DSIP-produkt til søvn.

Hvor meget DSIP skal man injicere?

Der findes ingen godkendt DSIP-dosis til selvadministration. Tidligere undersøgelser på mennesker anvendte overvågede, vægtafhængige protokoller for intravenøs administration og ikke de nuværende kommercielle subkutane produkter. En omregning af disse eksperimentelle mængder til en dosis til hjemmeinjektion ville se bort fra forskelle i biotilgængelighed, formulering, renhed, sterilitet og individuel risiko.

Hvor skal DSIP injiceres?

Den offentliggjorte dokumentation angiver hverken et sikkert eller foretrukket sted til selvindsprøjtning af DSIP. Søvnundersøgelser på mennesker har anvendt overvåget intravenøs administration og har ikke sammenlignet subkutane injektionssteder. Der findes derfor ikke et evidensbaseret sted til selvadministration af DSIP.

Kan man fremstille en næsespray ud af frysetørret DSIP?

Blot det at opløse materialet og anbringe det i en sprayflaske gør det ikke til et valideret nasalt lægemiddel. Farmaceutiske næseprodukter kræver dokumentation for koncentration, stabilitet, pH, osmolalitet, mikrobiologisk kvalitet, emballagekompatibilitet, pumpens nøjagtighed, ensartethed af den afgivne dosis samt slimhindetolerance. En evidensbaseret hjemmelavet metode til fremstilling af et sådan produkt kan ikke anbefales.

Er DSIP-kapsler til oral brug sikrere end injektioner?

Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at drage en sådan konklusion. Oral indgivelse eliminerer den risiko, der er direkte forbundet med nåle, men produktets identitet, indholdsstoffer, stabilitet i mave-tarmkanalen, absorption, interaktioner og klinisk sikkerhed er fortsat usikre. Dårlig optagelse kan medføre manglende effektivitet, mens forkerte ingredienser eller forureninger kan udgøre andre risici.

Er DSIP næsespray godkendt i Storbritannien?

Baseret op de diskuterede data er DSIP/emideltide ikke et godkendt lægemiddel mod søvnløshed i Storbritannien. Selve det faktum, at produktet markedsføres eller sendes inden for Storbritannien, bekræfter ikke MHRA-godkendelse. Da reguleringsstatus kan ændre sig, bør opdateret information tjekkes i officielle kilder [15].

Begrænsninger for de tilgængelige data

En direkte sammenligning af forskellige indgivelsesveje for DSIP er vanskelig, fordi peptidet ikke har gennemgået et moderne formuleringsudviklingsprogram.

Menneskelige søvnstudier har primært anvendt intravenøs administration og omfattet meget små deltagergrupper. De vigtigste data om subkutan administration i relation til søvn stammer fra et dyreforsøg, mens det tilgængelige intranasale studie omhandlede genopretning efter slagtilfælde hos gnavere og ikke menneskelig søvn. Der er heller ikke fastlagt klinisk signifikante data vedrørende standard oral DSIP.

Undersøgelser af blod-hjerne-barrieren løser ikke disse begrænsninger. De antyder, at der under visse systemiske eksponeringsforhold kan ske en penetration til centralnervesystemet, men de giver ikke pålidelige værdier for biotilgængelighed hos mennesker for de enkelte indgivelsesveje.

Ældre immunologiske tests kan også detektere DSIP-lignende materiale i stedet for udelukkende det intakte peptid. Resultater opnået hos hunde, the, katte eller i laboratoriebaserede cellemodeller kan ikke direkte anvendes til at forudsige koncentrationen af intakt DSIP i den menneskelige hjerne.

Forskelle mellem produkterne udgør endnu en væsentlig begrænsning. Naturligt DSIP, DSIP-acetat, phosphorylerede analoger, fusionspeptider og sammensatte præparater bør ikke betragtes som den samme substans.

Kommercielle produkter kan også variere med hensyn til hjælpestoffer, koncentration, doseringsudstyr, opbevaringsbetingelser og kvalitetskontrol. Uden uafhængige analytiske og kliniske data for det specifikke produkt forbliver sammenligninger mellem administrationsveje i vid udstrækning eksperimentelle eller teoretiske.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er udelukkende til uddannelses- og videnskabelig-informativ formål. Den udgør ikke medicinsk rådgivning, doseringsvejledning, en guide til udførelse af injektioner, en opskrift til fremstilling af næsespray eller anvisninger vedrørende køb.

Indholdet bør ikke bruges til selv at administrere eller forberede et ikke-godkendt peptid. Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) er ikke godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA), Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) eller det britiske Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) til behandling af søvnløshed, forbedring af søvn, restitution efter slagtilfælde eller andre formål, der diskuteres i denne artikel.

Menneskelige data er begrænsede og stammer hovedsageligt fra overvågede eksperimenter med intravenøs administration. Dokumentationen vedrørende subkutan, intranasal og oral administration er preklinisk, fraværende eller utilstrækkelig.

Referencer

1. National Center for Biotechnology Information. (2026). PubChem-forbindelsesoversigt for CID 68816, delta-søvnfremkaldende peptid. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
2. U.S. Food and Drug Administration. (u.å.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Global Substance Registration System. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
3. Al Bakri, W., Donovan, M. D., Cueto, M., Wu, Y., Orekie, C., & Yang, Z. (2018). Overview of intranasally delivered peptides: Key considerations for pharmaceutical development. Expert Opinion on Drug Delivery, 15(10), 991–1005. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1517742
4. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., & Ivanov, V. T. (2021). Delta sleep-inducing peptide recovers motor function in SD rats after focal stroke. Molecules, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
5. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Akutte og forsinkede virkninger af DSIP (delta-søvninducerende peptid) på menneskelig søvnadfærd. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Indflydelsen af syntetisk DSIP (delta-søvn-inducerende peptid) på forstyrret menneskelig søvn. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
7. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
8. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients: A double-blind study. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
9. Susić, V. (1987). Virkningen af subkutan administration af delta-søvninducerende peptid (DSIP) på nogle søvnparametre hos katten. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
10. Popovich, I. G., Voitenkov, B. O., Anisimov, V. N., Ivanov, V. T., Mikhaleva, I. I., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Zavarzina, N. Y., Rosenfeld, S. V., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Effekt af det delta-søvn-inducerende peptid-indeholdende præparat Deltaran på aldringsbiomarkører, levetid og forekomsten af spontane tumorer hos hunlige SHR-mus. Mechanisms of Ageing and Development, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
11. Maher, S., Ryan, B., Duffy, A., & Brayden, D. J. (2014). Formulation strategies to improve oral peptide delivery. Farmaceutisk patentanalytiker, 3(3), 313–336. https://doi.org/10.4155/ppa.14.15
12. Banks, W. A., Kastin, A. J., & Coy, D. H. (1982). Delta sleep-inducing peptide crosses the blood-brain barrier in dogs: Some correlations with protein binding. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 17(5), 1009–1014. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90486-5
13. Kastin, A. J., Banks, W. A., Castellanos, P. F., Nissen, C., & Coy, D. H. (1982). Differential penetration of DSIP peptides into rat brain. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 17(6), 1187–1191. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90118-6
14. Raeissi, S., & Audus, K. L. (1989). In-vitro karakterisering af blod-hjerne-barrierens permeabilitet over for delta-søvninducerende peptid. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 41(12), 848–852. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1989.tb06385.x
15. Lægemiddelstyrelsen. (2026). Find produktinformation om lægemidler. GOV.UK. https://www.gov.uk/guidance/find-product-information-about-medicines