DSIP in spray nasale, per iniezione e in forma orale: confronto delle vie di somministrazione

Il DSIP in spray nasale, il DSIP somministrato per via iniettiva e il DSIP orale non sono forme di somministrazione equivalenti. Le prove scientifiche disponibili, le barriere all'assorbimento, i requisiti di prodotto e l'esposizione prevista differiscono in modo significativo tra queste vie.

I migliori dati disponibili sugli esseri umani riguardanti il peptide induttore del sonno delta (DSIP), noto anche come emideltide, provengono da piccoli studi storici in cui il peptide è stato somministrato per via endovenosa sotto la supervisione dei ricercatori. La somministrazione sottocutanea di DSIP è stata studiata sugli animali, tra cui un esperimento sul sonno nei gatti, ma non è stata confermata come metodo di trattamento per l'insonnia nell'uomo.

Il DSIP per via intranasale è comparato anche in studi sugli animali, incluso un esperimento sull'ictus nei ratti. Tuttavia, non esiste alcuno studio clinico pubblicato sull'uomo che confermi l'efficacia dello spray nasale a base di DSIP nel migliorare il sonno.

Le prove riguardanti il DSIP per via orale sono ancora più limitate. Non esistono studi farmacocinetici o clinici affidabili sull'uomo che dimostrino che una normale compressa o capsula di DSIP possa sopravvivere al processo digestivo e raggiungere concentrazioni efficaci nel sangue o nel cervello.

La via di somministrazione influisce quindi su molto più della sola comodità. Può alterare la quantità di peptide assorbito in forma intatta, la velocità con cui si ottiene l'esposizione, i tessuti che entrano in contatto con la formulazione e i requisiti di produzione e sterilità. Determina inoltre se i risultati di uno studio possano essere ragionevolmente applicati a un altro prodotto.

In questo articolo confrontiamo le singole vie di somministrazione da una prospettiva scientifica. Non presentiamo i siti di iniezione, le istruzioni per la preparazione dello spray nasale, i metodi di ricostituzione o i dosaggi per l'iniezione o la somministrazione endonasale, poiché non esiste un protocollo approvato per l'uso autonomo del DSIP.

In quali forme è disponibile o discusso il DSIP?

Il DSIP è disponibile o discusso su internet in diverse forme. Tuttavia, la sola disponibilità di un determinato prodotto non significa che sia stato approvato, che abbia un'efficacia clinica confermata o che venga assorbito correttamente attraverso quella via.

Le forme più comuni includono il peptide liofilizzato in flaconcini, spray nasali pronti o preparati galenici, soluzioni liquide di ricerca, compresse, capsule e preparati multi-ingrediente.

La liofilizzazione indica l'essiccazione per sublimazione, ovvero l'asciugatura mediante congelamento. Determina la forma fisica del peptide e può facilitarne la conservazione o migliorarne la stabilità prima della preparazione della soluzione. Tuttavia, non conferma l'identità del peptide, la sua purezza, la sterilità, il livello di endotossine, la stabilità dopo la preparazione né l'idoneità all'iniezione.

Anche la forma esatta della molecola è importante. Il DSIP nativo è un peptide composto da nove aminoacidi con la sequenza Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu e un peso molecolare di circa 848,8 g/mol [1]. L'acetato di DSIP contiene un controione acetato e ha un peso molecolare riportato diverso.

Il DSIP fosforilato, gli analoghi troncati, i peptidi associati al KND, i costrutti di fusione DSIP e il Deltaran sono materiali di ricerca distinti. I risultati relativi a una di queste forme non possono essere automaticamente estesi al prodotto indicato semplicemente come „spray a base di peptide DSIP” o „iniezione di DSIP”.

Anche le descrizioni dei prodotti possono dare adito a fraintendimenti. L’espressione „research use only” indica solitamente che il prodotto non è commercializzato come medicinale autorizzato per l’uso sull’uomo. Il termine „compounded” dovrebbe riferirsi alla preparazione del prodotto nell’ambito di un sistema legale e regolamentato di formulazione farmaceutica, qualora ciò sia consentito nella giurisdizione in questione. Non dovrebbe essere un termine generico per indicare qualsiasi preparato pronto all’uso venduto su Internet.

Una fiala dall’aspetto professionale, un flacone con atomizzatore o un’etichetta non sono di per sé sufficienti a garantire il rispetto degli standard richiesti per i prodotti medicinali.

Non esiste alcun prodotto a base di DSIP approvato dalla FDA o dall'EMA destinato al trattamento dell'insonnia o al miglioramento del sonno. Il registro delle sostanze della FDA riconosce l'emideltide come una specifica sostanza chimica, ma indica chiaramente che l'attribuzione di un identificatore di sostanza non implica una valutazione normativa o un'approvazione [2].

Per questo motivo, le forme commerciali del DSIP devono essere chiaramente distinte dalle forme e dalle vie di somministrazione che sono state effettivamente oggetto di studi scientifici.

DSIP spray nasale e somministrazione intranasale

La somministrazione nasale del DSIP è una via di somministrazione sperimentale scientificamente fattibile, ma nessuno studio clinico sull’uomo ha confermato che l’aerosol nasale a base di DSIP sia un metodo efficace o che garantisca un assorbimento affidabile nel trattamento dei disturbi del sonno.

La cavità nasale comprende un’ampia superficie di mucosa delle vie respiratorie ben vascolarizzata e una zona olfattiva più piccola, che presenta connessioni anatomiche con il sistema nervoso centrale. La somministrazione intranasale consente di bypassare il tratto gastrointestinale e può permettere ad alcune sostanze di passare nel sangue attraverso la mucosa nasale. Nel caso di molecole selezionate, una parte della sostanza può anche raggiungere le strutture cerebrali attraverso le regioni olfattive o il nervo trigemino.

Ciò non significa tuttavia che ogni peptide si muova automaticamente dal naso al cervello.

L'assorbimento nasale è influenzato da numerosi fattori. Tra questi figurano il sito di deposito dell'aerosol, il design del dispositivo, la dimensione delle goccioline, il volume del liquido, la solubilità del peptide, il pH, l'osmolalità, i conservanti, sostanze che ne aumentano l’assorbimento, la presenza di muco, gli enzimi locali e la pulizia mucociliare.

In una revisione dedicata alla somministrazione nasale dei peptidi è emerso che la biodisponibilità dei peptidi somministrati per questa via è spesso bassa e dipende fortemente dalla formulazione. Gli autori hanno riportato che, nel caso di molti prodotti peptidici nasali disponibili, la biodisponibilità nell’uomo è inferiore al 5%, sebbene tale valore vari a seconda della molecola e della formulazione. L’efficacia può essere influenzata in modo significativo, tra l’altro, dal pH, dall’osmolalità, dalla solubilità, dal sito di deposito, dalle sostanze che aumentano l’assorbimento e dalle proprietà mucoadesive [3].

Pertanto, la quantità di DSIP indicata sull’etichetta dello spray non può essere equiparata alla quantità che effettivamente raggiunge il sangue o il cervello.

L'esperimento pubblicato più rilevante sul DSIP per via nasale discusso in questo contesto è stato condotto sugli animali e non sugli esseri umani. In uno studio del 2021, ai ratti è stato somministrato DSIP per via nasale in quantità di 120 µg/kg circa un'ora prima di un'ischemia cerebrale focale indotta sperimentalmente e successivamente per sette giorni dopo la riperfusione. Negli animali trattati è stato osservato un miglioramento più rapido della funzione motoria, tuttavia la differenza nel volume dell'infarto non è risultata statisticamente significativa [4].

Lo studio riguardava la riabilitazione post-ictus nei ratti e utilizzava una specifica formulazione e schema sperimentale. Non ha valutato l'insonnia, l'addormentamento, l'assorbimento nasale nell'uomo, la sicurezza d'uso nell'uomo né lo spray commerciale a base di DSIP.

Ciò è particolarmente importante nel caso di ricerche come „DSIP spray nasale per il sonno: istruzioni sul dosaggio”. La dose somministrata per via nasale nello studio sull’ictus nei ratti non può essere estrapolata per definire uno schema di somministrazione dello spray prima di coricarsi negli esseri umani.

I ratti e gli uomini differiscono per l'anatomia nasale, la superficie della mucosa, la modalità di respirazione, il metabolismo, la somministrazione della formulazione e il dimensionamento rispetto al peso corporeo. Il miglioramento della funzione motoria dopo un ictus sperimentale non dimostra nemmeno un effetto benefico sul sonno.

Anche le recensioni online denominate „DSIP nasal spray review” vanno prese con cautela, se non fanno riferimento a uno studio clinico controllato condotto sull’uomo. Le esperienze individuali possono dipendere dalle aspettative, dall’uso concomitante di melatonina o sedativi, dai cambiamenti nelle abitudini relative al sonno, dalle differenze tra i prodotti e dalla naturale variabilità del sonno da una notte all’altra.

Tali rapporti non consentono di determinare la biodisponibilità né di confermare che il prodotto contenga effettivamente la quantità dichiarata di DSIP.

DSIP iniezione e somministrazione sottocutanea

Il DSIP somministrato per via iniettiva ha la storia di ricerca meglio documentata, ma i dati sugli esseri umani riguardano principalmente la somministrazione endovenosa. Questi non confermano le pratiche moderne legate alle iniezioni sottocutanee fai-da-te.

L'iniezione endovenosa introduce la sostanza direttamente nel flusso sanguigno. Proprio questa via è stata utilizzata negli studi storici sul sonno negli esseri umani.

In uno studio randomizzato crossover, sei adulti sani hanno ricevuto una lenta infusione endovenosa di 25 nmol/kg. I ricercatori hanno descritto un aumento diretto della pressione del sonno e successive alterazioni dei parametri del sonno notturno [5].

In un altro studio preliminare, la stessa dose, calcolata in base al peso corporeo, è stata somministrata per via endovenosa a sei soggetti affetti da insonnia cronica [6]. Anche in successivi studi controllati sull’insonnia è stata utilizzata una dose di 25 nmol/kg per via endovenosa. I risultati hanno evidenziato sia lievi cambiamenti oggettivi, sia effetti di scarsa rilevanza clinica, nonché l’assenza di un netto miglioramento della qualità soggettiva del sonno [7,8].

Questi studi non possono essere considerati una prova dell’efficacia del DSIP somministrato per via sottocutanea.

Con la somministrazione sottocutanea, il principio attivo raggiunge il tessuto situato sotto la pelle. Successivamente, deve attraversare i tessuti prima di raggiungere i vasi sanguigni locali o il sistema linfatico. L’assorbimento può quindi risultare più lento o incompleto e dipende, tra l’altro, dalla formulazione, dal volume somministrato, dall’irrorazione sanguigna dei tessuti, dagli enzimi locali e dalla stabilità del peptide.

L'uso dello stesso numero di microgrammi utilizzato nello studio per via endovenosa non garantisce il raggiungimento della stessa concentrazione né dello stesso profilo di esposizione nel tempo.

I dati più diretti relativi al DSIP sottocutaneo e al sonno provengono da studi condotti sugli animali. In un esperimento, a otto gatti sono stati somministrati per via sottocutanea 120 nmol/kg di DSIP prima di una registrazione del sonno della durata di otto ore. È stato osservato un aumento del sonno profondo a onde lente e dell’attività delta nell’EEG. Le variazioni relative al tempo totale di veglia, al sonno totale a onde lente, al tempo di addormentamento e alla latenza REM non erano tuttavia statisticamente significative, mentre il tempo totale di sonno REM non ha subito variazioni [9].

Lo studio dimostra che il DSIP somministrato per via sottocutanea può provocare effetti biologici misurabili nei gatti in determinate condizioni sperimentali. Tuttavia, non specifica la dose per l’uomo, la frequenza di somministrazione, il margine di sicurezza né l’efficacia nel trattamento dell’insonnia.

Un altro esempio è il Deltaran, un preparato contenente DSIP. Alle femmine di topo SHR sono stati somministrati per via sottocutanea circa 100 µg/kg per cinque giorni consecutivi ogni mese, a partire dal terzo mese di vita fino alla morte naturale [10]. Lo studio riguardava la durata della vita e i processi correlati ai tumori, non il sonno negli esseri umani. Inoltre, è stato utilizzato un preparato specifico contenente DSIP. Questo schema non può quindi costituire la base per un „ciclo di iniezioni di DSIP” online destinato agli esseri umani.

Le iniezioni comportano anche requisiti aggiuntivi relativi alla qualità del prodotto. Il preparato parenterale deve essere correttamente prodotto e testato per sterilità, endotossine, particelle estranee, identità, concentrazione e stabilità.

La purezza chimica non è sinonimo di sterilità. Ad esempio, un risultato elevato in termini di purezza ottenuto con il metodo HPLC non esclude la presenza di microrganismi, endotossine, concentrazioni anomale o eccipienti inadeguati.

Ciò riguarda la somministrazione endovenosa, sottocutanea, intramuscolare e altre vie parenterali.

DSIP per via orale: compresse, capsule e pillole

Non ci sono prove affidabili che dimostrino che le compresse standard, le capsule o altre forme orali di DSIP forniscano una quantità clinicamente efficace di peptide intatto nell'uomo.

I peptidi assunti per via orale incontrano due ostacoli principali.

Innanzitutto, nello stomaco e nell'intestino sono esposti all'azione degli acidi, a condizioni chimiche variabili e agli enzimi digestivi, che possono scindere i legami peptidici.

In secondo luogo, anche se una parte del peptide intatto dovesse raggiungere l’intestino tenue, la sua permeabilità attraverso la parete intestinale potrebbe essere limitata. I peptidi sono in genere più grandi, più polari e hanno maggiore difficoltà a attraversare le membrane cellulari rispetto ai classici farmaci a basso peso molecolare.

Nella rassegna scientificamente valutata relativa alla somministrazione orale dei peptidi, la degradazione enzimatica e la scarsa permeabilità intestinale sono state indicate come alcune delle ragioni principali per cui la maggior parte dei farmaci peptidici non può essere semplicemente somministrata sotto forma di una normale compressa o capsula [11].

Le prove che suggeriscono che il DSIP possa superare il modello della barriera emato-encefalica non significano che funzioni se ingerito. Il tratto gastrointestinale e la barriera emato-encefalica sono barriere biologiche completamente diverse.

Affinché il DSIP assunto oralmente possa raggiungere il cervello, dovrebbe prima rimanere sufficientemente intatto durante la digestione. Dovrebbe poi attraversare la barriera intestinale, entrare nella circolazione sistemica, evitare un'eccessiva degradazione, raggiungere un'esposizione adeguata e infine arrivare alla circolazione cerebrale.

I dati relativi all'ultima fase, ovvero la barriera emato-encefalica, non possono sostituire le prove relative a tutte le fasi precedenti.

Alcuni farmaci peptidici sono stati sviluppati in forma orale. Tuttavia, questi prodotti richiedono solitamente una tecnologia di formulazione specifica per la molecola, esaltatori di assorbimento, sistemi di protezione o particolari proprietà farmacologiche. La loro esistenza non dimostra che una capsula standard di DSIP funzioni allo stesso modo.

Nessuno degli studi sul DSIP discussi determina la biodisponibilità orale, la farmacocinetica, l'efficacia nel migliorare il sonno o la sicurezza di compresse convenzionali, capsule, pillole, pastiglie sublinguali o preparati buccali.

Il prodotto orale può anche contenere sostanze diverse dal DSIP integro o basarsi esclusivamente su una dichiarazione non verificata del produttore. Senza analisi e studi clinici, l'effetto apparente potrebbe derivare da un altro componente, dalle aspettative dell'utente o dalla naturale variabilità del sonno.

Pertanto, la definizione di „integratore orale di DSIP” non deve essere considerata una prova che l'emideltide nativa raggiunga il flusso sanguigno o il cervello.

DSIP in spray nasale e iniezione

L'iniezione può garantire un'esposizione sistemica più prevedibile in condizioni di studio controllate, mentre la somministrazione intranasale è non invasiva, ma dipende fortemente dalla formulazione e dal funzionamento del dispositivo. Nessuna di queste vie è stata approvata come trattamento per l'insonnia mediante DSIP.

La differenza è più complessa della semplice affermazione che l'iniezione è „più forte” e lo spray nasale „più facile”.

L'iniezione endovenosa aggira il processo di assorbimento ed è stata utilizzata in piccoli studi storici sul sonno nell'uomo [5–8]. L'iniezione sottocutanea richiede ancora l'assorbimento dai tessuti e non esistono dati controllati comparabili sull'insonnia nell'uomo.

La somministrazione nasale consente di evitare l’uso di aghi e la degradazione nel tratto gastrointestinale, ma non è stato condotto uno studio farmacocinetico sul DSIP nell’uomo che determini quale quantità venga assorbita, quale parte raggiunga il cervello, quanto sia ripetibile la dose somministrata ad ogni nebulizzazione e in che modo l’esposizione sia correlata agli effetti sul sonno.

Non è stato condotto alcuno studio diretto sull’uomo che mettesse a confronto l’aerosol nasale di DSIP con la somministrazione endovenosa o sottocutanea. Le affermazioni secondo cui il DSIP nasale agisce più rapidamente, l’iniezione sia più potente o una via di somministrazione richieda un determinato multiplo della dose rispetto all’altra rimangono quindi non verificate.

Le percezioni soggettive relative alla rapidità d’azione non consentono di determinare la biodisponibilità.

In che modo la via di somministrazione influisce sull’assorbimento e sull’interpretazione dei risultati degli esami?

La via di somministrazione altera i problemi farmacocinetici. I risultati ottenuti per una via non possono semplicemente essere trasferiti a un'altra senza adeguati studi comparativi.

In caso di somministrazione endovenosa, si presume in linea di principio una completa disponibilità sistemica, poiché il principio attivo entra direttamente nel flusso sanguigno.

La biodisponibilità dopo somministrazione sottocutanea deve essere misurata rispetto all’esposizione endovenosa, solitamente confrontando le curve concentrazione-tempo.

Anche la biodisponibilità per via nasale richiede metodi analitici convalidati che consentano di distinguere il DSIP intatto dai suoi metaboliti o da sostanze chimicamente simili.

In caso di somministrazione orale, sarebbero necessarie prove che dimostrino che il peptide intatto raggiunga effettivamente la circolazione sistemica dopo aver attraversato il tratto gastrointestinale.

Il DSIP è stato studiato anche in relazione alla barriera emato-encefalica, ma tali risultati richiedono un’interpretazione cauta.

Nel 1982, a cani sottoposti ad anestesia è stato somministrato per via endovenosa un bolo di DSIP o di analoghi selezionati alla dose di 100 µg/kg. Successivamente, i ricercatori hanno rilevato un aumento dell’immunoreattività associata al DSIP nel liquido cerebrospinale [12].

Anche gli studi sui ratti hanno evidenziato differenze nella penetrazione cerebrale tra i peptidi correlati al DSIP [13]. In un modello in vitro che utilizza cellule endoteliali di microvasi cerebrali, è stato osservato un trasporto bidirezionale e non saturabile del DSIP, coerente con una semplice diffusione limitata. La permeabilità apparente era simile a quella dei marcatori idrosolubili con capacità di penetrazione limitata [14].

I risultati suggeriscono che, in determinate condizioni sperimentali, una certa quantità di DSIP o di materiale associato al DSIP possa migrare dal sangue verso il sistema nervoso centrale. Tuttavia, non indicano quale quantità di DSIP intatto raggiunga il cervello umano dopo somministrazione nasale, sottocutanea o orale.

L'esperimento sui cani prevedeva la somministrazione di un bolo endovenoso, mentre il modello cellulare non riproduceva appieno la fisiologia di un essere umano vivo. Inoltre, i test immunologici precedenti potevano rilevare anche molecole legate al DSIP o ai suoi metaboliti, e non solo il peptide intatto.

La formulazione può modificare l’esposizione anche a parità di via di somministrazione. Nel caso dei prodotti nasali, possono essere rilevanti il pH, la tonicità, la viscosità, i conservanti, la concentrazione, le caratteristiche di nebulizzazione, la distribuzione delle gocce e il funzionamento del dispositivo [3].

Nei preparati per iniezione, gli eccipienti e l'aggregazione dei peptidi possono influenzare la stabilità e le reazioni tissutali. I rivestimenti delle compresse, gli inibitori enzimatici e i potenziatori dell'assorbimento possono invece modificare in modo significativo la somministrazione orale dei peptidi [11].

Pertanto, la sola indicazione che un prodotto sia „nasale”, „iniettabile” o „orale” non è sufficiente. Gli studi dovrebbero includere anche la specifica formulazione e il sistema di somministrazione.

Siti di iniezione del DSIP: perché l'interesse di ricerca supera le prove?

Le informazioni su dove effettuare le iniezioni di DSIP sono spesso ricercate, ma questo interesse deriva principalmente da discussioni online sull'uso autonomo, piuttosto che da studi clinici che determinano i siti di somministrazione sicuri.

Negli studi sul sonno umani sottoposti a revisione paritaria, il DSIP è stato somministrato per via endovenosa sotto supervisione di ricerca o clinica [5–8]. Non sono stati fatti confronti tra l'addome, la coscia, il braccio o altri potenziali siti di somministrazione sottocutanea.

Negli studi sugli animali sono state utilizzate vie e siti di somministrazione appropriati per la specie in questione e per il protocollo sperimentale specifico. Tali metodi non possono essere tradotti in istruzioni per l'uso nell'uomo.

Nessuno studio controllato ha dimostrato che un particolare sito di iniezione sottocutanea garantisca un migliore assorbimento del DSIP, un maggiore effetto sul sonno o una maggiore sicurezza negli esseri umani.

Indicare un sito di iniezione specifico richiederebbe anche di dare per scontato che il peptide stesso, la sua concentrazione, la sterilità, l'attrezzatura e la modalità d'uso prevista siano appropriati. Tali presupposti non possono essere fatti nel caso di un peptide di ricerca non approvato.

Una somministrazione parenterale non corretta può portare a infezioni, ascessi, danni ai tessuti, errori di dosaggio, danni vascolari o nervosi, reazioni allergiche ed esposizione a materiale contaminato o etichettato in modo errato.

Non esiste quindi un luogo basato su prove scientifiche sul corpo né una procedura che possa essere presentata come un metodo stabilito per l'auto-somministrazione di DSIP tramite iniezione. Attualmente non esiste alcun protocollo approvato dalle autorità di regolamentazione per le iniezioni autonome di DSIP né un sito preferito per la loro esecuzione.

Dosaggio dello spray nasale di DSIP e limitazioni di tali informazioni

Le affermazioni sul dosaggio dello spray nasale a base di DSIP non sono supportate da studi convalidati sul sonno nell'uomo. Il numero specificato di microgrammi per erogazione non indica inoltre quanto DSIP verrà assorbito o raggiungerà il cervello.

L'etichetta di un prodotto per uso nasale può specificare la quantità per singola erogazione, la quantità totale nel flacone, la concentrazione della soluzione o semplicemente la quantità corrispondente al contenuto del flaconcino originale. Questi valori non sono equivalenti.

Anche se la pompa eroga un volume costante di liquido, la massa effettiva della sostanza dipende dalla sua concentrazione e dal funzionamento dell’apparecchio. La quantità assorbita dipende quindi dal punto in cui il liquido si deposita, dal suo deflusso o dall’ingestione, dalla pulizia mucociliare, dallo stato della mucosa nasale, dalla degradazione enzimatica e dalle proprietà della formulazione.

La quantità che alla fine raggiunge il cervello costituisce una questione a sé stante.

La dose intranasale di 120 µg/kg utilizzata in uno studio sui ratti del 2021 non deve essere presentata come una dose per il sonno nell'essere umano senza considerare il contesto [4]. Si è trattato di un esperimento sull'ictus in cui il peptide è stato somministrato prima dell'occlusione del vaso e successivamente per sette giorni dopo la riperfusione. Non sono stati studiati né l'insonnia né uno spray nasale commerciale.

Una semplice conversione della dose somministrata ai ratti in base al peso corporeo umano non costituirebbe un metodo clinico corretto.

Le fonti online possono raccomandare un determinato numero di spruzzi, un orario specifico prima di andare a dormire o la durata del ciclo. Se tali raccomandazioni non sono supportate da uno studio sottoposto a revisione tra pari condotto sull’uomo che utilizzi la stessa forma molecolare, formulazione, concentrazione, dispositivo e uso previsto, devono essere considerate come indicazioni dei venditori o pratiche aneddotiche, e non come prove cliniche indipendenti.

Mancano inoltre dati pubblicati sufficienti per stabilire la durata di conservazione, il tempo di conservazione in frigorifero, il sistema di conservazione o il mantenimento dell’attività degli aerosol DSIP commerciali dopo l’apertura.

La preparazione autonoma dello spray a base di DSIP introduce ulteriori incognite. Il corretto sviluppo di un prodotto farmaceutico nasale richiede il controllo della concentrazione, del pH, dell'osmolalità, della qualità microbiologica, dell'efficacia del sistema conservante, se utilizzato, della compatibilità del confezionamento, della precisione della pompetta, della riproducibilità della quantità erogata, della stabilità del peptide e della tollerabilità della mucosa nasale.

Il semplice fatto di sciogliere il peptide liofilizzato in un liquido e di versarlo in un flacone con atomizzatore non conferma nessuno di questi parametri.

Per questo motivo non esiste una ricetta casalinga, supportata da prove scientifiche, per la preparazione dello spray nasale DSIP.

Prodotti „research only” e farmaci approvati

Il prodotto DSIP, destinato esclusivamente alla sperimentazione, non è un medicinale autorizzato, indipendentemente dal fatto che sia commercializzato come spray nasale, fiala per iniezione, compressa o capsula.

I medicinali autorizzati sono sottoposti a valutazione per quanto riguarda la riproducibilità del processo di produzione, l’identità, la potenza, la purezza, la stabilità, l’efficacia clinica, la sicurezza, l’etichettatura e il successivo monitoraggio della sicurezza per le specifiche vie di somministrazione e indicazioni terapeutiche.

La via di somministrazione fa parte del processo di approvazione. I dati a sostegno di un farmaco iniettabile non implicano automaticamente l’approvazione della sua versione nasale o orale. Nel caso dei prodotti nasali, anche il funzionamento del dispositivo e la ripetibilità della quantità erogata costituiscono elementi importanti di qualità.

Le sostanze di ricerca possono avere un legittimo utilizzo di laboratorio, tuttavia la definizione „grado di ricerca” non è una categoria regolatoria clinica che conferma che il materiale sia adatto alla somministrazione umana.

Un certificato che indica un'elevata purezza del peptide non sostituisce i test di sterilità ed endotossine richiesti per i prodotti iniettabili, i test sui conservanti e sulla riproducibilità della dose per gli spray nasali, né i test di dissoluzione e biodisponibilità per i prodotti orali.

Le frasi di ricerca geografica, come „spray nasale DSIP Regno Unito”, non modificano la qualità delle prove scientifiche. Il fatto che un prodotto sia pubblicizzato o spedito nel Regno Unito non significa che sia stato approvato dalla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).

Il quadro normativo e le norme relative alla composizione possono subire modifiche. Le banche dati ufficiali sui farmaci e gli operatori sanitari qualificati rappresentano quindi una fonte di informazioni più affidabile rispetto alle descrizioni commerciali dei prodotti [15].

Domande frequenti: modalità di presentazione del DSIP

L'aerosol nasale DSIP ha un effetto comprovato sul sonno?

No. Non esiste alcuno studio clinico pubblicato sull’uomo che confermi l’efficacia dello spray nasale a base di DSIP nel trattamento dell’insonnia o nel miglioramento della qualità del sonno. Lo studio in questione sul DSIP nasale è stato condotto su ratti sottoposti a ictus sperimentale e non si trattava di uno studio sul sonno nell’uomo [4].

Il DSIP in soluzione iniettabile è più efficace dello spray nasale?

Nessuno studio clinico diretto sull'uomo ha risposto a questa domanda. Il DSIP per via endovenosa è stato studiato in piccoli studi sul sonno nell'uomo, mentre per le vie intranasale e sottocutanea mancano dati comparabili relativi all'insonnia. Un'esposizione sistemica più prevedibile dopo la somministrazione endovenosa non implica automaticamente un migliore effetto clinico.

Il DSIP sottocutaneo è stato studiato in relazione al sonno negli esseri umani?

I principali studi sul sonno nell’uomo hanno utilizzato la somministrazione endovenosa. In un esperimento sottocutaneo condotto sui gatti è stato osservato un aumento del sonno profondo a onde lente e dell’attività delta nell’EEG, ma alcuni altri parametri del sonno non hanno subito variazioni significative [9]. I risultati ottenuti sugli animali non consentono di stabilire un protocollo di somministrazione sottocutanea per l’uomo.

Il DSIP può essere assunto per via orale?

Non esistono dati affidabili condotti sull’uomo che dimostrino che una normale compressa o capsula di DSIP fornisca una quantità efficace di peptide intatto. Gli studi sul rilascio dei peptidi dimostrano che gli enzimi del tratto gastrointestinale e la scarsa permeabilità intestinale costituiscono barriere significative al loro assorbimento per via orale [11]. Una formulazione orale di DSIP appositamente sviluppata richiederebbe studi farmacocinetici e clinici dedicati.

Il DSIP supera la barriera emato-encefalica?

Gli studi sugli animali e i modelli in vitro suggeriscono che una certa quantità di DSIP o di materiale associato al DSIP possa attraversare la barriera emato-encefalica o quella emato-cerebrospinale in seguito a esposizione sistemica [12–14]. Ciò non dimostra tuttavia un efficace trasporto del DSIP al cervello umano in seguito all’uso di un aerosol nasale, alla somministrazione sottocutanea o per via orale.

Qual è il dosaggio dello spray nasale di DSIP per il sonno?

Non è stata stabilita una dose nasale convalidata di DSIP per il sonno nell’uomo. I valori derivanti da esperimenti sui ratti, dai siti dei venditori o dalle testimonianze degli utenti non devono essere presentati come indicazioni cliniche. Non sono stati determinati la concentrazione dell’aerosol, il funzionamento del dispositivo, il grado di assorbimento, la stabilità né l’esposizione cerebrale per il prodotto DSIP approvato per il trattamento dell’insonnia.

Quanta DSIP bisogna iniettare?

Non esiste una dose approvata di DSIP per le iniezioni fai da te. Gli studi storici condotti sull’uomo hanno utilizzato protocolli endovenosi supervisionati e basati sul peso corporeo, non i moderni prodotti sottocutanei disponibili in commercio. La conversione di tali dosi sperimentali in una dose per l’iniezione domiciliare non terrebbe conto delle differenze in termini di biodisponibilità, formulazione, purezza, sterilità e rischio individuale.

Dove va iniettato il DSIP?

Le prove pubblicate non indicano un sito sicuro o preferibile per l’autoiniezione di DSIP. Gli studi sul sonno condotti sull’uomo hanno utilizzato la somministrazione endovenosa sotto controllo e non hanno confrontato i siti di iniezione sottocutanea. Non esiste quindi un sito di autoiniezione del DSIP supportato da prove scientifiche.

È possibile preparare uno spray nasale utilizzando il DSIP liofilizzato?

La semplice dissoluzione del materiale e il suo inserimento in un flacone con nebulizzatore non costituiscono un farmaco per uso nasale convalidato. I prodotti farmaceutici per uso nasale richiedono la conferma di concentrazione, stabilità, pH, osmolalità, qualità microbiologica, compatibilità del confezionamento, precisione della pompetta, uniformità della dose erogata e tollerabilità della mucosa. Non è possibile raccomandare un metodo casalingo basato sulle prove di efficacia per la preparazione di un tale prodotto.

Le capsule DSIP per via orale sono più sicure delle iniezioni?

Non ci sono dati sufficienti per trarre una conclusione del genere. La somministrazione per via orale elimina i rischi direttamente legati agli aghi, ma l’identità del prodotto, i componenti, la stabilità nel tratto gastrointestinale, l’assorbimento, le interazioni e la sicurezza clinica rimangono incerti. Un’assorbimento insufficiente può comportare una mancanza di efficacia, mentre ingredienti non corretti o impurità possono comportare altri rischi.

Lo spray nasale di DSIP è approvato nel Regno Unito?

In base ai dati discussi, il DSIP/emideltide non è un medicinale approvato nel Regno Unito per l'insonnia. Il solo fatto che il prodotto venga pubblicizzato o spedito all'interno del Regno Unito non conferma l'autorizzazione dell'MHRA. Poiché lo status normativo può cambiare, le informazioni aggiornate devono essere verificate nelle fonti ufficiali [15].

Limiti dei dati disponibili

Un confronto diretto tra le diverse vie di somministrazione del DSIP è difficile, poiché il peptide non è stato sottoposto a un moderno programma di sviluppo della formulazione.

Gli studi sul sonno nell'uomo hanno utilizzato principalmente la somministrazione endovenosa e hanno coinvolto gruppi di partecipanti molto ristretti. I dati più importanti riguardanti la somministrazione S.C. nel contesto del sonno provengono da un esperimento sugli animali, mentre il disponibile studio intranasale ha riguardato il recupero dall'ictus nei ratti e non il sonno nell'uomo. Non sono stati inoltre stabiliti dati clinicamente significativi riguardanti il DSIP orale standard.

Gli studi sulla barriera emato-encefalica non risolvono queste limitazioni. Suggeriscono che in determinate condizioni di esposizione sistemica possa verificarsi una penetrazione nel sistema nervoso centrale, ma non forniscono valori affidabili di biodisponibilità nell'uomo per le singole vie di somministrazione.

I vecchi test immunologici possono anche rilevare materiale simile al DSIP, anziché esclusivamente il peptide integro. I risultati ottenuti nei cani, nei ratti, nei gatti o nei modelli cellulari di laboratorio non possono essere utilizzati direttamente per prevedere la concentrazione di DSIP integro nel cervello umano.

Le differenze tra i prodotti costituiscono un'altra limitazione significativa. DSIP nativo, acetato di DSIP, analoghi fosforilati, peptidi di fusione e preparati composti non devono essere considerati la stessa sostanza.

I prodotti commerciali possono anche differire per eccipienti, concentrazione, dispositivi di somministrazione, condizioni di conservazione e controllo di qualità. Senza dati analitici e clinici indipendenti su un prodotto specifico, i confronti tra le vie di somministrazione rimangono in gran parte sperimentali o teorici.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo ha unicamente scopo educativo e scientifico-informativo. Non costituisce consulenza medica, istruzioni di dosaggio, una guida per l'esecuzione di iniezioni, una ricetta per la preparazione di uno spray nasale né indicazioni per l'acquisto.

I contenuti non devono essere utilizzati per somministrare o preparare autonomamente un peptide non autorizzato. Il delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) non è autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) né dall’Agenzia britannica di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA) per il trattamento dell’insonnia, il miglioramento del sonno, il recupero post-ictus o altre applicazioni discusse in questo articolo.

I dati relativi all'uomo sono limitati e provengono principalmente da esperimenti controllati con somministrazione endovenosa. Le prove riguardanti la somministrazione sottocutanea, intranasale e orale sono di natura preclinica, assenti o rimangono insufficienti.

Riferimenti

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