DSIP под формата на назален спрей, DSIP, прилаган чрез инжекция, и пероралният DSIP не са равностойни форми на приложение. Наличните научни данни, бариерите за абсорбция, изискванията към продукта и очакваната експозиция се различават значително при тези начини на приложение.
Най-добрите налични данни от проучвания с участието на хора, отнасящи се до делта-пептида, предизвикващ сън (DSIP), известен още като емиделтид, произхождат от малки исторически проучвания, при които пептидът е бил прилаган интравенозно под наблюдението на изследователите. Подкожното прилагане на DSIP е изследвано при животни, включително в експеримент, свързан със съня при котки, но не е потвърдено като метод за лечение на безсъние при хора.
Назалният DSIP също е бил използван в изследвания върху животни, включително в експеримент, свързан с инсулт при плъхове. Няма обаче публикувано клинично проучване при хора, което да потвърждава ефективността на назалния аерозол DSIP за подобряване на съня.
Доказателствата относно пероралния DSIP са още по-ограничени. Липсват надеждни фармакокинетични или клинични проучвания при хора, които да показват, че стандартна таблетка или капсула с DSIP може да преминат през процеса на храносмилане и да достигнат ефективна концентрация в кръвта или мозъка.
Начинът на приложение оказва влияние върху много повече от самото удобство. Той може да промени количеството на абсорбирания пептид в непокътната форма, скоростта на достигане на експозицията, тъканите, които влизат в контакт с препарата, както и изискванията по отношение на производството и стерилността. Тя също така определя дали резултатите от едно проучване могат разумно да се приложат към друг продукт.
В тази статия сравняваме различните начини на приложение от научна гледна точка. Не представяме местата за инжектиране, инструкции за приготвяне на назален аерозол, начини за възстановяване на концентрацията, нито дози за инжектиране или назално приложение, тъй като не съществува одобрен протокол за самостоятелно приложение на DSIP.
В какви форми се предлага или се обсъжда DSIP?
DSIP се предлага или се обсъжда в интернет в няколко различни форми. Самият факт, че даден продукт е наличен, обаче не означава, че той е одобрен, че има потвърдена клинична ефективност или че се абсорбира правилно по този начин.
Най-често срещаните форми включват лиофилизиран пептид във флакони, готови или обозначени като рецептурни аерозоли за носа, течни разтвори за изследвания, таблетки, капсули и многокомпонентни препарати.
Лиофилизацията означава сублимационно сушене, т.е. сушене чрез замразяване. Тя определя физическото състояние на пептида и може да улесни съхранението му или да подобри стабилността му преди приготвянето на разтвора. То обаче не потвърждава идентичността на пептида, неговата чистота, стерилност, нивото на ендотоксини, стабилността след приготвяне, нито годността му за инжектиране.
Значение има и точната форма на молекулата. Нативният DSIP е пептид, състоящ се от девет аминокиселини със последователност Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu и молекулна маса около 848,8 g/mol [1]. DSIP оксилат съдържа оксилатен противойон и има различна посочена молекулна маса.
Фосфорилираният DSIP, съкратените аналози, пептидите, свързани с KND, фузионните конструкции на DSIP, както и Deltaran, са отделни изследователски материали. Резултатите, отнасящи се до една от тези форми, не могат автоматично да се отнасят към продукт, обозначен само като „DSIP peptide spray” или „DSIP injection”.
Описанията на продуктите също могат да доведат до недоразумения. Изразът „research use only” обикновено означава, че продуктът не се предлага като одобрено лекарство, предназначено за употреба при хора. Терминът „compounded” следва да се отнася до приготвянето на продукта в рамките на законна, регулирана система за аптечни рецепти, ако това е разрешено в съответната юрисдикция. Той не следва да се използва като общ термин за всеки готов препарат, продаван в интернет.
Една професионално изглеждаща ампула, бутилка с пулверизатор или етикет сами по себе си не доказват, че са спазени стандартите, изисквани за лекарствените продукти.
Няма одобрен от FDA или EMA продукт от типа DSIP, предназначен за лечение на безсъние или подобряване на съня. Регистърът на веществата на FDA признава емиделтид като конкретно химично вещество, но изрично посочва, че присвояването на идентификационен номер на веществото не означава, че е извършена регулаторна оценка или одобрение [2].
Поради тази причина търговските форми на DSIP трябва ясно да се разграничават от формите и начините на приложение, които действително са били научно изследвани.
DSIP в спрей за носа и интраназално приложение
Назалното приложение на DSIP е научно обоснован експериментален начин на приложение, но никое клинично проучване при хора не е потвърдило, че назалният аерозол с DSIP е ефективен или надеждно усвоим метод за лечение на проблеми със съня.
Носната кухина съдържа голяма повърхност от добре кръвоснабдена лигавица на дихателните пътища, както и по-малка обонятелна зона, която има анатомични връзки с централната нервна система. Интраназалното приложение позволява да се заобиколи храносмилателният тракт и може да даде възможност на някои вещества да проникнат в кръвта през носната лигавица. При определени молекули част от веществото може също да достигне до структури, свързани с мозъка, чрез обонятелните области или тригеминалния нерв.
Това обаче не означава, че всеки пептид автоматично преминава от носа към мозъка.
На интраназалното усвояване влияят много фактори. Към тях спадат мястото на отлагане на аерозола, конструкцията на устройството, размерът на капките, обемът на течността, разтворимостта на пептида, рН, осмолалността, консервантите, вещества, повишаващи абсорбцията, наличието на слуз, локални ензими и мукоцилиарно прочистване.
В обзор, посветен на интраназалното приложение на пептиди, се констатира, че биодостъпността на пептидите, прилагани по този начин, често е ниска и зависи в голяма степен от формулировката. Авторите посочват, че при много от наличните пептидни продукти за интраназално приложение биодостъпността при хора е под 5%, въпреки че тази стойност варира в зависимост от молекулата и формулировката. Ефективността може да бъде значително повлияна, наред с другото, от рН, осмолалността, разтворимостта, мястото на депозиране, веществата, повишаващи абсорбцията, и мукоадхезивните свойства [3].
Ето защо количеството DSIP, посочено на етикета на аерозола, не може да се приравнява на количеството, което действително достига до кръвта или мозъка.
Най-значимият публикуван експеримент с интраназално приложение на DSIP, разгледан в този контекст, е проведен върху животни, а не върху хора. В проучването от 2021 г. на плъхове е бил прилаган интраназално DSIP в доза от 120 µg/kg около час преди експериментално предизвикана фокална исхемия на мозъка, а след това и в продължение на седем дни след реперфузията. При лекуваните животни е наблюдавано по-бързо подобрение на двигателните функции, но разликата в обема на инфаркта не е била статистически значима [4].
Проучването се отнасяше до възстановяването след инсулт при плъхове и използваше конкретна експериментална формула и схема. В него не са оценявани безсънието, заспиването, интраназалното усвояване при хора, безопасността на употреба при хора, нито търговският аерозол DSIP.
Това е особено важно при търсения като „DSIP назален спрей за сън – инструкции за дозиране”. Дозите, приложени интраназално в проучването за инсулт при плъхове, не могат да бъдат превърнати в схема за употреба на спрея преди сън при хора.
Плъховете и хората се различават по анатомията на носа, повърхността на лигавицата, начина на дишане, метаболизма, начина на прилагане на препарата и дозирането спрямо телесното тегло. Подобрението на двигателните функции след експериментален инсулт също не доказва благоприятно въздействие върху съня.
Към онлайн мненията, обозначени като „DSIP nasal spray review”, също трябва да се подхожда с предпазливост, ако те не се отнасят до контролирано клинично проучване при хора. Индивидуалните преживявания могат да зависят от очакванията, едновременната употреба на мелатонин или успокоителни средства, промени в навиците, свързани със съня, разлики между продуктите, както и естествената променливост на съня от нощ на нощ.
Такива данни не позволяват да се определи биодостъпността, нито да се потвърди, че продуктът действително съдържа декларираното количество DSIP.
DSIP за инжектиране и подкожно приложение
DSIP, прилаган чрез инжекция, има най-добре документирана история на изследвания, но данните от проучвания с участието на хора се отнасят главно до интравенозно приложение. Те не потвърждават съвременните практики, свързани със самостоятелните подкожни инжекции.
При интравенозно приложение веществото се влива директно в кръвообращението. Именно този метод е бил използван в историческите изследвания на съня при хората.
В едно контролирано кръстосано проучване шестима здрави възрастни получиха бавна интравенозна инфузия от 25 нмол/кг. Изследователите описаха непосредствено повишаване на сънното налягане, както и последващи промени в параметрите на нощния сън [5].
В друго ранно проучване същото количество, изчислено според телесното тегло, бе приложено интравенозно на шест души с хронична безсъние [6]. В по-късни контролирани проучвания за безсъние също е била прилагана доза от 25 нмол/кг интравенозно. Резултатите включват както незначителни обективни промени, така и ефекти с малка клинична значимост, както и липса на ясно изразено подобрение в субективното качество на съня [7,8].
Тези проучвания не могат да се приемат като доказателство за ефективността на подкожния DSIP.
При подкожно приложение веществото попада в тъканта, намираща се под кожата. След това то трябва да премине през тъканите, преди да достигне до местните кръвоносни съдове или лимфната система. Поглъщането може следователно да бъде по-бавно или непълно и зависи, наред с другото, от формулировката, обема на впръскването, кръвоснабдяването на тъканите, местните ензими и стабилността на пептида.
Прилагането на същото количество микрограми, както при интравенозното проучване, не гарантира постигането на същата концентрация или същия профил на експозиция във времето.
Най-пряко свързаните данни за подкожния DSIP и съня произтичат от изследвания върху животни. В един експеримент на осем котки бе инжектирано подкожно 120 nmol/kg DSIP преди осемчасово регистриране на съня. Наблюдавано е увеличение на дълбокия сън с бавни вълни и на делта активността в ЕЕГ. Промените в общото време на бодърстване, общото време на сън с бавни вълни, времето за заспиване и латентността на REM съня обаче не са били статистически значими, а общото време на REM съня не се е променило [9].
Проучването показва, че подкожното приложение на DSIP може да предизвика измерими биологични ефекти при котки при определени експериментални условия. То обаче не определя дозата за хора, честотата на прилагане, границите на безопасност, нито ефективността при лечението на безсъние.
Друг пример е „Делтаран” – препарат, съдържащ DSIP. Женските мишки от породата SHR получаваха подкожно около 100 µg/kg в продължение на пет последователни дни всеки месец, започвайки от третия месец на живота им до естествената им смърт [10]. Изследването се отнасяше до продължителността на живота и процесите, свързани с раковите заболявания, а не до съня при хората. Използван беше и конкретен препарат, съдържащ DSIP. Следователно този схематичен подход не може да послужи като основа за интернет „цикъл на инжекции с DSIP“ при хора.
Инжекциите са свързани и с допълнителни изисквания по отношение на качеството на продукта. Парентералният препарат трябва да бъде произведен по правилен начин и да бъде тестван за стерилност, ендотоксини, частични замърсявания, идентичност, концентрация и стабилност.
Химическата чистота не е същото като стерилността. Например, висок резултат за чистота, получен чрез метода HPLC, не изключва наличието на микроорганизми, ендотоксини, неправилна концентрация или неподходящи спомагателни вещества.
Това се отнася за интравенозно, подкожно, интрамускулно приложение, както и за други начини на парентерално приложение.
Перорален DSIP: таблетки, капсули и хапчета
Няма надеждни доказателства, които да показват, че стандартните таблетки, капсули или други перорални форми на DSIP осигуряват клинично ефективно количество от неповреден пептид при хората.
Пептидите, приемани перорално, се сблъскват с две основни пречки.
На първо място, в стомаха и червата те са изложени на въздействието на киселина, променящи се химични условия и храносмилателни ензими, които могат да разграждат пептидните връзки.
На второ място, дори ако част от непокътнатия пептид достигне тънките черва, неговото проникване през чревната стена може да бъде незначително. Пептидите обикновено са по-големи, по-полярни и проникват по-трудно през клетъчните мембрани в сравнение с класическите нискомолекулни лекарства.
В рецензирания обзор относно пероралното приложение на пептиди ензимната деградация и слабата чревна пропускливост са посочени като едни от основните причини, поради които повечето пептидни лекарства не могат просто да се прилагат под формата на обикновена таблетка или капсула [11].
Доказателствата, които сочат, че DSIP може да преминава през кръвно-мозъчната бариера, не означават, че той действа след поглъщане. Храносмилателният тракт и кръвно-мозъчната бариера са напълно различни биологични бариери.
За да може DSIP, приет перорално, да достигне мозъка, той първо трябва да остане в достатъчна степен непокътнат по време на храносмилането. След това той трябва да премине през чревната бариера, да попадне в системното кръвообращение, да избегне прекомерно разграждане, да постигне подходяща експозиция и накрая да достигне мозъчното кръвообращение.
Данните за последния етап, а именно кръвно-мозъчната бариера, не могат да заменят доказателствата, отнасящи се до всички предходни етапи.
Някои пептидни лекарства са разработени под формата на перорални препарати. Тези продукти обаче обикновено изискват технология за формулиране, адаптирана към конкретното молекулно съединение, вещества, повишаващи усвояването, защитни системи или специфични фармакологични свойства. Наличието им не доказва, че стандартната капсула DSIP действа по същия начин.
Нито едно от разгледаните проучвания на DSIP не определя оралната биодостъпност, фармакокинетиката, ефективността при подобряване на съня или безопасността на конвенционалните таблетки, капсули, хапчета, сублингвални таблетки или препарати за прилагане под бузата.
Пероралният продукт може също така да съдържа вещества, различни от чистия DSIP, или да се основава изцяло на непотвърдена декларация на производителя. Без аналитични и клинични изследвания привидният ефект може да се дължи на друга съставка, на очакванията на потребителя или на естествената променливост на съня.
Поради това терминът „орална добавка DSIP” не трябва да се разглежда като доказателство, че естественият емиделтид достига кръвообращението или мозъка.
DSIP под формата на назален спрей и инжекция
Инжекцията може да осигури по-предвидима системна експозиция при контролирани изследователски условия, докато интраназалното приложение е неинвазивно, но зависи в голяма степен от формулировката и действието на устройството. Нито един от тези начини не е одобрен като метод за лечение на безсъние чрез DSIP.
Разликата е по-сложна, отколкото простото твърдение, че инжекцията е „по-силна”, а назалният спрей – „по-лесен”.
Интравенозното приложение заобикаля процеса на абсорбция и е било използвано в малки исторически проучвания на съня при хора [5–8]. Подкожното приложение все пак изисква абсорбция от тъканите и няма сравними контролирани данни относно безсънието при хора.
Назалното приложение позволява да се избегнат иглите и разграждането в храносмилателния тракт, но не е проведено фармакокинетично проучване на DSIP при хора, което да определи какво количество се абсорбира, каква част достига до мозъка, колко повторяема е дозата, доставяна при всяко впръскване, и как експозицията се свързва с ефектите, засягащи съня.
| Пътят или формата | Публикувани данни относно DSIP | Основният проблем, свързан с доставките | Какво все още не е установено |
|---|---|---|---|
| Интравенозно приложение | Малки проучвания на съня и безсънието при хора, обикновено с доза 25 нмол/кг под медицинско наблюдение [5–8] | Пряко системно излагане, но изисква клинично приложение и материал с подходящо качество за парентерално приложение | Одобрена доза за лечение на безсъние, дългосрочна безопасност и широка клинична ефективност |
| Подкожно приложение | Изследване на съня при котките и други експерименти с животни [9,10] | Абсорбция от тъканите; експозицията и стабилността могат да се различават от тези при интравенозно приложение | Биодостъпност при хора, ефективност по отношение на съня, схема на приложение и равностойност на начините на приложение |
| Назален аерозол | Проучване на възстановяването след инсулт при плъхове при доза от 120 µg/kg; липсват валидирани проучвания на съня при хора [4] | Променливо натрупване, слизесто прочистване, ензими, малък обем на дозиране и зависимост от състава | Назална биодостъпност при хора, дози за сън, начало на действието, безопасност и предимства спрямо инжекционното приложение |
| Обикновено хапче или капсула | Липса на надеждни проучвания за клиничната биодостъпност или ефикасността при нарушения на съня | Разграждане в храносмилателния тракт и слаба чревна пропускливост [11] | Има ли значителна експозиция към непокътнат DSIP |
| Директно приложение в мозъка или мозъчните камери | Исторически експерименти върху животни | Избягва периферното усвояване, но е силно инвазивно и специфично за изследванията | Значения за потребителски продукти за интраназално, орално и подкожно приложение |
Не е проведено директно проучване при хора, в което да се сравнява назалният аерозол DSIP с интравенозно или подкожно приложение. Твърденията, че назалният DSIP действа по-бързо, че инжекцията е по-силна или че единият начин на приложение изисква определено кратно количество от дозата на другия, остават непроверени.
Субективните усещания относно скоростта на действие не позволяват да се определи биодостъпността.
Как начинът на приложение влияе върху усвояването и интерпретацията на резултатите от изследванията?
Начинът на приложение променя фармакокинетичните характеристики. Резултатите, получени за един начин на приложение, не могат просто да се пренесат към друг, без да са проведени съответните сравнителни проучвания.
При интравенозно приложение по принцип се приема, че лекарството е напълно достъпно за целия организъм, тъй като то попада директно в кръвта.
Биодостъпността след подкожно приложение трябва да се измери спрямо интравенозната експозиция, обикновено чрез сравнение на кривите „концентрация-време“.
Биодостъпността при интраназално приложение също изисква валидирани аналитични методи, които позволяват да се разграничи неповреденият DSIP от неговите метаболити или химически сходни вещества.
При перорално приложение биха били необходими доказателства, че непокътнатият пептид действително достига до системното кръвообращение след преминаване през храносмилателния тракт.
DSIP беше проучен и в контекста на кръвно-мозъчната бариера, но тези резултати изискват предпазлива интерпретация.
През 1982 г. на анестезирани кучета е била приложена интравенозно болусна доза DSIP или избрани аналози в доза от 100 µg/kg. След това изследователите установиха повишена имунореактивност, свързана с DSIP, в цереброспиналната течност [12].
Изследвания върху плъхове също показаха разлики в проникването в мозъка между пептидите, свързани с DSIP [13]. В in vitro модел, използващ ендотелиални клетки от мозъчните микросъдове, е установен двупосочен, неизчерпаем транспорт на DSIP, съответстващ на ограничена проста дифузия. Привидната пропускливост е била подобна на тази на водоразтворими маркери с ограничена способност за проникване [14].
Резултатите сочат, че при определени експериментални условия известно количество DSIP или свързан с DSIP материал може да се премести от кръвта към централната нервна система. Те обаче не посочват какво количество неповреден DSIP достига до човешкия мозък след интраназално, подкожно или перорално приложение.
В експеримента с кучета се използваше интравенозен болус, докато клетъчният модел не възпроизвеждаше напълно физиологията на жив човек. По-старите имунологични тестове също можеха да откриват молекули, свързани с DSIP или неговите метаболити, а не само непокътнат пептид.
Формулировката може да промени експозицията дори при един и същ начин на прилагане. При продуктите за интраназално приложение значение могат да имат рН, тоничността, вискозитетът, консервантите, концентрацията, характеристиките на разпръскването, разпределението на капките и действието на устройството [3].
В инжекционните препарати помощните вещества и агрегацията на пептида могат да повлияят на стабилността и реакциите на тъканите. От друга страна, таблетните обвивки, ензимните инхибитори и веществата, повишаващи усвояването, могат значително да променят оралното приложение на пептидите [11].
Ето защо самото указание, че продуктът е „за интраназално приложение”, „за инжектиране” или „за перорално приложение”, не е достатъчно. Изследванията трябва да обхващат и конкретната формула и системата на прилагане.
Местата за инжектиране на DSIP: защо интересът към проучванията надхвърля доказателствата?
Често се търси информация за това къде да се правят инжекциите с DSIP, но този интерес се дължи главно на дискусиите в интернет относно самостоятелното прилагане, а не на клинични проучвания, които определят безопасните места за инжектиране.
В рецензираните проучвания на съня при хора DSIP се прилагаше интравенозно под научен или клиничен контрол [5–8]. Не са сравнявани коремът, бедрото, ръката или други потенциални места за подкожно прилагане.
При изследванията върху животни са използвани пътища и места на прилагане, подходящи за съответния вид и конкретния експериментален протокол. Тези методи не могат да бъдат превърнати в инструкции за употреба при хора.
Нито едно контролирано проучване не е доказало, че конкретно място за подкожна инжекция осигурява по-добро усвояване на DSIP, по-силно въздействие върху съня или по-голяма безопасност при хората.
Определянето на конкретно място за инжектиране би изисквало също така да се приеме, че самият пептид, неговата концентрация, стерилността, оборудването и предвиденият начин на употреба са подходящи. Такива предположения не могат да се приемат в случая с неодобрен изследователски пептид.
Неправилното парентерално приложение може да доведе до инфекции, абсцеси, увреждане на тъканите, грешки в дозирането, увреждане на кръвоносните съдове или нервите, алергични реакции, както и излагане на замърсен или неправилно етикетиран материал.
Следователно няма научно обосновано място по тялото, нито процедура, които да могат да бъдат представени като утвърден метод за самостоятелно инжектиране на DSIP. Към момента не съществува одобрен от регулаторните органи протокол за самостоятелни инжекции с DSIP, нито предпочитано място за тяхното прилагане.
Дози на DSIP в спрей за носа и ограничения относно тази информация
Твърденията относно дозировката на DSIP в назалния аерозол не са подкрепени от валидирани проучвания на съня при хора. Посоченото количество в микрограми на едно впръскване също не дава информация колко DSIP ще бъде абсорбирано или ще достигне до мозъка.
Етикетът на продукта за назално приложение може да посочва количеството на едно впръскване, общото количество в бутилката, концентрацията на разтвора или само количеството, съответстващо на съдържанието на оригиналната ампула. Тези стойности не са равностойни.
Дори ако помпата подава постоянен обем течност, действителното тегло на веществото зависи от неговата концентрация и от работата на устройството. Погълнатото количество от своя страна зависи от мястото на натрупване на течността, нейното изтичане или поглъщане, лигавично-ресничевото прочистване, състоянието на носната лигавица, ензимното разграждане и свойствата на препарата.
Количеството, което в крайна сметка достига до мозъка, представлява отделен въпрос.
Дозата от 120 µg/kg, използвана в проучването върху плъхове от 2021 г., не трябва да се представя като доза за сън при хора, без да се вземе предвид контекстът [4]. Това беше експеримент, свързан с инсулт, при който пептидът се прилагаше преди затварянето на съда, а след това и в продължение на седем дни след реперфузията. Не са изследвани нито безсънието, нито търговски назален аерозол.
Простото преизчисляване на дозата, използвана при плъхове, според телесното тегло на човека не би било правилен клиничен метод.
Източниците в интернет могат да препоръчват определен брой впръсквания, конкретно време преди лягане или продължителност на цикъла. Ако тези препоръки не са подкрепени от рецензирано проучване при хора, в което са използвани същата молекулна форма, състав, концентрация, устройство и предназначение, те трябва да се разглеждат като указания на продавачите или като неофициални практики, а не като независими клинични доказателства.
Липсват също така достатъчно публикувани данни, които да позволят да се определи срокът на годност, времето за съхранение в хладилник, системата за консервиране или запазването на активността на търговските аерозоли DSIP след отваряне.
Самостоятелното приготвяне на аерозола DSIP въвежда допълнителни неизвестни. Правилното разработване на фармацевтичен продукт за интраназално приложение изисква контрол на концентрацията, pH, осмолалността, микробиологичното качество, ефективността на консервантната система (ако се използва такава), съвместимостта на опаковката, точността на помпичката, повторяемостта на подаваното количество, стабилността на пептида и поносимостта от страна на носната лигавица.
Самото разтваряне на лиофилизирания пептид в течност и поставянето му в бутилка с пулверизатор не потвърждава нито един от тези параметри.
Поради тази причина не съществува подкрепена с доказателства домашна рецепта за приготвяне на DSIP спрей за носа.
Продукти „само за научни изследвания” и одобрени лекарства
Продуктът DSIP, предназначен изключително за изследователски цели, не е одобрен лекарствен продукт, независимо дали се продава под формата на назален спрей, ампула за инжектиране, таблетка или капсула.
Одобрените лекарства се подлагат на оценка по отношение на възпроизводимостта на производствения процес, идентичността, активността, чистотата, стабилността, клиничната ефективност, безопасността, етикетирането, както и последващото наблюдение на безопасността за определени начини на приложение и показания.
Начинът на приложение е част от процеса на одобрение. Данните, подкрепящи лекарството за инжектиране, не означават автоматично одобрение на неговата интраназална или перорална форма. При интраназалните продукти важни елементи на качеството са също така функционирането на устройството и повторяемостта на доставяното количество.
Изследователските вещества могат да имат обосновано лабораторно приложение, но терминът „research grade” не е клинична регулаторна категория, която потвърждава, че материалът е подходящ за прилагане при хора.
Сертификатът, удостоверяващ високата чистота на пептида, не замества изпитванията за стерилност и ендотоксини, изисквани за инжекционните продукти, тестовете за консерванти и повторяемостта на дозата за назалните аерозоли, нито изпитванията за разтворимост и биодостъпност за пероралните продукти.
Географските търсения, като например „DSIP nasal spray UK”, не променят качеството на научните доказателства. Фактът, че продуктът се рекламира или се изпраща на територията на Обединеното кралство, не означава, че той е одобрен от Агенцията за регулиране на лекарствата и здравните продукти (MHRA).
Нормативният статус и правилата относно състава могат да се променят. Поради това официалните бази данни за лекарствата и квалифицираните медицински специалисти са по-надежден източник на информация, отколкото търговските описания на продуктите [15].
Често задавани въпроси: начини за подаване на DSIP
Има ли доказан ефект на назалния аерозол DSIP върху съня?
Не. Няма публикувано клинично проучване при хора, което да потвърждава ефективността на назалния аерозол DSIP при лечението на безсъние или подобряването на качеството на съня. Обсъжданото проучване на назалния DSIP е проведено върху плъхове след експериментален инсулт и не е било проучване на съня при хора [4].
Дали DSIP под формата на инжекция е по-ефективен от назалния аерозол?
Нито едно директно проучване при хора не е дало отговор на този въпрос. Интравенозното приложение на DSIP е проучвано в малки проучвания на съня при хора, докато за интраназалното и подкожното приложение липсват съпоставими данни относно безсънието. По-предвидимата системна експозиция след интравенозно приложение не означава автоматично по-добър клиничен ефект.
Проучван ли е подкожният DSIP във връзка със съня при хората?
Основните проучвания на съня при хора са използвани интравенозно приложение. В подкожен експеримент с котки е установено увеличение на дълбокия сън с бавни вълни и на делта-активността в ЕЕГ, но няколко други параметъра на съня не са се променили значително [9]. Резултатите от изследванията върху животни не позволяват да се определи протокол за подкожно приложение при хора.
Може ли DSIP да се приема перорално?
Няма надеждни данни от проучвания с участието на хора, които да показват, че обикновена таблетка или капсула с DSIP доставя ефективно количество от неповреден пептид. Изследванията върху доставката на пептиди показват, че ензимите в храносмилателния тракт и слабата чревна пропускливост представляват значителни бариери за тяхното орално усвояване [11]. Специално разработената перорална формула на DSIP би изисквала собствени фармакокинетични и клинични изследвания.
Преминава ли DSIP кръвно-мозъчната бариера?
Изследвания върху животни и in vitro модели сочат, че определено количество DSIP или свързан с DSIP материал може да преминава през кръвно-мозъчната бариера или кръвно-цереброспиналната бариера след системно излагане [12–14]. Това обаче не доказва ефективното достигане на DSIP до човешкия мозък след прилагане на назален аерозол, подкожно или перорално приложение.
Каква е дозировката на DSIP в спрея за носа, предназначен за сън?
Не е установена валидирана доза на DSIP за прилагане през носа при хора с нарушения на съня. Данните, получени от експерименти с плъхове, уебсайтове на продавачи или отзиви на потребители, не трябва да се представят като клинични указания. Не са определени концентрацията на аерозола, действието на устройството, степента на абсорбция, стабилността и експозицията на мозъка за одобрения продукт DSIP за сън.
Каква доза DSIP трябва да се инжектира?
Няма утвърдена доза на DSIP за самостоятелни инжекции. В историческите проучвания с участието на хора са използвани контролирани протоколи за интравенозно приложение, зависещи от телесното тегло, а не съвременни търговски продукти за подкожно приложение. Превръщането на тези експериментални количества в доза за инжектиране в домашни условия би пренебрегнало разликите в биодостъпността, състава, чистотата, стерилността и индивидуалния риск.
Къде трябва да се инжектира DSIP?
Публикуваните данни не посочват нито безопасно, нито предпочитано място за самостоятелно инжектиране на DSIP. Проучванията върху съня при хора са използвани контролирано интравенозно приложение и не са сравнявали местата за подкожно инжектиране. Следователно не съществува подкрепено с доказателства място за самостоятелно инжектиране на DSIP.
Може ли от лиофилизирания DSIP да се приготви спрей за носа?
Самото разтваряне на веществото и поставянето му в бутилка с пулверизатор не води до получаването на валидирано назално лекарство. Фармацевтичните продукти за носа изискват потвърждаване на концентрацията, стабилността, рН, осмолалността, микробиологичното качество, съвместимостта на опаковката, точността на помпичката, еднородността на подаваното количество и поносимостта от страна на лигавицата. Не може да се препоръча научно обоснован метод за приготвяне на такъв продукт в домашни условия.
Дали капсулите DSIP за перорален прием са по-безопасни от инжекциите?
Няма достатъчно данни, за да се направи такъв извод. Пероралното приложение елиминира риска, пряко свързан с иглите, но съставът на продукта, съставките, стабилността в храносмилателния тракт, усвояването, взаимодействията и клиничната безопасност остават неясни. Слабото усвояване може да доведе до липса на ефикасност, докато неправилните съставки или примесите могат да създадат други рискове.
Одобрен ли е назалният аерозол DSIP във Великобритания?
Въз основа на разгледаните данни DSIP/emideltide не е одобрен във Великобритания като лекарство срещу безсъние. Самият факт, че продуктът се рекламира или изпраща на територията на Обединеното кралство, не потвърждава наличието на разрешение от MHRA. Тъй като регулаторният статут може да се променя, актуалната информация трябва да се проверява в официалните източници [15].
Ограничения на наличните данни
Прякото сравнение между различните начини на прилагане на DSIP е трудно, тъй като пептидът не е преминал през съвременна програма за разработване на лекарствени форми.
Изследванията на съня при хора са се основавали предимно на интравенозно приложение и са обхващали много малки групи участници. Най-важните данни относно подкожното приложение в контекста на съня произхождат от експеримент с животни, докато наличното проучване за интраназално приложение се отнасяше до възстановяването след инсулт при плъхове, а не до съня при хора. Не са установени и клинично значими данни относно стандартния перорален DSIP.
Изследванията на кръвно-мозъчната бариера не преодоляват тези ограничения. Те сочат, че при определени условия на системно излагане може да се стигне до проникване в централната нервна система, но не предоставят надеждни данни за биодостъпността при хора за отделните начини на приложение.
По-старите имунологични тестове също могат да откриват материал, подобен на DSIP, а не само неповреден пептид. Резултатите, получени при кучета, плъхове, котки или в лабораторни клетъчни модели, не могат да се използват директно за прогнозиране на концентрацията на неповреден DSIP в човешкия мозък.
Разликите между продуктите представляват още едно съществено ограничение. Нативният DSIP, оксилатът на DSIP, фосфорилираните аналози, фузионните пептиди и комбинираните препарати не трябва да се разглеждат като едно и също вещество.
Търговските продукти могат също да се различават по отношение на спомагателните вещества, концентрацията, дозиращите устройства, условията на съхранение и контрола на качеството. Без независими аналитични и клинични данни за конкретен продукт сравненията между начините на приложение остават до голяма степен експериментални или теоретични.
Отказ от отговорност
Настоящата статия има изцяло образователен и научно-информационен характер. Тя не представлява медицински съвет, инструкция за дозиране, ръководство за поставяне на инжекции, рецепта за приготвяне на спрей за носа, нито указания за покупка.
Информацията не трябва да се използва за самостоятелно приемане или приготвяне на неодобрен пептид. Пептидът Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), Европейската агенция по лекарствата (EMA) или британската Агенция за регулиране на лекарствата и здравните продукти (MHRA) за лечение на безсъние, подобряване на съня, възстановяване след инсулт или други приложения, обсъждани в тази статия.
Данните за приложение при хора са ограничени и произхождат главно от контролирани експерименти с интравенозно приложение. Данните за подкожно, интраназално и перорално приложение са от предклиничен характер, липсват или са недостатъчни.
Препратки
- Национален център за биотехнологична информация. (2026). Обобщение на съединението в PubChem за CID 68816, пептид, предизвикващ делта-сън. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
- Американска агенция по храните и лекарствата. (без дата). Емиделтид: UNII YN28Z5YZ73. Глобална система за регистрация на вещества. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
- Ал Бакри, В., Донован, М. Д., Куето, М., У, Й., Орекие, С., и Ян, З. (2018). Общ преглед на пептидите, прилагани интраназално: основни съображения при фармацевтичното им разработване. „Expert Opinion on Drug Delivery“, 15(10), 991–1005. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1517742
- Туховская, Е. А., Исмаилова, А. М., Шайхутдинова, Е. Р., Слашчева, Г. А., Прудченко, И. А., Михалева, И. И., Хохлова, О. Н., Мурашев, А. Н., & Иванов, В. Т. (2021). Пептидът, предизвикващ делта-сън, възстановява двигателната функция при SD плъхове след фокален инсулт. „Molecules“, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
- Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Остри и забавени ефекти на DSIP (делта-пептид, предизвикващ сън) върху съня при човека. Международно списание по клинична фармакология, терапия и токсикология, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
- Шнайдер-Хелмерт, Д., и Шоененбергер, Г. А. (1981). Влиянието на синтетичния DSIP (делта-пептид, предизвикващ сън) върху нарушения сън при човека. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
- Монти, Дж. М., Дебелис, Дж., Алтервейн, П., Пелехеро, Т. и Монти, Д. (1987). Изследване на ефикасността на пептида, предизвикващ делта-сън, за подобряване на съня при краткосрочно приложение при пациенти с хронична безсъние. Международно списание за изследвания в областта на клиничната фармакология, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
- Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. и Van Boxtel, C. (1992). Ефекти на пептида, предизвикващ делта-сън, върху съня на пациенти с хронична безсъние: двойно-сляпо проучване. „Невропсихобиология“, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
- Сусич, В. (1987). Ефектът от подкожното прилагане на пептида, предизвикващ делта-сън (DSIP), върху някои параметри на съня при котките. „Physiology & Behavior“, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
- Попович, И. Г., Войтенков, Б. О., Анисимов, В. Н., Иванов, В. Т., Михалева, И. И., Забежински, М. А., Алимова, И. Н., Батурин, Д. А., Заваржина, Н. Ю., Розенфельд, С. В., Семенченко, А. В., & Яшин, А. И. (2003). Влияние на препарата „Делтаран“, съдържащ пептид, предизвикващ делта-сън, върху биомаркерите на стареенето, продължителността на живота и честотата на спонтанно възникващи тумори при женски мишки от породата SHR. „Механизми на стареенето и развитието“, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
- Махър, С., Райън, Б., Дафи, А. и Брейдън, Д. Дж. (2014). Стратегии за формулиране с цел подобряване на оралното приложение на пептиди. Анализатор на фармацевтични патенти, 3(3), 313–336. https://doi.org/10.4155/ppa.14.15
- Банкс, У. А., Кастин, А. Дж. и Кой, Д. Х. (1982). Пептидът, предизвикващ делта-сън, преминава кръвно-мозъчната бариера при кучета: някои корелации с протеиновото свързване. „Фармакология, биохимия и поведение“, 17(5), 1009–1014. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90486-5
- Кастин, А. Дж., Банкс, У. А., Кастеланос, П. Ф., Нисен, К. и Кой, Д. Х. (1982). Диференциално проникване на DSIP-пептидите в мозъка на плъхове. „Фармакология, биохимия и поведение“, 17(6), 1187–1191. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90118-6
- Raeissi, S., & Audus, K. L. (1989). Характеристика in vitro на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера за пептида, предизвикващ делта-сън. Списание „Journal of Pharmacy and Pharmacology“, 41(12), 848–852. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1989.tb06385.x
- Агенция за регулиране на лекарствата и продуктите за здравеопазване. (2026). Намерете информация за лекарствата. GOV.UK. https://www.gov.uk/guidance/find-product-information-about-medicines