DSIP sub formă de spray nazal, injecție și preparat oral: comparație între căile de administrare

DSIP sub formă de spray nazal, DSIP administrat prin injecție și DSIP pe cale orală nu sunt forme de administrare echivalente. Dovezile științifice disponibile, barierele de absorbție, cerințele privind produsul și expunerea preconizată diferă semnificativ între aceste căi de administrare.

Cele mai bune date disponibile din studiile pe oameni referitoare la peptida delta care induce somnul (DSIP), cunoscută și sub denumirea de emideltide, provin din studii istorice de mică amploare, în cadrul cărora peptida a fost administrată intravenos sub supravegherea cercetătorilor. Administrarea subcutanată a DSIP a fost studiată pe animale, printre altele într-un experiment privind somnul la pisici, dar nu a fost confirmată ca metodă de tratament al insomniei la oameni.

DSIP administrat pe cale nazal a fost, de asemenea, utilizat în studiile pe animale, inclusiv într-un experiment privind accidentul vascular cerebral la șobolani. Cu toate acestea, nu există niciun studiu clinic publicat pe oameni care să confirme eficacitatea aerosolului nazal cu DSIP în îmbunătățirea somnului.

Datele referitoare la DSIP administrat pe cale orală sunt și mai limitate. Nu există studii farmacocinetice sau clinice fiabile efectuate pe oameni care să demonstreze că un comprimat sau o capsulă standard de DSIP poate rezista procesului digestiv și poate atinge o concentrație eficientă în sânge sau în creier.

Modul de administrare are, așadar, un impact asupra mult mai multor aspecte decât simplul confort. Acesta poate influența cantitatea de peptid absorbită în forma sa intactă, viteza cu care se atinge expunerea, țesuturile care intră în contact cu formularea, precum și cerințele privind producția și sterilitatea. De asemenea, aceasta determină dacă rezultatele unui studiu pot fi extrapolate în mod rezonabil la un alt produs.

În acest articol comparăm diferitele căi de administrare din perspectivă științifică. Nu prezentăm locurile de injectare, instrucțiunile de preparare a aerosolului nazal, modalitățile de reconstituire sau dozele pentru injectare sau administrare nazală, deoarece nu există un protocol aprobat pentru utilizarea autonomă a DSIP.

În ce forme este disponibil sau discutat DSIP?

DSIP este disponibil sau este discutat pe internet sub mai multe forme diferite. Totuși, simpla disponibilitate a unui anumit produs nu înseamnă că acesta a fost aprobat, că are o eficacitate clinică confirmată sau că se absoarbe corespunzător prin calea respectivă.

Cele mai frecvente forme includ peptida liofilizată în flacoane, aerosoli nazali gata preparați sau declarați ca fiind pe bază de rețetă, soluții lichide pentru studii clinice, comprimate, capsule și preparate cu mai multe componente.

Liofilizarea înseamnă uscarea prin sublimare, adică uscarea prin înghețare. Aceasta determină forma fizică a peptidului și poate facilita depozitarea acestuia sau îmbunătăți stabilitatea înainte de prepararea soluției. Totuși, aceasta nu confirmă identitatea peptidului, puritatea, sterilitatea, nivelul de endotoxine, stabilitatea după preparare sau adecvarea pentru injectare.

De asemenea, forma exactă a moleculei este importantă. DSIP-ul nativ este un peptid format din nouă aminoacizi cu secvența Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu și o masă moleculară de aproximativ 848,8 g/mol [1]. Acetatul de DSIP conține contraionul acetat și are o masă moleculară declarată diferită.

DSIP fosforilat, analogii trunchiate, peptidele asociate cu KND, constructele de fuziune DSIP și Deltaran sunt materiale de cercetare distincte. Rezultatele referitoare la una dintre aceste forme nu pot fi aplicate în mod automat produsului denumit doar „spray cu peptidă DSIP” sau „injecție cu DSIP”.

Descrierile produselor pot, de asemenea, să dea naștere la neînțelegeri. Expresia „research use only” înseamnă, de obicei, că produsul nu este comercializat ca medicament autorizat destinat utilizării la om. Termenul „compounded” ar trebui să se refere la prepararea produsului în cadrul unui sistem legal și reglementat de preparare a rețetelor farmaceutice, dacă acest lucru este permis în jurisdicția respectivă. Acesta nu ar trebui să fie un termen generic pentru orice preparat gata de utilizare vândut pe internet.

O fiolă cu aspect profesional, un flacon cu pulverizator sau o etichetă nu confirmă, în sine, respectarea standardelor impuse pentru medicamente.

Nu există niciun produs DSIP aprobat de FDA sau de EMA destinat tratării insomniei sau îmbunătățirii somnului. Registrul substanțelor al FDA recunoaște emideltida ca o substanță chimică specifică, dar precizează în mod clar că atribuirea unui identificator de substanță nu implică efectuarea unei evaluări de reglementare sau a unei aprobări [2].

Din acest motiv, formele comerciale ale DSIP trebuie distinse în mod clar de formele și căile de administrare care au fost efectiv studiate științific.

DSIP sub formă de spray nazal și administrare nazală

Administrarea nazală a DSIP este o cale de administrare experimentală posibilă din punct de vedere științific, dar niciun studiu clinic efectuat pe oameni nu a confirmat că aerosolul nazal cu DSIP este o metodă eficientă sau cu absorbție fiabilă pentru tratarea problemelor de somn.

Cavitatea nazală cuprinde o suprafață extinsă de mucoasă a căilor respiratorii, bine vascularizată, precum și o zonă olfactivă mai mică, care are legături anatomice cu sistemul nervos central. Administrarea intranazală permite ocolirea tractului digestiv și poate facilita pătrunderea anumitor substanțe în sânge prin mucoasa nazală. În cazul anumitor molecule, o parte din substanță poate ajunge, de asemenea, la structurile asociate creierului prin intermediul zonelor olfactive sau al nervului trigemen.

Acest lucru nu înseamnă însă că fiecare peptidă ajunge automat din nas în creier.

Absorbția nazală este influențată de numeroși factori. Printre aceștia se numără locul de depunere a aerosolului, structura dispozitivului, dimensiunea picăturilor, volumul lichidului, solubilitatea peptidului, pH-ul, osmolalitatea, conservanții, substanțele care sporesc absorbția, prezența mucusului, enzimele locale și curățarea muco-ciliară.

Într-o analiză privind administrarea nazală a peptidelor s-a constatat că biodisponibilitatea peptidelor administrate pe această cale este adesea scăzută și depinde în mare măsură de formulare. Autorii au precizat că, în cazul multor produse peptidice intranazale disponibile, biodisponibilitatea la om este sub 5%, deși această valoare variază în funcție de moleculă și de formulă. Eficacitatea poate fi influențată în mod semnificativ, printre altele, de pH, osmolalitate, solubilitate, locul de depunere, substanțele care sporesc absorbția și proprietățile mucoadezive [3].

Prin urmare, cantitatea de DSIP indicată pe eticheta spray-ului nu poate fi echivalată cu cantitatea care ajunge efectiv în sânge sau în creier.

Cel mai relevant experiment publicat privind administrarea nazală a DSIP, discutat în acest context, a fost realizat pe animale, nu pe oameni. Într-un studiu din 2021, șobolanilor li s-a administrat DSIP pe cale nazală în doză de 120 µg/kg cu aproximativ o oră înainte de inducerea experimentală a unei ischemie cerebrale focale, iar apoi timp de șapte zile după reperfuzie. La animalele tratate s-a observat o îmbunătățire mai rapidă a capacității motorii, însă diferența privind volumul infarctului nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic [4].

Studiul a vizat recuperarea după un accident vascular cerebral la șobolani și a utilizat o formulă și un regim experimental specifice. În cadrul acestuia nu au fost evaluate insomnia, adormirea, absorbția nazală la om, siguranța utilizării la om sau aerosolul comercial DSIP.

Acest lucru este deosebit de important în cazul căutărilor de genul „DSIP spray nazal pentru somn – instrucțiuni de dozare”. Dozele administrate pe cale nazală în cadrul studiului privind accidentul vascular cerebral la șobolani nu pot fi transpunute într-un schemă de administrare a aerosolului înainte de culcare la oameni.

Șobolanii și oamenii diferă în ceea ce privește anatomia nasului, suprafața mucoasei, modul de respirație, metabolismul, administrarea formulelor și raportul față de masa corporală. Nici îmbunătățirea funcțiilor motorii după un accident vascular cerebral experimental nu demonstrează un efect benefic asupra somnului.

De asemenea, recenziile online denumite „DSIP nasal spray review” trebuie tratate cu prudență, dacă nu se referă la un studiu clinic controlat efectuat pe oameni. Experiențele individuale pot depinde de așteptări, de utilizarea concomitentă a melatoninei sau a sedativelor, de schimbările obiceiurilor legate de somn, de diferențele dintre produse și de variațiile naturale ale somnului de la o noapte la alta.

Astfel de date nu permit determinarea biodisponibilității și nici confirmarea faptului că produsul conține într-adevăr cantitatea declarată de DSIP.

DSIP sub formă de injecție și administrare subcutanată

DSIP administrat prin injecție are cel mai bine documentat istoric de cercetare, însă datele obținute pe subiecți umani se referă în principal la administrarea intravenoasă. Acestea nu confirmă practicile actuale legate de autoinjectarea subcutanată.

Administrarea intravenoasă introduce substanța direct în circulația sanguină. Tocmai această cale a fost utilizată în studiile istorice privind somnul la oameni.

Într-un studiu controlat, încrucișat, șase adulți sănătoși au primit o perfuzie intravenoasă lentă de 25 nmol/kg. Cercetătorii au descris o creștere imediată a presiunii somnului, precum și modificări ulterioare ale parametrilor somnului nocturn [5].

Într-un alt studiu timpuriu, aceeași doză calculată în funcție de greutatea corporală a fost administrată intravenos la șase persoane cu insomnie cronică [6]. În studiile controlate ulterioare privind insomnia s-a utilizat, de asemenea, o doză de 25 nmol/kg administrată intravenos. Rezultatele au inclus atât modificări obiective minore, cât și efecte cu o semnificație clinică redusă, precum și lipsa unei îmbunătățiri clare a calității subiective a somnului [7,8].

Aceste studii nu pot fi considerate o dovadă a eficacității DSIP-ului subcutanat.

În cazul administrării subcutanate, substanța ajunge în țesutul situat sub piele. Apoi, aceasta trebuie să se deplaseze prin țesuturi înainte de a ajunge la vasele sanguine locale sau la sistemul limfatic. Absorbția poate fi, așadar, mai lentă sau incompletă și depinde, printre altele, de formulare, de volumul administrat, de irigarea sanguină a țesuturilor, de enzimele locale și de stabilitatea peptidului.

Utilizarea aceluiași număr de micrograme ca în studiul intravenos nu garantează obținerea aceleiași concentrații sau a aceluiași profil de expunere în timp.

Cele mai directe date privind DSIP-ul subcutanat și somnul provin din studiile efectuate pe animale. Într-un experiment, opt pisici au primit o doză subcutanată de 120 nmol/kg de DSIP înaintea unei înregistrări a somnului cu durata de opt ore. S-a observat o creștere a somnului profund cu unde lente și a activității delta în EEG. Modificările privind durata totală a stării de veghe, durata totală a somnului cu unde lente, timpul de adormire și latența REM nu au fost însă semnificative din punct de vedere statistic, iar durata totală a somnului REM nu a suferit modificări [9].

Studiul arată că DSIP-ul subcutanat poate produce efecte biologice măsurabile la pisici în anumite condiții experimentale. Cu toate acestea, studiul nu precizează doza pentru oameni, frecvența administrării, marja de siguranță și nici eficacitatea în tratarea insomniei.

Un alt exemplu este Deltaran, un preparat care conține DSIP. Șoarecii femele din rasa SHR au primit subcutanat aproximativ 100 µg/kg timp de cinci zile consecutive în fiecare lună, începând cu a treia lună de viață și până la moartea naturală [10]. Studiul a vizat durata de viață și procesele legate de cancer, nu somnul la oameni. De asemenea, s-a utilizat un preparat specific care conține DSIP. Prin urmare, acest protocol nu poate constitui baza unui „ciclu de injecții cu DSIP” pentru oameni, promovat pe internet.

Injecțiile implică, de asemenea, cerințe suplimentare privind calitatea produsului. Un preparat parenteral trebuie să fie fabricat corespunzător și testat în ceea ce privește sterilitatea, endotoxinele, impuritățile sub formă de particule, identitatea, concentrația și stabilitatea.

Puritatea chimică nu este același lucru cu sterilitatea. De exemplu, un rezultat ridicat al purității obținut prin metoda HPLC nu exclude prezența microorganismelor, a endotoxinelor, a unei concentrații necorespunzătoare sau a unor excipienți inadecvați.

Acest lucru se aplică administrării intravenoase, subcutanate, intramusculară și altor căi de administrare parenterale.

DSIP pe cale orală: comprimate, capsule și pastile

Nu există dovezi credibile care să demonstreze că comprimatele, capsulele sau alte forme orale standard de DSIP asigură o cantitate clinic eficientă de peptidă intactă la om.

Peptidele administrate pe cale orală se confruntă cu două obstacole principale.

În primul rând, în stomac și în intestine, acestea sunt expuse la acțiunea acidului, a condițiilor chimice variabile și a enzimelor digestive, care pot descompune legăturile peptidice.

În al doilea rând, chiar dacă o parte din peptidul intact ajunge în intestinul subțire, permeabilitatea acestuia prin peretele intestinal poate fi redusă. Peptidele sunt, de obicei, mai mari, mai polare și au o permeabilitate mai redusă prin membranele celulare decât medicamentele clasice cu moleculă mică.

Într-o sinteză științifică evaluată de colegi, referitoare la administrarea orală a peptidelor, degradarea enzimatică și permeabilitatea intestinală redusă au fost indicate drept unele dintre principalele motive pentru care majoritatea medicamentelor peptidice nu pot fi administrate pur și simplu sub formă de comprimat sau capsulă obișnuită [11].

Dovezile care sugerează că DSIP ar putea traversa bariera hematoencefalică nu înseamnă că acesta acționează după ingestie. Tractul digestiv și bariera hematoencefalică sunt bariere biologice complet diferite.

Pentru ca DSIP-ul administrat pe cale orală să ajungă la creier, ar trebui mai întâi să rămână într-o măsură suficientă intact în timpul digestiei. Apoi, ar trebui să treacă prin bariera intestinală, să ajungă în circulația sistemică, să evite degradarea excesivă, să atingă o expunere adecvată și, în cele din urmă, să ajungă în circulația cerebrală.

Datele referitoare la ultima etapă, și anume bariera hematoencefalică, nu pot înlocui dovezile referitoare la toate etapele anterioare.

Unele medicamente peptidice au fost dezvoltate sub formă orală. Cu toate acestea, aceste produse necesită, de obicei, o tehnologie de formulare adaptată la molecula respectivă, substanțe care sporesc absorbția, sisteme de protecție sau proprietăți farmacologice specifice. Existența lor nu dovedește că o capsulă standard DSIP funcționează în același mod.

Niciunul dintre studiile DSIP analizate nu determină biodisponibilitatea orală, farmacocinetica, eficacitatea în îmbunătățirea somnului sau siguranța comprimatelor, capsulelor, pastilelor, pastilelor sublinguale sau a preparatelor bucale convenționale.

Un produs administrat pe cale orală poate conține, de asemenea, substanțe diferite de DSIP-ul intact sau se poate baza exclusiv pe o declarație neconfirmată a producătorului. În absența unor studii analitice și clinice, efectul aparent poate fi determinat de un alt ingredient, de așteptările utilizatorului sau de variațiile naturale ale somnului.

Prin urmare, termenul „supliment oral DSIP” nu trebuie considerat o dovadă că emideltida nativă ajunge în circulația sanguină sau în creier.

DSIP sub formă de spray nazal vs. injecție

Injecția poate asigura o expunere sistemică mai previzibilă în condiții de studiu controlate, în timp ce administrarea nazală este neinvazivă, dar depinde în mare măsură de formulă și de funcționarea dispozitivului. Niciuna dintre aceste căi de administrare nu a fost aprobată ca metodă de tratament al insomniei cu ajutorul DSIP.

Diferența este mai complexă decât simpla afirmație că injecția este „mai puternică”, iar spray-ul nazal „mai ușor de administrat”.

Administrarea intravenoasă ocolește procesul de absorbție și a fost utilizată în câteva studii istorice de mică amploare privind somnul la om [5–8]. Administrarea subcutanată necesită în continuare absorbția din țesuturi și nu există date controlate comparabile privind insomnia la om.

Administrarea nazală permite evitarea acelor și a degradării în tractul digestiv, dar nu s-a efectuat niciun studiu farmacocinetic al DSIP la om care să determine ce cantitate este absorbită, ce proporție ajunge la creier, cât de reproductibilă este doza administrată la fiecare pulverizare și cum se corelează expunerea cu efectele asupra somnului.

Nu s-a efectuat niciun studiu direct la om care să compare aerosolul nazal cu DSIP cu administrarea intravenoasă sau subcutanată. Prin urmare, afirmațiile conform cărora DSIP administrat pe cale nazală acționează mai rapid, că injecția are un efect mai puternic sau că una dintre căile de administrare necesită o doză de un anumit multiplu față de cealaltă rămân neverificate.

Senzațiile subiective legate de viteza de acțiune nu permit determinarea biodisponibilității.

În ce măsură calea de administrare influențează absorbția și interpretarea rezultatelor analizelor?

Calea de administrare influențează aspectele farmacocinetice. Rezultatele obținute pentru o anumită cale de administrare nu pot fi pur și simplu transpuse la o altă cale fără studii comparative adecvate.

În cazul administrării intravenoase, se presupune, în principiu, o disponibilitate sistemică completă, deoarece substanța ajunge direct în sânge.

Biodisponibilitatea după administrarea subcutanată trebuie măsurată în raport cu expunerea intravenoasă, de obicei prin compararea curbelor concentrație-timp.

Biodisponibilitatea intranazală necesită, de asemenea, metode analitice validate care să permită distingerea DSIP-ului intact de metaboliții săi sau de substanțe chimic similare.

În cazul administrării pe cale orală, ar fi necesare dovezi care să ateste că peptidul intact ajunge efectiv în circulația sistemică după trecerea prin tractul digestiv.

DSIP a fost studiat și în contextul barierei hematoencefalice, dar aceste rezultate trebuie interpretate cu prudență.

În 1982, câinilor anesteziați li s-a administrat intravenos un bolus de DSIP sau de anumiți analogi, în doză de 100 µg/kg. Ulterior, cercetătorii au detectat o imunoreactivitate crescută asociată cu DSIP în lichidul cefalorahidian [12].

Studiile efectuate pe șobolani au evidențiat, de asemenea, diferențe în ceea ce privește penetrarea în creier a peptidelor asociate cu DSIP [13]. Într-un model in vitro care a utilizat celule endoteliale ale microvaselor cerebrale, s-a constatat un transport bidirecțional, nesaturabil, al DSIP, în concordanță cu difuzia simplă limitată. Permeabilitatea aparentă a fost similară cu cea a markerilor solubili în apă cu capacitate limitată de penetrare [14].

Rezultatele sugerează că, în anumite condiții experimentale, o anumită cantitate de DSIP sau de substanță asociată cu DSIP se poate deplasa din sânge către sistemul nervos central. Totuși, acestea nu precizează ce cantitate de DSIP intact ajunge la creierul uman după administrarea intranazală, subcutanată sau orală.

Experimentul pe câini a utilizat un bolus intravenos, în timp ce modelul celular nu a reproducut în întregime fiziologia unui om viu. Testele imunologice mai vechi ar fi putut, de asemenea, să detecteze molecule legate de DSIP sau metaboliții acestuia, și nu doar peptida intactă.

Formularea poate modifica expunerea chiar și în cazul aceleiași căi de administrare. În cazul produselor administrate pe cale nazală, pot fi relevante pH-ul, tonicitatea, vâscozitatea, conservanții, concentrația, caracteristicile de pulverizare, distribuția picăturilor și funcționarea dispozitivului [3].

În preparatele injectabile, excipienții și agregarea peptidelor pot influența stabilitatea și reacțiile țesuturilor. Pe de altă parte, învelișurile comprimatelor, inhibitorii enzimatici și substanțele care sporesc absorbția pot modifica semnificativ administrarea orală a peptidelor [11].

Prin urmare, simpla mențiune că produsul este „nasal”, „injectabil” sau „oral” nu este suficientă. Studiile ar trebui să includă și formularea specifică și sistemul de administrare.

Locurile de injectare ale DSIP: de ce interesul pentru cercetare depășește dovezile?

Se caută adesea informații despre locurile în care se pot administra injecțiile cu DSIP, dar acest interes provine în principal din discuțiile de pe internet privind administrarea pe cont propriu, și nu din studiile clinice care identifică locurile sigure de administrare.

În studiile randomizate controlate privind somnul la om, DSIP a fost administrat intravenos sub supraveghere științifică sau clinică [5–8]. Nu s-au comparat abdomenul, coapsa, brațul sau alte posibile locuri de administrare subcutanată.

În studiile efectuate pe animale s-au utilizat căile și locurile de administrare adecvate pentru specia respectivă și pentru protocolul experimental concret. Aceste metode nu pot fi transpuse în instrucțiuni de utilizare la om.

Niciun studiu controlat nu a demonstrat că un anumit loc de injectare subcutanată asigură o absorbție mai bună a DSIP, un efect mai puternic asupra somnului sau o siguranță sporită la om.

Precizarea unui loc concret de injectare ar presupune, de asemenea, că peptidul în sine, concentrația acestuia, sterilitatea, echipamentul și modul de utilizare prevăzut sunt adecvate. Astfel de presupuneri nu pot fi acceptate în cazul unui peptid experimental neaprobat.

Administrarea parenterală incorectă poate duce la infecții, abcese, leziuni tisulare, erori de dozare, leziuni vasculare sau nervoase, reacții alergice, precum și la expunerea la materiale contaminate sau etichetate incorect.

Prin urmare, nu există niciun loc pe corp și nicio procedură bazate pe dovezi care să poată fi prezentate ca o metodă stabilită de autoinjectare a DSIP. În prezent, nu există un protocol aprobat de autoritățile de reglementare pentru autoinjectarea DSIP și nici un loc preferat pentru efectuarea acesteia.

Dozele de DSIP din spray-ul nazal și restricțiile privind aceste informații

Afirmațiile privind doza de DSIP din spray-ul nazal nu sunt susținute de studii validate privind somnul la oameni. Nici cantitatea indicată în micrograme per pulverizare nu oferă informații cu privire la cantitatea de DSIP care va fi absorbită sau care va ajunge la creier.

Eticheta produsului nazal poate indica cantitatea pe pulverizare, cantitatea totală din flacon, concentrația soluției sau doar cantitatea corespunzătoare conținutului flaconului original. Aceste valori nu sunt echivalente.

Chiar dacă pompa furnizează un volum constant de lichid, masa reală a substanței depinde de concentrația acesteia și de funcționarea dispozitivului. Cantitatea absorbită depinde apoi de locul în care se depune lichidul, de scurgerea sau înghițirea acestuia, de curățarea muco-ciliară, de starea mucoasei nazale, de descompunerea enzimatică și de proprietățile formulării.

Cantitatea care ajunge în cele din urmă la creier reprezintă o problemă aparte.

Cantitatea nazală de 120 µg/kg utilizată în studiul efectuat pe șobolani în 2021 nu trebuie prezentată ca doză pentru somn la om fără a se ține seama de context [4]. A fost vorba de un experiment privind accidentul vascular cerebral, în cadrul căruia peptida a fost administrată înainte de ocluzia vasului și apoi timp de șapte zile după reperfuzie. Nu s-au studiat insomnia sau aerosolul nazal comercial.

O simplă extrapolare a dozei administrate la șobolani în funcție de greutatea corporală a omului nu ar constitui o metodă clinică corectă.

Sursele online pot recomanda un anumit număr de pulverizări, un interval de timp specific înainte de culcare sau durata ciclului. Dacă aceste recomandări nu sunt susținute de un studiu științific revizuit, realizat pe oameni, care utilizează aceeași formă moleculară, aceeași formulă, aceeași concentrație, același dispozitiv și aceeași utilizare prevăzută, ele trebuie considerate ca fiind instrucțiuni ale vânzătorilor sau practici anecdotice, și nu dovezi clinice independente.

De asemenea, nu există suficiente date publicate care să permită stabilirea termenului de valabilitate, a duratei de păstrare în frigider, a sistemului de conservare sau a menținerii activității aerosolilor comerciali DSIP după deschidere.

Prepararea autonomă a aerosolului DSIP introduce noi incertitudini. Elaborarea corectă a unui produs farmaceutic intranazal necesită controlul concentrației, pH-ului, osmolalității, calității microbiologice, eficacității sistemului de conservare (dacă este utilizat), compatibilității ambalajului, preciziei pompei, repetabilității cantității eliberate, stabilității peptidului și toleranței mucoasei nazale.

Simpla dizolvare a peptidului liofilizat într-un lichid și introducerea acestuia într-un flacon cu pulverizator nu confirmă niciunul dintre acești parametri.

Din acest motiv, nu există o rețetă casnică bazată pe dovezi pentru prepararea aerosolului DSIP nazal.

Produsele „doar pentru cercetare” și medicamentele autorizate

Produsul DSIP, destinat exclusiv cercetării, nu este un medicament autorizat, indiferent dacă este comercializat sub formă de spray nazal, flacon pentru injecție, comprimat sau capsulă.

Medicamentele autorizate sunt supuse unei evaluări în ceea ce privește repetabilitatea procesului de fabricație, identitatea, concentrația, puritatea, stabilitatea, eficacitatea clinică, siguranța, etichetarea și monitorizarea ulterioară a siguranței pentru anumite căi de administrare și indicații.

Calea de administrare face parte din procesul de autorizare. Datele care susțin un medicament injectabil nu implică în mod automat autorizarea variantei sale intranazale sau orale. În cazul produselor intranazale, funcționarea dispozitivului și repetabilitatea cantității administrate reprezintă, de asemenea, elemente importante de calitate.

Substanțele de cercetare pot avea o utilizare justificată în laborator, însă termenul „research grade” nu reprezintă o categorie de reglementare clinică care să ateste că materialul este adecvat pentru administrarea la oameni.

Un certificat care atestă gradul ridicat de puritate al peptidului nu înlocuiește testele de sterilitate și de endotoxine necesare pentru produsele injectabile, testele privind conservanții și reproductibilitatea dozei pentru aerosolii nazali, nici testele de dizolvare și biodisponibilitate pentru produsele administrate pe cale orală.

Cuvintele-cheie de căutare cu caracter geografic, precum „DSIP nasal spray UK”, nu modifică calitatea dovezilor științifice. Faptul că un produs este promovat sau distribuit pe teritoriul Regatului Unit nu înseamnă că acesta a fost autorizat de către Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor Medicale (MHRA).

Cadrul normativ și regulile privind compoziția pot suferi modificări. Prin urmare, bazele de date oficiale privind medicamentele și personalul medical calificat reprezintă o sursă de informații mai fiabilă decât descrierile comerciale ale produselor [15].

Întrebări frecvente: modalitățile de depunere a DSIP

Are spray-ul nazal DSIP efecte dovedite asupra somnului?

Nu. Nu există niciun studiu clinic publicat pe oameni care să confirme eficacitatea aerosolului nazal DSIP în tratarea insomniei sau în îmbunătățirea calității somnului. Studiul menționat privind DSIP nazal a fost realizat pe șobolani după un accident vascular cerebral experimental și nu a fost un studiu privind somnul la oameni [4].

DSIP sub formă de injecție este mai eficient decât spray-ul nazal?

Niciun studiu direct efectuat pe oameni nu a răspuns la această întrebare. DSIP administrat intravenos a fost evaluat în cadrul unor studii de mică amploare privind somnul la oameni, în timp ce pentru administrarea nazală și subcutanată lipsesc date comparabile referitoare la insomnie. O expunere sistemică mai previzibilă după administrarea intravenoasă nu înseamnă automat un efect clinic mai bun.

A fost studiat efectul DSIP-ului subcutanat asupra somnului la oameni?

Principalele studii privind somnul la oameni au utilizat administrarea intravenoasă. Într-un experiment subcutanat efectuat pe pisici, s-a constatat o creștere a somnului profund cu unde lente și a activității delta în EEG, dar câțiva alți parametri ai somnului nu s-au modificat în mod semnificativ [9]. Rezultatele obținute pe animale nu permit stabilirea unui protocol subcutanat pentru oameni.

DSIP se poate administra pe cale orală?

Nu există date fiabile obținute pe subiecți umani care să demonstreze că un comprimat sau o capsulă obișnuită de DSIP furnizează o cantitate eficientă de peptidă intactă. Studiile privind administrarea peptidelor arată că enzimele din tractul digestiv și permeabilitatea intestinală redusă reprezintă bariere semnificative în calea absorbției lor pe cale orală [11]. O formulă orală special dezvoltată pentru DSIP ar necesita studii farmacocinetice și clinice proprii.

DSIP traversează bariera hematoencefalică?

Studiile pe animale și modelele in vitro sugerează că o anumită cantitate de DSIP sau de substanță asociată cu DSIP poate traversa barierele hematoencefalică sau hemato-lichidiană în urma unei expuneri sistemice [12–14]. Totuși, acest lucru nu dovedește administrarea eficientă a DSIP în creierul uman în urma utilizării unui aerosol nazal, a administrării subcutanate sau orale.

Care este doza recomandată de DSIP sub formă de spray nazal pentru somn?

Nu a fost stabilită o doză validată de DSIP administrată pe cale nazală pentru somn la oameni. Cantitățile menționate în studiile efectuate pe șobolani, pe site-urile vânzătorilor sau în relatările utilizatorilor nu trebuie prezentate ca instrucțiuni clinice. Nu au fost stabilite concentrația aerosolului, modul de funcționare al dispozitivului, gradul de absorbție, stabilitatea și expunerea cerebrală pentru produsul DSIP aprobat pentru somn.

Ce doză de DSIP trebuie administrată?

Nu există o doză aprobată de DSIP pentru autoinjectare. Studiile anterioare efectuate pe oameni au utilizat protocoale intravenoase supravegheate, bazate pe greutatea corporală, și nu produsele subcutanate comerciale actuale. Conversia acestor cantități experimentale într-o doză pentru autoinjectare la domiciliu ar ignora diferențele în ceea ce privește biodisponibilitatea, formularea, puritatea, sterilitatea și riscul individual.

Unde trebuie administrat DSIP?

Datele publicate nu indică un loc sigur sau preferat pentru autoinjectarea cu DSIP. Studiile privind somnul la om au utilizat administrarea intravenoasă sub supraveghere și nu au comparat locurile de injectare subcutanată. Prin urmare, nu există un loc bazat pe dovezi pentru autoinjectarea DSIP.

Se poate prepara un spray nazal din DSIP liofilizat?

Simpla dizolvare a substanței și introducerea acesteia într-un flacon cu pulverizator nu constituie un medicament nazal validat. Produsele farmaceutice nazale necesită confirmarea concentrației, stabilității, pH-ului, osmolalității, calității microbiologice, compatibilității ambalajului, preciziei pompei, omogenității cantității administrate și toleranței mucoasei. Nu se poate recomanda o metodă de preparare la domiciliu a unui astfel de produs, bazată pe dovezi științifice.

Capsulele orale DSIP sunt mai sigure decât injecțiile?

Nu există date suficiente pentru a trage o astfel de concluzie. Administrarea orală elimină riscurile asociate direct cu acele, dar identitatea produsului, componentele, stabilitatea în tractul gastro-intestinal, absorbția, interacțiunile și siguranța clinică rămân incerte. Absorbția slabă poate duce la lipsa eficacității, în timp ce componentele necorespunzătoare sau impuritățile pot prezenta alte riscuri.

Spray-ul nazal DSIP este autorizat în Marea Britanie?

Pe baza datelor discutate, DSIP/emideltide nu este un medicament aprobat în Regatul Unit pentru tratarea insomniei. Simplul fapt că produsul este promovat sau distribuit pe teritoriul Regatului Unit nu confirmă autorizarea de către MHRA. Deoarece statutul de reglementare se poate modifica, informațiile actuale trebuie verificate în surse oficiale [15].

Limitările datelor disponibile

Este dificil să se facă o comparație directă între diferitele căi de administrare ale DSIP, deoarece peptida nu a fost supusă unui program modern de dezvoltare a formulării.

Studiile privind somnul la oameni au utilizat în principal administrarea intravenoasă și au inclus grupuri foarte mici de participanți. Cele mai importante date privind administrarea subcutanată în contextul somnului provin dintr-un experiment pe animale, în timp ce singurul studiu disponibil privind administrarea nazală a vizat recuperarea după un accident vascular cerebral la șobolani, și nu somnul la oameni. De asemenea, nu au fost stabilite date relevante din punct de vedere clinic privind DSIP-ul standard administrat pe cale orală.

Studiile privind bariera hematoencefalică nu rezolvă aceste limitări. Acestea sugerează că, în anumite condiții de expunere sistemică, poate avea loc pătrunderea în sistemul nervos central, dar nu furnizează valori fiabile privind biodisponibilitatea la om pentru fiecare cale de administrare în parte.

Testele imunologice mai vechi pot detecta, de asemenea, material similar cu DSIP, și nu doar peptidul intact. Rezultatele obținute la câini, șobolani, pisici sau în modele celulare de laborator nu pot fi utilizate direct pentru a prezice concentrația de DSIP intact în creierul uman.

Diferențele dintre produse constituie o altă limitare importantă. DSIP-ul nativ, acetatul de DSIP, analogii fosforilați, peptidele de fuziune și preparatele compuse nu trebuie considerate ca fiind aceeași substanță.

Produsele comerciale pot diferi, de asemenea, în ceea ce privește excipienții, concentrația, dispozitivele de dozare, condițiile de păstrare și controlul calității. În absența unor date analitice și clinice independente referitoare la un produs specific, comparațiile între căile de administrare rămân în mare măsură experimentale sau teoretice.

Disclaimer

Prezentul articol are un caracter exclusiv educativ și științifico-informativ. Acesta nu constituie un sfat medical, un ghid de dozare, un ghid de administrare a injecțiilor, o rețetă pentru prepararea unui spray nazal și nici indicații privind achiziționarea produsului.

Conținutul nu trebuie utilizat pentru administrarea sau prepararea pe cont propriu a unui peptid neaprobat. Peptidul Delta care induce somnul (DSIP/emideltide) nu este aprobat de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA), de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și nici de Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor Medicale din Marea Britanie (MHRA) pentru tratarea insomniei, îmbunătățirea somnului, recuperarea după un accident vascular cerebral sau alte utilizări discutate în acest articol.

Datele referitoare la utilizarea la om sunt limitate și provin în principal din experimente controlate cu administrare intravenoasă. Dovezile privind administrarea subcutanată, intranazală și orală sunt de natură preclinică, lipsesc sau sunt insuficiente.

Referințe

1. Centrul Național de Informații în domeniul Biotehnologiei. (2026). Rezumatul compusului din PubChem pentru CID 68816, peptida delta care induce somnul. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
2. Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (U.S. Food and Drug Administration). (f.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Sistemul global de înregistrare a substanțelor. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
3. Al Bakri, W., Donovan, M. D., Cueto, M., Wu, Y., Orekie, C. și Yang, Z. (2018). Prezentare generală a peptidelor administrate pe cale intranazală: Considerații cheie pentru dezvoltarea farmaceutică. Expert Opinion on Drug Delivery, 15(10), 991–1005. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1517742
4. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N. și Ivanov, V. T. (2021). Peptida care induce somnul delta restabilește funcția motorie la șobolanii SD după un accident vascular cerebral focal. Molecules, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
5. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. și Schoenenberger, G. A. (1981). Efectele acute și întârziate ale DSIP (peptida delta inductoare a somnului) asupra comportamentului de somn la om. Revista internațională de farmacologie clinică, terapie și toxicologie, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Influența DSIP-ului sintetic (peptida inductoare a somnului delta) asupra somnului perturbat la om. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
7. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T. și Monti, D. (1987). Studiu privind eficacitatea peptidei care induce somnul delta în îmbunătățirea somnului în cazul administrării pe termen scurt la persoanele care suferă de insomnie cronică. Revista internațională de cercetare în farmacologie clinică, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
8. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. și Van Boxtel, C. (1992). Efectele peptidei care induce somnul delta asupra somnului pacienților cu insomnie cronică: un studiu dublu-orb. Neuropsihobiologie, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
9. Susić, V. (1987). Efectul administrării subcutanate a peptidei inductoare a somnului delta (DSIP) asupra unor parametri ai somnului la pisică. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
10. Popovich, I. G., Voitenkov, B. O., Anisimov, V. N., Ivanov, V. T., Mikhaleva, I. I., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Zavarzina, N. Y., Rosenfeld, S. V., Semenchenko, A. V. și Yashin, A. I. (2003). Efectul preparatului Deltaran, care conține peptida inductoare a somnului delta, asupra biomarkerilor îmbătrânirii, duratei de viață și incidenței tumorale spontane la șoarecii femele SHR. Mecanismele îmbătrânirii și dezvoltării, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
11. Maher, S., Ryan, B., Duffy, A. și Brayden, D. J. (2014). Strategii de formulare pentru îmbunătățirea administrării orale a peptidelor. Analist în domeniul brevetelor farmaceutice, 3(3), 313–336. https://doi.org/10.4155/ppa.14.15
12. Banks, W. A., Kastin, A. J. și Coy, D. H. (1982). Peptida care induce somnul de tip delta traversează bariera hematoencefalică la câini: câteva corelații cu legarea de proteine. Farmacologie, Biochimie și Comportament, 17(5), 1009–1014. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90486-5
13. Kastin, A. J., Banks, W. A., Castellanos, P. F., Nissen, C. și Coy, D. H. (1982). Pătrunderea diferențiată a peptidelor DSIP în creierul șobolanului. Farmacologie, Biochimie și Comportament, 17(6), 1187–1191. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90118-6
14. Raeissi, S., & Audus, K. L. (1989). Caracterizarea in vitro a permeabilității barierei hematoencefalice la peptida care induce somnul delta. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 41(12), 848–852. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1989.tb06385.x
15. Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor Medicale. (2026). Găsiți informații despre medicamente. GOV.UK. https://www.gov.uk/guidance/find-product-information-about-medicines