DSIP deguna aerosola, injekciju un iekšķīgi lietojamā formā: ievadīšanas ceļu salīdzinājums

DSIP deguna aerosols, injekciju veidā ievadīts DSIP un perorālais DSIP nav ekvivalentas ievadīšanas formas. Pieejamie zinātniskie pierādījumi, absorbcijas barjeras, produkta prasības un sagaidāmā ekspozīcija ievērojami atšķiras starp šiem ceļiem.

Labākie pieejamie dati ar cilvēku piedalīšanos attiecībā uz delta miegu izraisošo peptīdu (DSIP), kas pazīstams arī kā emideltīds, iegūti no nelieliem vēsturiskiem pētījumiem, kuros peptīds tika ievadīts intravenozi pētnieku uzraudzībā. DSIP zemādas ievadīšana ir pētīta dzīvniekiem, cita starpā eksperimentā par kaķu miegu, taču tā nav apstiprināta kā bezmiega ārstēšanas metode cilvēkiem.

Intranazālais DSIP ir parādījies arī pētījumos ar dzīvniekiem, tostarp eksperimentā par insultu žurkām. Tomēr nav publicēts klīnisks pētījums ar cilvēkiem, kas apstiprinātu DSIP deguna aerosola efektivitāti miega uzlabošanā.

Pierādījumi par perorāli lietojamu DSIP ir vēl ierobežotāki. Nav ticamu farmakokinētisku vai klīnisku pētījumu ar cilvēkiem, kas liecinātu, ka standarta DSIP tablete vai kapsula varētu izdzīvot gremošanas procesā un sasniegt efektīvu koncentrāciju asinīs vai smadzenēs.

Ievadīšanas veids tātad ietekmē daudz ko vairāk nekā tikai ērtumu. Tas var mainīt absorbētā peptīda daudzumu neskartā veidā, ekspozīcijas sasniegšanas ātrumu, audus, kas saskaras ar formulējumu, kā arī ražošanas un sterilitātes prasības. Tas nosaka arī to, vai viena pētījuma rezultātus var pamatoti attiecināt uz citu produktu.

Šajā rakstā mēs salīdzinām dažādus ievadīšanas ceļus no zinātniskās perspektīvas. Mēs neaprakstām injekciju veikšanas vietas, deguna aerosola sagatavošanas instrukcijas, rekonstitūcijas metodes vai devas injekcijām vai intranazālai ievadīšanai, jo nepastāv apstiprināts protokols DSIP patstāvīgai lietošanai.

Kādās formās DSIP ir pieejams vai tiek apspriests?

DSIP ir pieejams vai tiek apspriests internetā vairākās dažādās formās. Tomēr pašas konkrētā produkta pieejamība nenozīmē, ka tas ir apstiprināts, tam ir apstiprināta klīniskā efektivitāte vai tas pareizi uzsūcas caur konkrēto ceļu.

Visbiežāk sastopamās formas ietver liofilizētu peptīdu flakonos, gatavus vai kā recepšu medikamentus deklarētus deguna aerosolus, šķidros pētījumu šķīdumus, tabletes, kapsulas un daudzkomponentu preparātus.

Liofilizācija nozīmē sublimācijas žāvēšanu jeb žāvēšanu saldējot. Tas nosaka peptīda fizisko formu un var atvieglot tā uzglabāšanu vai uzlabot stabilitāti pirms šķīduma sagatavošanas. Tomēr tas neapstiprina peptīda identitāti, tīrību, sterilitāti, endotoksīnu līmeni, stabilitāti pēc sagatavošanas vai piemērotību injekcijām.

Nozīme ir arī molekulas precīzajai formai. Nativais DSIP ir peptīds, kas sastāv no deviņām aminoskābēm ar sekvenci Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu un molekulmasu aptuveni 848,8 g/mol [1]. DSIP acetāts satur acetāta pretjonu un tam ir norādīta atšķirīga molekulmasa.

Fosforilētais DSIP, saīsinātie analogi, ar KND saistītie peptīdi, DSIP fūzijas konstrukti un Deltaran ir atsevišķi pētniecības materiāli. Rezultātus, kas attiecas uz vienu no šīm formām, nevar automātiski attiecināt uz produktu, kas apzīmēts vienīgi kā „DSIP peptīda aerosols” vai „DSIP injekcija”.

Arī produktu apraksti var radīt pārpratumus. Frāze „tikai pētniecības vajadzībām” parasti nozīmē, ka produkts netiek piedāvāts kā apstiprināts medikaments lietošanai cilvēkiem. Termins „compounded” būtu jāattiecina uz produkta pagatavošanu saskaņā ar likumīgu, regulētu aptieku recepšu sistēmu, ja tas ir atļauts konkrētajā jurisdikcijā. Tas nedrīkst būt vispārīgs apzīmējums jebkuram gatavam preparātam, kas tiek pārdots internetā.

Profesionāli izskatoša flakona, pudele ar izsmidzinātāju vai etiķete pati par sevi vēl neliecina par to, ka ir ievēroti zāļu standartiem izvirzītie prasības.

Nav neviena FDA vai EMA apstiprināta DSIP produkta, kas būtu paredzēts bezmiega ārstēšanai vai miega uzlabošanai. FDA vielu reģistrs atzīst emideltīdu par noteiktu ķīmisku vielu, taču skaidri norāda, ka vielas identifikatora piešķiršana nenozīmē regulējošu novērtējumu vai apstiprinājumu [2].

Šī iemesla dēļ DSIP komerciālās formas ir skaidri jāatšķir no formām un ievadīšanas ceļiem, kas faktiski ir pētīti zinātniski.

DSIP deguna aerosols un intranazāla lietošana

DSIP ievadīšana caur degunu ir zinātniski iespējams eksperimentāls ievadīšanas veids, taču neviens klīniskais pētījums ar cilvēkiem nav apstiprinājis, ka DSIP aerosols degunā ir efektīva vai uzticami uzsūcoša metode miega traucējumu ārstēšanai.

Deguna dobumā atrodas plaša, labi asinsvadu apgādāta elpceļu gļotādas virsma, kā arī mazāka ožas zona, kurai ir anatomiskas saiknes ar centrālo nervu sistēmu. Ievadīšana caur degunu ļauj apiet gremošanas traktu un var nodrošināt, ka dažas vielas caur deguna gļotādu nokļūst asinīs. Atsevišķu molekulu gadījumā daļa vielas var nonākt arī smadzenēm saistītās struktūrās caur ožas zonu vai trijzaru nervu.

Tas tomēr nenozīmē, ka katrs peptīds automātiski nokļūst no deguna uz smadzenēm.

Uz absorbciju caur degunu ietekmē daudzi faktori. Starp tiem ir aerosola nogulsnēšanās vieta, ierīces uzbūve, pilienu lielums, šķidruma tilpums, peptīda šķīdība, pH, osmolalitāte, konservanti, absorbciju veicinošas vielas, gļotu klātbūtne, vietējie fermenti un gļotu-cilpiņu attīrīšanās.

Pārskatā par peptīdu ievadīšanu caur degunu tika konstatēts, ka šādā veidā ievadīto peptīdu biopieejamība bieži vien ir zema un lielā mērā ir atkarīga no preparāta sastāva. Autori norādīja, ka daudziem pieejamiem intranazāliem peptīdu preparātiem biopieejamība cilvēkiem ir zemāka par 5%, lai gan šis rādītājs atšķiras atkarībā no molekulas un preparāta sastāva. Efektivitāti var būtiski ietekmēt, cita starpā, pH, osmolalitāte, šķīdība, nogulsnēšanās vieta, vielas, kas palielina uzsūkšanos, un mukoadhezīvās īpašības [3].

Tāpēc uz aerosola etiķetes norādīto DSIP daudzumu nevar uzskatīt par daudzumu, kas faktiski nonāk asinīs vai smadzenēs.

Nozīmīgākais publicētais eksperiments ar DSIP ievadīšanu caur degunu, kas šajā kontekstā tiek apspriests, tika veikts ar dzīvniekiem, nevis cilvēkiem. 2021. gada pētījumā žurkām intranazāli tika ievadīts DSIP 120 µg/kg devā aptuveni stundu pirms eksperimentāli izraisītas fokālās smadzeņu hipoperfūzijas, un pēc tam septiņas dienas pēc reperfūzijas. Ārstētajiem dzīvniekiem novēroja ātrāku kustību funkciju uzlabošanos, tomēr atšķirība infarkta apjomā nebija statistiski nozīmīga [4].

Pētījumā tika izpētīta atjaunošanās pēc insulta žurkām, izmantojot konkrētu eksperimentālu preparātu un lietošanas shēmu. Tajā netika novērtēta bezmiega, aizmigšanas grūtības, intranazālā uzsūkšanās cilvēkiem, lietošanas drošība cilvēkiem, kā arī komerciāli pieejamais DSIP aerosols.

Tas ir īpaši svarīgi tādu meklējumu gadījumā kā „DSIP deguna aerosols miega laikā – lietošanas instrukcijas”. Devu, kas tika lietota intranazāli pētījumā par insultu žurkām, nevar attiecināt uz aerosola lietošanas shēmu pirms miega cilvēkiem.

Žurkas un cilvēki atšķiras ar deguna anatomiju, gļotādas virsmu, elpošanas veidu, vielmaiņu, preparātu ievadīšanas veidu un devu attiecībā pret ķermeņa masu. Kustību funkciju uzlabošanās pēc eksperimentāla insulta arī neliecina par labvēlīgu ietekmi uz miegu.

Arī tiešsaistes atsauksmēm, kas apzīmētas kā „DSIP nasal spray review”, jāpieiet piesardzīgi, ja tās neattiecas uz kontrolētu klīnisko pētījumu ar cilvēkiem. Individuālā pieredze var būt atkarīga no gaidām, melatonīna vai sedatīvu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas, miega paradumu izmaiņām, atšķirībām starp produktiem un dabiskajām miega svārstībām naktī uz nakti.

Šādi dati neļauj noteikt biopieejamību vai apstiprināt, ka produkts patiešām satur deklarēto DSIP daudzumu.

DSIP injekcijās un subkutānā ievadīšanā

Injekcijās ievadītajam DSIP ir visplašāk dokumentēta pētījumu vēsture, tomēr dati par lietošanu cilvēkiem galvenokārt attiecas uz intravenozu ievadīšanu. Tie neapstiprina mūsdienu praksi saistībā ar patstāvīgām subkutānām injekcijām.

Intravenozā ievadīšana nodrošina vielas nonākšanu tieši asinsritē. Tieši šo metodi izmantoja vēsturiskajos pētījumos par cilvēku miegu.

Vienā kontrolētā krusteniskā pētījumā sešiem veseliem pieaugušajiem tika veikta lēna intravenozā infūzija ar devu 25 nmol/kg. Pētnieki aprakstīja tūlītēju miega spiediena palielināšanos, kā arī vēlākas izmaiņas nakts miega rādītājos [5].

Citā agrīnā pētījumā tāds pats no ķermeņa masas atkarīgs daudzums tika ievadīts intravenozi sešām personām ar hronisku bezmiegu [6]. Arī vēlākajos kontrolētajos bezmiega pētījumos intravenozi tika lietots 25 nmol/kg. Rezultāti ietvēra gan nelielas objektīvas izmaiņas, gan efektus ar nelielu klīnisku nozīmi, kā arī subjektīvās miega kvalitātes izteikta uzlabojuma trūkumu [7,8].

Šos pētījumus nevar uzskatīt par pierādījumu par DSIP subkutānas lietošanas efektivitāti.

Veicot subkutānu injekciju, viela nonāk zemādas audos. Pēc tam tai jāpārvietojas caur audiem, pirms tā sasniedz vietējos asinsvadus vai limfātisko sistēmu. Tādējādi uzsūkšanās var būt lēnāka vai nepilnīga, un tā ir atkarīga, cita starpā, no preparāta sastāva, ievadītās devas apjoma, audu asinsapgādes, vietējiem fermentiem un peptīda stabilitātes.

Tāda paša mikrogramu skaita lietošana kā intravenozajā pētījumā negarantē, ka tiks sasniegta tāda pati koncentrācija vai ekspozīcijas profils laika gaitā.

Vis tiešākie dati par subkutāno DSIP un miegu ir iegūti pētījumos ar dzīvniekiem. Vienā eksperimentā astoņām kaķēm subkutāni tika ievadīti 120 nmol/kg DSIP pirms astoņu stundu miega reģistrēšanas. Tika novērots dziļā lēnviļņu miega un delta aktivitātes pieaugums EEG. Tomēr izmaiņas kopējā nomodā pavadītajā laikā, kopējā lēnviļņu miegā, aizmigšanas laikā un REM latencē nebija statistiski nozīmīgas, un kopējais REM miega laiks nemainījās [9].

Pētījums liecina, ka subkutāna DSIP noteiktos eksperimentālos apstākļos var izraisīt izmērāmus bioloģiskus efektus kaķiem. Tomēr tajā nav noteikta deva cilvēkiem, lietošanas biežums, drošības rezerve vai efektivitāte bezmiega ārstēšanā.

Vēl viens piemērs ir Deltaran – preparāts, kas satur DSIP. SHR pelēm piecas dienas pēc kārtas katru mēnesi, sākot no trešā dzīves mēneša līdz dabiskai nāvei, zemādas injekcijās tika ievadīti aptuveni 100 µg/kg [10]. Pētījums bija vērsts uz dzīves ilgumu un ar vēzi saistītiem procesiem, nevis uz cilvēku miegu. Tika izmantots arī konkrēts preparāts, kas satur DSIP. Tādējādi šī shēma nevar kalpot par pamatu internetā aprakstītajam „DSIP injekciju ciklam” cilvēkiem.

Injekcijām ir arī papildu prasības attiecībā uz produkta kvalitāti. Parenterālajam preparātam jābūt pareizi ražotam un pārbaudītam attiecībā uz sterilitāti, endotoksīniem, daļiņu piemaisījumiem, identitāti, koncentrāciju un stabilitāti.

Ķīmiskā tīrība nav tas pats, kas sterilitāte. Piemēram, augsts tīrības rādītājs, kas iegūts, izmantojot HPLC metodi, neizslēdz mikroorganismu, endotoksīnu klātbūtni, nepareizu koncentrāciju vai neatbilstošas palīgvielas.

Tas attiecas uz intravenozu, subkutānu, intramuskulāru un citu ekstrapulmonāru ievadīšanu.

Perorālais DSIP: tabletes, kapsulas un zāles

Nav ticamu pierādījumu, kas liecinātu, ka standarta tabletes, kapsulas vai citas DSIP perorālās formas nodrošina klīniski efektīvu neizjaukta peptīda daudzumu cilvēkiem.

Perorāli lietotajiem peptīdiem ir divi galvenie šķēršļi.

Pirmkārt, kuņģī un zarnās tās ir pakļautas skābes iedarbībai, mainīgiem ķīmiskajiem apstākļiem un gremošanas fermentiem, kas var sadalīt peptīdu saites.

Otrkārt, pat ja daļa neskartā peptīda nonāks tievajā zarnā, tā uzsūkšanās caur zarnu sieniņu var būt neliela. Peptīdi parasti ir lielāki, polārāki un grūtāk uzsūcas caur šūnu membrānām nekā klasiskie mazmolekulārie medikamenti.

Pārskatā par peptīdu perorālo ievadīšanu kā viens no galvenajiem iemesliem, kāpēc lielāko daļu peptīdu zāļu nevar vienkārši ievadīt parastā tabletes vai kapsulas veidā, tika minēta enzīmatiskā noārdīšanās un vāja zarnu caurlaidība [11].

Pierādījumi tam, ka DSIP var šķērsot hematoencefaliskās barjeras modeli, nenozīmē, ka tas darbojas pēc norīšanas. Kuņģa-zarnu trakts un hematoencefaliskā barjera ir pilnīgi dažādas bioloģiskas barjeras.

Lai mutiski lietots DSIP nonāktu smadzenēs, tam vispirms būtu pietiekamā mērā jāsaglabā veselums gremošanas procesā. Pēc tam tam būtu jāšķērso zarnu barjera, jānonāk sistēmiskajā asinsritē, jāizvairās no pārmērīgas noārdīšanās, jāsasniedz pietiekama koncentrācija un visbeidzot jānonāk smadzeņu asinsritē.

Dati par pēdējo posmu, proti, hematoencefālisko barjeru, nevar aizvietot pierādījumus par visiem iepriekšējiem posmiem.

Dažus peptīdu medikamentus ir izdevies izstrādāt iekšķīgi lietojamā formā. Tomēr šiem produktiem parasti ir nepieciešama formulēšanas tehnoloģija, kas pielāgota konkrētajai molekulai, uzsūkšanos veicinošas vielas, aizsargsistēmas vai īpašas farmakoloģiskās īpašības. To pastāvēšana nepierāda, ka standarta DSIP kapsula darbojas tādā pašā veidā.

Neviens no apskatītajiem DSIP pētījumiem nenosaka perorālo biopieejamību, farmakokinētiku, efektivitāti miega uzlabošanā vai parasto tablešu, kapsulu, pillu, zemmēles pastilu vai vaiga preparātu drošumu.

Iekšķīgi lietojamais produkts var saturēt arī citas vielas, ne tikai neskartu DSIP, vai arī balstīties tikai uz ražotāja nepārbaudītu apliecinājumu. Bez analītiskiem un klīniskiem pētījumiem šķietamais efekts var būt saistīts ar citu sastāvdaļu, lietotāja gaidām vai dabisko miega mainīgumu.

Tāpēc terminu „iekšķīgi lietojams DSIP uztura bagātinātājs” nevajadzētu uzskatīt par pierādījumu tam, ka dabīgais emideltīds nonāk asinīs vai smadzenēs.

DSIP deguna aerosols pret injekciju

Injekcija var nodrošināt paredzamāku sistēmisko ekspozīciju kontrolētos pētījuma apstākļos, savukārt intranazāla ievadīšana ir neinvazīva, bet ir ļoti atkarīga no zāļu formas un ierīces darbības. Neviens no šiem ceļiem nav apstiprināts kā bezmiega ārstēšanas metode, izmantojot DSIP.

Atšķirība ir sarežģītāka nekā vienkāršs apgalvojums, ka injekcija ir „spēcīgāka”, bet deguna aerosols – „vieglāks”.

Intravenozā ievadīšana apiet absorbcijas procesu, un tā ir tikusi izmantota nelielos vēsturiskos pētījumos par miegu cilvēkiem [5–8]. Subkutāna ievadīšana joprojām prasa absorbciju no audiem, un nav salīdzināmu kontrolētu datu par bezmiegu cilvēkiem.

Degunā lietojams aerosols ļauj izvairīties no adatām un degradācijas kuņģa-zarnu traktā, taču cilvēkiem nav veikts DSIP farmakokinētiskais pētījums, kas noteiktu, cik liels daudzums uzsūcas, cik liela daļa nonāk smadzenēs, cik atkārtojama ir katra aerosola pūtiena nodrošinātā deva un kā ekspozīcija saistās ar ietekmi uz miegu.

Nav veikts tiešs pētījums ar cilvēkiem, kurā salīdzinātu DSIP aerosola ievadīšanu degunā ar intravenozu vai subkutānu ievadīšanu. Tādējādi apgalvojumi, ka intranazālais DSIP iedarbojas ātrāk, injekcija ir spēcīgāka vai ka vienam lietošanas veidam ir nepieciešams noteikts daudzreiz lielāks devas daudzums nekā otram, paliek nepārbaudīti.

Subjektīvas sajūtas par darbības ātrumu neļauj noteikt bioloģisko pieejamību.

Kā ievadīšanas veids ietekmē uzsūkšanos un izmeklējumu rezultātu interpretāciju?

Lietošanas veids ietekmē farmakokinētiskos aspektus. Rezultātus, kas iegūti attiecībā uz vienu lietošanas veidu, nevar vienkārši attiecināt uz citu bez atbilstošiem salīdzinošiem pētījumiem.

Ievadot intravenozi, parasti pieņem pilnīgu sistēmisko biopieejamību, jo viela nonāk tieši asinīs.

Bioloģisko pieejamību pēc subkutānas ievadīšanas jāizmēra salīdzinājumā ar intravenozu ievadīšanu, parasti salīdzinot koncentrācijas–laika līknes.

Arī intranazālajai biopieejamībai ir nepieciešamas validētas analītiskās metodes, kas ļauj atšķirt neskartu DSIP no tā metabolītiem vai ķīmiski līdzīgām vielām.

Perorālas lietošanas gadījumā būtu nepieciešami pierādījumi, ka neskarts peptīds pēc nokļūšanas caur gremošanas traktu patiešām nonāk sistēmiskajā asinsritē.

DSIP tika pētīts arī saistībā ar asins-smadzeņu barjeru, taču šos rezultātus jāinterpretē ar piesardzību.

1982. gadā anestezētiem suņiem intravenozi tika ievadīts DSIP boluss vai atsevišķi tā analogi devā 100 µg/kg. Pēc tam pētnieki konstatēja paaugstinātu ar DSIP saistītu imūnreaktivitāti smadzeņu un muguras smadzeņu šķidrumā [12].

Pētījumi ar žurkām arī parādīja atšķirības DSIP saistīto peptīdu iekļūšanā smadzenēs [13]. In vitro modelī, kurā tika izmantotas smadzeņu mikrovaskulārā endotēlija šūnas, tika konstatēts divvirzienu, neizsūcams DSIP transports, kas atbilst ierobežotai vienkāršai difūzijai. Šķietamā caurlaidība bija līdzīga ūdenī šķīstošiem marķieriem ar ierobežotu caurlaidības spēju [14].

Rezultāti liecina, ka noteiktos eksperimentālos apstākļos zināms daudzums DSIP vai ar DSIP saistīta viela var nokļūt no asinīm centrālajā nervu sistēmā. Tomēr tie nesniedz informāciju par to, kāds daudzums neskartā DSIP nonāk cilvēka smadzenēs pēc intranazālas, subkutānas vai perorālas ievadīšanas.

Eksperimentā ar suņiem tika izmantots intravenozs boluss, savukārt šūnu modelis neatspoguļoja dzīva cilvēka fizioloģiju pilnībā. Vecākie imūnoloģiskie testi varēja noteikt arī molekulas, kas saistītas ar DSIP vai tā metabolītiem, nevis tikai neskartu peptīdu.

Formulācija var mainīt ekspozīciju pat pie tās pašas ievadīšanas ceļa. Deguna lietošanas gadījumā nozīme var būt pH, tonicitātei, viskozitātei, konservantiem, koncentrācijai, izsmidzināšanas raksturlielumiem, pilienu izvietojumam un ierīces darbībai [3].

Injekciju preparātos palīgvielas un peptīdu agregācija var ietekmēt stabilitāti un audu reakcijas. Savukārt tablešu apvalki, enzīmu inhibitori un absorbciju veicinošas vielas var būtiski mainīt peptīdu ievadīšanu caur muti [11].

Tāpēc ar pašu informāciju, ka produkts ir „inhalējams”, „injekējamais” vai „iekšķīgi lietojams”, nepietiek. Pētījumos būtu jāiekļauj arī konkrētā formulācija un ievadīšanas sistēma.

DSIP injekcijas vietas: kāpēc meklēšanas interese apsteidz pierādījumus?

Informācija par to, kur veikt DSIP injekcijas, tiek bieži meklēta, taču šī interese galvenokārt izriet no tiešsaistes diskusijām par pašlietošanu, nevis no klīniskiem pētījumiem, kas nosaka drošas ievadīšanas vietas.

Recenzētos cilvēku miega pētījumos DSIP tika ievadīts intravenozi pētnieku vai klīniskā uzraudzībā [5–8]. Vēders, augšstilbs, augšdelms vai citas iespējamās zemādas ievadīšanas vietas netika salīdzinātas.

Dzīvnieku pētījumos tika izmantoti konkrētajam sugai un konkrētajam eksperimentālajam protokolam piemēroti ievadīšanas ceļi un vietas. Šīs metodes nevar pārvērst par lietošanas instrukcijām cilvēkiem.

Nevviens kontrolēts pētījums nav pierādījis, ka konkrēta zemādas injekcijas vieta nodrošinātu labāku DSIP uzsūkšanos, spēcīgāku ietekmi uz miegu vai lielāku drošību cilvēkiem.

Konkrētas injekcijas vietas norādīšana prasītu arī pieņēmumu, ka pats peptīds, tā koncentrācija, sterilitāte, aprīkojums un paredzētais lietošanas veids ir piemēroti. Tādus pieņēmumus nevar izdarīt neapstiprināta pētniecības peptīda gadījumā.

Nepareiza parenterāla ievadīšana var izraisīt infekcijas, abscesus, audu bojājumus, devas kļūdas, asinsvadu vai nervu bojājumus, alerģiskas reakcijas, kā arī pakļaušanu piesārņota vai nepareizi marķēta materiāla iedarbībai.

Tāpēc ķermenī nav ar pierādījumiem pamatotas vietas vai procedūras, ko varētu uzskatīt par noteiktu metodi DSIP pašinjekcijām. Pašlaik nepastāv regulējošo iestāžu apstiprināts protokols DSIP pašinjekcijām vai priekšroka dodama kādai konkrētai to veikšanas vietai.

DSIP devas deguna aerosolā un šādas informācijas ierobežojumi

Apgalvojumi par DSIP deguna aerosola devām nav apstiprināti ar validētiem miega pētījumiem ar cilvēkiem. Norādītais mikrogramu skaits uz vienu izsmidzinājumu arī nesniedz informāciju par to, cik daudz DSIP tiks uzsūkts vai sasniegs smadzenes.

Uz deguna preparāta etiķetes var būt norādīts daudzums vienā izsmidzinājumā, kopējais daudzums pudelē, šķīduma koncentrācija vai tikai daudzums, kas atbilst sākotnējā flakona saturam. Šie rādītāji nav līdzvērtīgi.

Pat ja sūknis pievada nemainīgu šķidruma tilpumu, vielas faktiskais svars ir atkarīgs no tās koncentrācijas un ierīces darbības. Absorbētais daudzums savukārt ir atkarīgs no šķidruma uzsūkšanās vietas, tā izplūdes vai norīšanas, gļotādas un cilpu attīrīšanas, deguna gļotādas stāvokļa, fermentatīvās sadalīšanās un preparāta īpašībām.

Daudzums, kas galu galā nonāk smadzenēs, ir vēl atsevišķs jautājums.

Devas 120 µg/kg intranazāli, kas tika izmantota 2021. gada pētījumā ar žurkām, nevajadzētu pasniegt kā cilvēka devu miegam bez konteksta [4]. Tas bija eksperiments par insultu, kurā peptīds tika ievadīts pirms asinsvada noslēgšanas un pēc tam septiņas dienas pēc reperfuzijas. Bezmiegs vai komerciāls deguna aerosols netika pētīts.

Vienkārša žurkām lietotā daudzuma pārrēķināšana pēc cilvēka ķermeņa masas nebūtu pareiza klīniskā metode.

Interneta avoti var ieteikt noteiktu izsmidzinājumu skaitu, konkrētu laiku pirms gulētiešanas vai cikla ilgumu. Ja šādi ieteikumi nav pamatoti ar recenzētu pētījumu ar cilvēkiem, kurā izmantota tā pati molekulas forma, sastāvs, koncentrācija, ierīce un paredzētais lietojums, tie jāuzskata par pārdevēju norādījumiem vai anekdotiskām praksēm, nevis par neatkarīgiem klīniskiem pierādījumiem.

Trūkst arī pietiekamu publicētu datu, kas ļautu noteikt derīguma termiņu, uzglabāšanas laiku ledusskapī, konservēšanas sistēmu vai komerciālo DSIP aerosolu aktivitātes saglabāšanu pēc atvēršanas.

DSIP aerosola patstāvīga pagatavošana rada papildu neskaidrības. Lai pareizi pagatavotu farmaceitisko deguna preparātu, ir jākontrolē koncentrācija, pH, osmolalitātes, mikrobioloģiskās kvalitātes, konservantu sistēmas efektivitātes (ja tāda tiek izmantota), iepakojuma saderības, sūkņa precizitātes, piegādātā daudzuma atkārtojamības, peptīda stabilitātes un deguna gļotādas panesamības pārbaudi.

Vienkārša liofilizēta peptīda izšķīdināšana šķidrumā un iepildīšana pudelītē ar smidzinātāju neapstiprina nevienu no šiem parametriem.

Šī iemesla dēļ nepastāv uz pierādījumiem balstīta mājas recepte DSIP deguna aerosola pagatavošanai.

„Tikai pētniecībai” paredzētie produkti un apstiprinātās zāles

DSIP produkts, kas paredzēts tikai pētniecības nolūkos, nav apstiprināts kā zāles, neatkarīgi no tā, vai tas tiek pārdots kā deguna aerosols, injekciju flakons, tablete vai kapsula.

Apstiprinātās zāles tiek novērtētas attiecībā uz ražošanas procesa atkārtojamību, identitāti, stiprumu, tīrību, stabilitāti, klīnisko efektivitāti, drošumu, marķējumu un turpmāku drošuma uzraudzību attiecībā uz konkrētiem ievadīšanas veidiem un indikācijām.

Ievadīšanas ceļš ir daļa no apstiprināšanas procesa. Dati, kas apstiprina injicējamās zāles, automātiski nenozīmē tā paša medikamenta intranazālās vai orālās versijas apstiprināšanu. Degunā lietojamu produktu gadījumā svarīgi kvalitātes elementi ir arī ierīces darbība un piegādātā daudzuma atkārtojamība.

Pētniecības vielām var būt pamatots pielietojums laboratorijas apstākļos, tomēr termins „research grade” nav klīniska regulatīvā kategorija, kas apstiprinātu, ka viela ir piemērota lietošanai cilvēkiem.

Sertifikāts, kas apliecina peptīda augstu tīrību, neaizstāj sterilitātes un endotoksīnu testus, kas nepieciešami injicējamiem produktiem, konservantu un devas reproducējamības testus deguna aerosoliem, kā arī šķīšanas un biopieejamības testus perorāliem produktiem.

Ģeogrāfiskas meklēšanas frāzes, piemēram, „DSIP nasal spray UK”, nemaina zinātnisko pierādījumu kvalitāti. Tas, ka produkts tiek reklamēts vai nosūtīts uz Apvienotās Karalistes teritoriju, nenozīmē, ka tas ir apstiprināts Zāļu un veselības aprūpes produktu regulatīvās aģentūras (MHRA) ietvaros.

Regulatīvais statuss un noteikumi par zāļu gatavošanu var mainīties. Tāpēc oficiālās zāļu datubāzes un kvalificēti veselības aprūpes darbinieki ir uzticamāks informācijas avots nekā komerciālie produktu apraksti [15].

BUJ: DSIP lietošanas veidi

Vai DSIP deguna aerosolam ir pierādīta ietekme uz miegu?

Nē. Nav neviena publicēta klīniskā pētījuma ar cilvēkiem, kas apstiprinātu DSIP deguna aerosola efektivitāti bezmiega ārstēšanā vai miega kvalitātes uzlabošanā. Minētais pētījums par intranazālo DSIP tika veikts ar žurkām pēc eksperimentāla insulta, un tas nebija miega pētījums cilvēkiem [4].

Vai DSIP injekciju veidā ir labāks nekā deguna aerosols?

Neviens tiešs pētījums ar cilvēkiem nav sniedzis atbildi uz šo jautājumu. DSIP intravenozā lietošana ir pētīta nelielos pētījumos par miegu cilvēkiem, savukārt attiecībā uz intranazālo un subkutāno lietošanu trūkst salīdzināmu datu par bezmiegu. Paredzamāka sistēmiskā iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas automātiski nenozīmē labāku klīnisko efektu.

Vai zemādas DSIP ir pētīts saistībā ar miegu cilvēkiem?

Galvenajos pētījumos par miegu cilvēkiem tika izmantota intravenozā ievadīšana. Eksperimentā ar kaķiem, kurā tika veikta zemādas injekcija, tika konstatēts dziļā lēnviļņu miega un delta aktivitātes pieaugums EEG, taču vairāki citi miega parametri būtiski nemainījās [9]. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem, neļauj izstrādāt zemādas ievadīšanas protokolu cilvēkiem.

Vai DSIP var lietot iekšķīgi?

Nav ticamu datu ar cilvēku līdzdalību, kas pierādītu, ka parasta DSIP tablete vai kapsula nodrošina efektīvu neskarta peptīda daudzumu. Pētījumi par peptīdu piegādi liecina, ka kuņģa-zarnu trakta fermenti un vāja zarnu caurlaidība ir būtiski šķēršļi to uzsūkšanai mutiski [11]. Īpaši izstrādātai DSIP perorālai formulai būtu nepieciešami savi farmakokinētiskie un klīniskie pētījumi.

Vai DSIP šķērso hematoencefālisko barjeru?

Pētījumi ar dzīvniekiem un in vitro modeļi liecina, ka noteikts DSIP daudzums vai ar DSIP saistīts materiāls pēc sistēmiskas iedarbības var šķērsot asins–smadzeņu vai asins–smadzeņu šķidruma barjeras [12–14]. Tomēr tas nepierāda DSIP efektīvu nogādi cilvēka smadzenēs pēc deguna aerosola lietošanas, subkutānas vai perorālas ievadīšanas.

Kāda ir DSIP devas deva deguna aerosolā pirms miega?

Nav noteikta apstiprināta DSIP deva cilvēkiem, lai veicinātu miegu. Dati, kas iegūti eksperimentos ar žurkām, no pārdevēju vietnēm vai lietotāju atsauksmēm, nedrīkst tikt izmantoti kā klīniskas instrukcijas. Nav noteikta apstiprinātā DSIP miega līdzekļa aerosola koncentrācija, ierīces darbība, uzsūkšanās pakāpe, stabilitāte vai iedarbība uz smadzenēm.

Cik daudz DSIP vajadzētu injicēt?

Nav apstiprināta DSIP deva pašaplikācijai. Iepriekšējos pētījumos ar cilvēkiem tika izmantoti uzraudzīti, no ķermeņa masas atkarīgi intravenozās ievadīšanas protokoli, nevis mūsdienu komerciālie subkutānie preparāti. Šo eksperimentālo devu pārrēķināšana uz devu pašaprūpei neņemtu vērā atšķirības bioloģiskajā pieejamībā, preparāta sastāvā, tīrībā, sterilitātē un individuālajā riskā.

Kur jāievada DSIP?

Publiskotie pierādījumi nenosaka ne drošu, ne ieteicamu vietu DSIP pašinjekcijai. Pētījumos par miegu cilvēkiem tika izmantota uzraudzīta intravenozā ievadīšana, un netika salīdzinātas zemādas injekciju vietas. Tādējādi nav uz pierādījumiem balstītas vietas DSIP pašinjekcijai.

Vai no liofilizēta DSIP var pagatavot deguna aerosolu?

Vienkārša vielas izšķīdināšana un ievietošana pudelē ar izsmidzinātāju vēl nenozīmē, ka ir iegūts validēts deguna medikaments. Farmaceitiskajiem deguna preparātiem ir jāapstiprina koncentrācija, stabilitāte, pH, osmolalitāte, mikrobioloģiskā kvalitāte, iepakojuma saderība, sūkņa precizitāte, piegādātā daudzuma viendabīgums un gļotādas panesamība. Nav ieteicams izmantot uz pierādījumiem balstītu mājas metodi šāda preparāta pagatavošanai.

Vai DSIP kapsūles iekšķīgai lietošanai ir drošākas nekā injekcijas?

Nav pietiekami daudz datu, lai izdarītu šādu secinājumu. Ievadīšana iekšķīgi novērš risku, kas tieši saistīts ar adatām, taču produkta identitāte, sastāvdaļas, stabilitāte kuņģa-zarnu traktā, uzsūkšanās, mijiedarbība un klīniskā drošība joprojām nav droši zināma. Vāja uzsūkšanās var izraisīt efektivitātes trūkumu, savukārt nepareizas sastāvdaļas vai piesārņotāji var radīt citus apdraudējumus.

Vai DSIP deguna aerosols ir apstiprināts Apvienotajā Karalistē?

Pamatojoties uz apspriestajiem datiem, DSIP jeb emideltīds nav Apvienajā Karalistē apstiprināts bezmiega medikaments. Pats fakts, ka produkts tiek reklamēts vai nosūtīts Apvienotās Karalistes teritorijā, nepilda MHRA apstiprinājumu. Tā kā regulatīvais statuss var mainīties, jaunākā informācija ir jāpārbauda oficiālajos avotos [15].

Pieejamo datu ierobežojumi

Tieša dažādu DSIP ievadīšanas ceļu salīdzināšana ir grūta, jo peptīds nav izgājis mūsdienu zāļu formu izstrādes programmu.

Cilvēku miega pētījumos galvenokārt tika izmantota intravenozā ievadīšana, un tajos piedalījās ļoti mazas dalībnieku grupas. Svarīgākie dati par subkutānu ievadīšanu miega kontekstā ir iegūti no eksperimenta ar dzīvniekiem, savukārt pieejamais intranazālais pētījums attiecās uz atveseļošanos pēc insulta žurkām, nevis uz miegu cilvēkiem. Tāpat nav noteikti klīniski nozīmīgi dati par standarta perorālo DSIP.

Asins-smadzeņu barjeras pētījumi neatrisina šos ierobežojumus. Tie liecina, ka noteiktos sistēmiskās ekspozīcijas apstākļos var notikt iekļūšana centrālajā nervu sistēmā, taču tie nesniedz ticamas biodostępības vērtības cilvēkiem atsevišķiem ievadīšanas ceļiem.

Vecāki imunoloģiskie testi var noteikt arī DSIP līdzīgu materiālu, nevis tikai neskartu peptīdu. Rezultātus, kas iegūti suņiem, žurkām, kaķiem vai laboratorijas šūnu modeļos, nevar tieši izmantot, lai paredzētu neskartā DSIP koncentrāciju cilvēka smadzenēs.

Produktu atšķirības ir vēl viens būtisks ierobežojums. Vietējo DSIP, DSIP acetātu, fosforilētos analogus, saplūšanas peptīdus un kombinētos preparātus nevajadzētu uzskatīt par vienu un to pašu vielu.

Komerciālie produkti var atšķirties arī ar palīgvielām, koncentrāciju, dozēšanas ierīcēm, uzglabāšanas apstākļiem un kvalitātes kontroli. Bez neatkarīgiem analītiskiem un klīniskiem datiem par konkrētu produktu salīdzinājumi starp ievadīšanas ceļiem paliek lielā mērā eksperimentāli vai teorētiski.

Atruna

Šis raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un zinātniski informatīviem mērķiem. Tas nav medicīnisks padoms, devu norādījums, injekciju veikšanas pamācība, deguna aerosola sagatavošanas recepte vai norādījumi par iegādi.

Saturu nedrīkst izmantot neapstiprināta peptīda patstāvīgai ievadīšanai vai sagatavošanai. Delta miegu izraisošais peptīds (DSIP/emideltīds) nav apstiprināts ne ASV Pārtikas un zāļu pārvaldē (FDA), ne Eiropas Zāļu aģentūrā (EMA), ne Apvienotās Karalistes Zāļu un veselības aprūpes produktu regulēšanas aģentūrā (MHRA) bezmiega ārstēšanai, miega uzlabošanai, atveseļošanai pēc insulta vai citiem šajā rakstā apspriestajiem mērķiem.

Dati ar cilvēku līdzdalību ir ierobežoti un galvenokārt iegūti no kontrolētiem eksperimentiem ar intravenozu ievadīšanu. Pierādījumi par zemādas, intranazālu un perorālu ievadīšanu ir preklīniski, to nav vai tie joprojām nav pietiekami.

Atsauces

1. Nacionālais biotehnoloģijas informācijas centrs. (2026). PubChem savienojuma kopsavilkums CID 68816, delta miegu izraisošais peptīds. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
2. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Globālā vielu reģistrācijas sistēma. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
3. Al Bakri, W., Donovans, M. D., Kueto, M., Vu, J., Orekie, C., & Jangs, Z. (2018). Pārskats par intranasāli piegādātiem peptīdiem: Galvenie apsvērumi farmaceitiskajā izstrādē. Expert Opinion on Drug Delivery, 15(10), 991–1005. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1517742
4. Tuhovska, E. A., Ismailova, A. M., Šaihuddinova, E. R., Slaščeva, G. A., Prudčenko, I. A., Mihaleva, I. I., Hohlova, O. N., Muraševs, A. N., & Ivanovs, V. T. (2021). Delta miegu indukošais peptīds atjauno motoro funkciju SD žurkām pēc fokāla insulta. Molekulas, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
5. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Sintētiskā DSIP (delta-miega indukcijas peptīda) ietekme uz traucētu cilvēka miegu. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
7. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Delta miegu inducējošā peptīda efektivitātes pētījums miega uzlabošanā īslaicīgas lietošanas gadījumā hroniskiem bezmiega slimniekiem. Starptautiskais klīniskās farmakoloģijas pētījumu žurnāls, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
8. Bes, F., Hofman, W., Shūrs, J. un Van Bokstels, K. (1992). Delta miegu inducējošā peptīda ietekme uz hronisku bezmiega slimnieku miegu: dubultmaskēts pētījums. Neiropsihobioloģija, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
9. Susić, V. (1987). Subkutānas deltamiega izraisošā peptīda (DSIP) ievadīšanas ietekme uz dažiem kaķa miega parametriem. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
10. Popovičs, I. G., Voitenkovs, B. O., Anisimovs, V. N., Ivanovs, V. T., Mihaleva, I. I., Zabežinskis, M. A., Alimova, I. N., Baturins, D. A., Zavarzina, N. Y., Rozenfelds, S. V., Semenčenko, A. V., & Jašins, A. I. (2003). Delta-miega indukcijas peptīdu saturošā preparāta „Deltaran” ietekme uz novecošanās biomarķieriem, dzīves ilgumu un spontāno audzēju sastopamību sieviešu SHR pelēm. „Novecošanās un attīstības mehānismi”, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
11. Maher, S., Ryan, B., Duffy, A., & Brayden, D. J. (2014). Formulation strategies to improve oral peptide delivery. Farmaceitisko patentu analītiķis, 3(3), 313–336. https://doi.org/10.4155/ppa.14.15
12. Banks, W. A., Kastin, A. J., & Coy, D. H. (1982). Delta miegu indukojošais peptides šķērso hematoencefālisko barjeru suņiem: Dažas korelācijas ar olbaltumvielu saistīšanos. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 17(5), 1009–1014. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90486-5
13. Kastin, A. J., Banks, W. A., Castellanos, P. F., Nissen, C., & Coy, D. H. (1982). Differential penetration of DSIP peptides into rat brain. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 17(6), 1187–1191. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90118-6
14. Raeissi, S., & Audus, K. L. (1989). In-vitro raksturojums asins-smadzeņu barjeras caurlaidībai pret delta miegu inducējošo peptīdu. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 41(12), 848–852. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1989.tb06385.x
15. Zāļu un veselības aprūpes produktu regulēšanas aģentūra. (2026). Atrast informāciju par zālēm. GOV.UK. https://www.gov.uk/guidance/find-product-information-about-medicines