DSIP als neusspray, voor injectie en in orale vorm: vergelijking van de toedieningswegen

DSIP-neusspray, DSIP per injectie en oraal DSIP zijn geen equivalente toedieningsvormen. Het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de absorptiebarrières, de productvereisten en de verwachte blootstelling verschillen aanzienlijk tussen deze routes.

De beste beschikbare menselijke gegevens over delta sleep-inducing peptide (DSIP), ook bekend als emideltide, zijn afkomstig van kleinschalige historische onderzoeken waarin het peptide intraveneus werd toegediend onder toezicht van onderzoekers. Subcutane toediening van DSIP is bestudeerd bij dieren, onder andere in een slaapexperiment bij katten, maar is niet bevestigd als behandelingsmethode voor slapeloosheid bij mensen.

Intranasale DSIP verscheen ook in dierproeven, waaronder een experiment met betrekking tot een beroerte bij ratten. Er is echter geen gepubliceerd klinisch onderzoek bij mensen dat de effectiviteit van de DSIP-neusspray bij het verbeteren van de slaap bevestigt.

Het bewijs voor oraal DSIP is nog beperkter. Er zijn geen betrouwbare farmacokinetische of klinische onderzoeken bij mensen waaruit blijkt dat een standaard DSIP-tablet of -capsule het spijsverteringsproces kan overleven en een effectieve concentratie in het bloed of de hersenen kan bereiken.

De toedieningsweg is dus van invloed op veel meer dan alleen het gemak. Ze kan de hoeveelheid geabsorbeerd peptide in onbeschadigde vorm veranderen, de snelheid waarmee blootstelling wordt bereikt, de weefsels die in contact komen met de formulering, en de eisen met betrekking tot productie en sterilisatie. Ze bepaalt eveneens of de resultaten van de ene studie redelijkerwijs kunnen worden doorgetrokken naar een ander product.

In dit artikel vergelijken we de verschillende toedieningswegen vanuit een wetenschappelijk perspectief. We bespreken geen injectieplaatsen, instructies voor het bereiden van neussprays, reconstitutiemethoden of doseringen voor injectie of intranasale toediening, aangezien er geen goedgekeurd protocol bestaat voor zelfstandig gebruik van DSIP.

In welke vormen is DSIP beschikbaar of wordt het besproken?

DSIP is online beschikbaar of wordt daar in verschillende vormen besproken. De beschikbaarheid van een specifiek product betekent echter nog niet dat het is goedgekeurd, dat de klinische werkzaamheid ervan is bewezen of dat het via de betreffende route correct wordt opgenomen.

De meest voorkomende vormen zijn onder meer gevriesdroogde peptiden in ampullen, kant-en-klare of als receptplichtig aangeduide neussprays, vloeibare testoplossingen, tabletten, capsules en preparaten met meerdere bestanddelen.

Liofilisatie betekent sublimatiedroging, oftewel vriesdrogen. Dit duidt op de fysieke vorm van het peptide en kan de opslag vergemakkelijken of de stabiliteit verbeteren vóór de bereiding van de oplossing. Dit bevestigt echter niet de identiteit van het peptide, de zuiverheid, steriliteit, het endotoxineniveau, de stabiliteit na bereiding of de geschiktheid voor injectie.

Ook de exacte structuur van het molecuul is van belang. Natuurlijk DSIP is een peptide dat bestaat uit negen aminozuren met de volgorde Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu en een molecuulmassa van ongeveer 848,8 g/mol [1]. DSIP-acetaat bevat het tegenion acetaat en heeft een andere opgegeven molecuulmassa.

Gefosforyleerd DSIP, verkorte analogen, KND-gerelateerde peptiden, DSIP-fusie-constructen en Deltaran zijn afzonderlijke onderzoeksmaterialen. Resultaten met betrekking tot een van deze vormen kunnen niet automatisch worden toegepast op een product dat uitsluitend wordt aangeduid als „DSIP-peptidespray” of „DSIP-injectie”.

Productbeschrijvingen kunnen eveneens tot misverstanden leiden. De aanduiding „research use only” betekent meestal dat het product niet wordt aangeboden als een goedgekeurd geneesmiddel dat bestemd is voor gebruik bij mensen. De term „compounded” moet betrekking hebben op de bereiding van het product binnen een legaal, gereguleerd apotheekbereidingssysteem, indien dit is toegestaan in het betreffende rechtsgebied. Het mag geen algemene aanduiding zijn voor elk willekeurig kant-en-klaar preparaat dat online wordt verkocht.

Een professioneel ogend flesje, een flesje met verstuiver of een etiket op zich zijn geen bewijs dat aan de voor geneesmiddelen geldende normen is voldaan.

Er bestaat geen door de FDA of de EMA goedgekeurd DSIP-product dat bedoeld is voor de behandeling van slapeloosheid of het verbeteren van de slaap. Het stoffenregister van de FDA erkent emideltide als een specifieke chemische stof, maar wijst er uitdrukkelijk op dat het toekennen van een stofidentificatiecode niet betekent dat er een regelgevende beoordeling heeft plaatsgevonden of dat de stof is goedgekeurd [2].

Om die reden moet er een duidelijk onderscheid worden gemaakt tussen commerciële vormen van DSIP en de vormen en toedieningswijzen die daadwerkelijk wetenschappelijk zijn onderzocht.

DSIP in neusspray en voor intranasale toediening

Inhalatie van DSIP via de neus is wetenschappelijk gezien een haalbare, experimentele toedieningswijze, maar geen enkele klinische studie bij mensen heeft aangetoond dat een DSIP-neusspray een effectieve of betrouwbaar opgenomen behandelmethode is voor slaapstoornissen.

De neusholte bevat een groot oppervlak van goed doorbloed slijmvlies van de luchtwegen en een kleiner reukgebied, dat anatomisch verbonden is met het centrale zenuwstelsel. Door toediening via de neus wordt het spijsverteringskanaal omzeild en kunnen bepaalde stoffen via het neusslijmvlies in de bloedbaan terechtkomen. Bij bepaalde moleculen kan een deel van de stof ook via de reukgebieden of de trigeminuszenuw de hersengerelateerde structuren bereiken.

Dit betekent echter niet automatisch dat elk peptide van de neus naar de hersenen reist.

Er zijn tal van factoren die de nasale opname beïnvloeden. Hiertoe behoren de plaats waar de aerosol neerslaat, het ontwerp van het apparaat, de grootte van de druppels, het vloeistofvolume, de oplosbaarheid van het peptide, de pH, de osmolaliteit, conserveermiddelen, absorptiebevorderende stoffen, de aanwezigheid van slijm, lokale enzymen en de mucociliaire klaring.

In een overzicht over de nasale toediening van peptiden werd vastgesteld dat de biologische beschikbaarheid van peptiden die via deze route worden toegediend vaak laag is en sterk afhankelijk is van de formulering. De auteurs gaven aan dat bij veel beschikbare nasale peptideproducten de biologische beschikbaarheid bij mensen lager is dan 5%, hoewel deze waarde varieert afhankelijk van het molecuul en de formulering. De effectiviteit kan onder andere aanzienlijk worden beïnvloed door de pH, de osmolaliteit, de oplosbaarheid, de plaats van afzetting, stoffen die de opname bevorderen en de mucoadhesieve eigenschappen [3].

Daarom kan de hoeveelheid DSIP die op het etiket van de spuitbus staat vermeld, niet worden gelijkgesteld aan de hoeveelheid die daadwerkelijk in de bloedbaan of de hersenen terechtkomt.

Het belangrijkste gepubliceerde experiment met intranasaal toegediend DSIP dat in deze context wordt besproken, is uitgevoerd bij dieren en niet bij mensen. In een onderzoek uit 2021 kregen ratten ongeveer een uur vóór een experimenteel veroorzaakte focale cerebrale ischemie en vervolgens gedurende zeven dagen na reperfusie 120 µg/kg DSIP via de neus toegediend. Bij de behandelde dieren werd een snellere verbetering van de motorische vaardigheden waargenomen, maar het verschil in infarctvolume was niet statistisch significant [4].

Het onderzoek had betrekking op herstel na een beroerte bij ratten en maakte gebruik van een specifieke experimentele samenstelling en doseringsschema. Er werd geen beoordeling uitgevoerd van slapeloosheid, het in slaap vallen, nasale opname bij mensen, de veiligheid bij menselijk gebruik of de commerciële DSIP-neusspray.

Dit is met name van belang bij zoekopdrachten zoals „DSIP-neusspray voor het slapen: doseringsinstructies”. De hoeveelheid die in het onderzoek naar beroertes bij ratten via de neus werd toegediend, kan niet worden omgezet in een doseringsschema voor het gebruik van de neusspray vóór het slapengaan bij mensen.

Ratten en mensen verschillen wat betreft de anatomie van de neus, het oppervlak van het slijmvlies, de manier van ademen, het metabolisme, de toediening van het preparaat en de schaalverhouding ten opzichte van het lichaamsgewicht. Ook de verbetering van de motorische functies na een experimentele beroerte wijst niet op een gunstig effect op de slaap.

Ook moet men voorzichtig omgaan met online beoordelingen die worden aangeduid als „DSIP nasal spray review”, tenzij deze betrekking hebben op een gecontroleerd klinisch onderzoek bij mensen. Individuele ervaringen kunnen afhankelijk zijn van verwachtingen, gelijktijdig gebruik van melatonine of kalmerende middelen, veranderingen in slaapgewoonten, verschillen tussen producten en natuurlijke variaties in de slaap van nacht tot nacht.

Op basis van dergelijke gegevens kan de biologische beschikbaarheid niet worden vastgesteld, noch kan worden bevestigd dat het product daadwerkelijk de opgegeven hoeveelheid DSIP bevat.

DSIP via injectie en subcutane toediening

DSIP, toegediend via injectie, heeft de best gedocumenteerde onderzoeksgeschiedenis, maar de gegevens bij mensen hebben voornamelijk betrekking op intraveneuze toediening. Deze gegevens bieden geen ondersteuning voor de huidige praktijk van zelftoediening via subcutane injecties.

Bij intraveneuze toediening wordt de stof rechtstreeks in de bloedbaan gebracht. Juist deze toedieningswijze werd gebruikt in historische slaaponderzoeken bij mensen.

In één gecontroleerd cross-overonderzoek kregen zes gezonde volwassenen een langzame intraveneuze infusie van 25 nmol/kg toegediend. De onderzoekers beschreven een onmiddellijke toename van de slaapdruk en daaropvolgende veranderingen in de parameters van de nachtrust [5].

In een ander vroeg onderzoek werd dezelfde, op het lichaamsgewicht gebaseerde dosis intraveneus toegediend aan zes personen met chronische slapeloosheid [6]. Ook in latere gecontroleerde onderzoeken naar slapeloosheid werd 25 nmol/kg intraveneus toegediend. De resultaten omvatten zowel kleine objectieve veranderingen als effecten met geringe klinische betekenis, en er was geen duidelijke verbetering van de subjectieve slaapkwaliteit [7,8].

Deze onderzoeken kunnen niet worden beschouwd als bewijs voor de effectiviteit van subcutaan DSIP.

Bij subcutane toediening komt het middel terecht in het weefsel onder de huid. Vervolgens moet het door het weefsel worden getransporteerd voordat het de lokale bloedvaten of het lymfestelsel bereikt. De opname kan dus trager of onvolledig zijn en hangt onder andere af van de formulering, het toegediende volume, de doorbloeding van de weefsels, lokale enzymen en de stabiliteit van het peptide.

Het gebruik van hetzelfde aantal microgram als bij het intraveneuze onderzoek garandeert niet dat dezelfde concentratie of hetzelfde blootstellingsprofiel in de tijd wordt bereikt.

De meest directe gegevens over subcutaan toegediend DSIP en slaap zijn afkomstig uit dierstudies. In één experiment kregen acht katten 120 nmol/kg DSIP subcutaan toegediend voorafgaand aan een slaapregistratie van acht uur. Er werd een toename van diepe slow-wave-slaap en delta-activiteit in het EEG waargenomen. De veranderingen in de totale waaktijd, de totale slow-wave-slaap, de inslaaptijd en de REM-latentie waren echter niet statistisch significant, en de totale REM-slaaptijd bleef onveranderd [9].

Uit het onderzoek blijkt dat subcutaan toegediend DSIP onder bepaalde experimentele omstandigheden meetbare biologische effecten bij katten kan veroorzaken. Het onderzoek geeft echter geen uitsluitsel over de dosering voor mensen, de toedieningsfrequentie, de veiligheidsmarge of de effectiviteit bij de behandeling van slapeloosheid.

Een ander voorbeeld is Deltaran, een preparaat dat DSIP bevat. Vrouwelijke SHR-muizen kregen gedurende vijf opeenvolgende dagen per maand, beginnend vanaf de derde levensmaand tot aan hun natuurlijke dood, ongeveer 100 µg/kg subcutaan toegediend [10]. Het onderzoek had betrekking op de levensduur en tumorgereateerde processen, en niet op de slaap bij mensen. Er werd ook gebruikgemaakt van een specifiek preparaat dat DSIP bevat. Dit schema kan dus niet als basis dienen voor een online „DSIP-injectiecyclus” voor mensen.

Injecties brengen ook extra eisen met zich mee wat betreft de kwaliteit van het product. Een parenteraal preparaat moet op de juiste wijze worden vervaardigd en worden getest op steriliteit, endotoxinen, deeltjesverontreinigingen, identiteit, concentratie en stabiliteit.

Chemische zuiverheid is niet hetzelfde als steriliteit. Zo sluit een hoge zuiverheidsscore, verkregen met de HPLC-methode, de aanwezigheid van micro-organismen, endotoxinen, een afwijkende concentratie of ongeschikte hulpstoffen niet uit.

Dit geldt voor intraveneuze, subcutane, intramusculaire en andere parenterale toedieningswijzen.

Orale DSIP: tabletten, capsules en pillen

Er is geen betrouwbaar bewijs dat aantoont dat standaardtabletten, capsules of andere orale toedieningsvormen van DSIP bij mensen een klinisch effectieve hoeveelheid intact peptide afleveren.

Peptiden die via de mond worden ingenomen, stuiten op twee belangrijke hindernissen.

Ten eerste worden ze in de maag en de darmen blootgesteld aan zuur, wisselende chemische omstandigheden en spijsverteringsenzymen, die de peptidebindingen kunnen afbreken.

Ten tweede: zelfs als een deel van het intacte peptide de dunne darm bereikt, kan de opname ervan door de darmwand gering zijn. Peptiden zijn doorgaans groter, polarer en dringen moeilijker door celmembranen heen dan klassieke geneesmiddelen met een laag molecuulgewicht.

In het besproken overzicht over de orale toediening van peptiden werden enzymatische afbraak en een slechte darmpermeabiliteit aangewezen als enkele van de belangrijkste redenen waarom de meeste peptidische geneesmiddelen niet zomaar in een gewone tablet of capsule kunnen worden toegediend [11].

Bewijs dat suggereert dat DSIP de bloed-hersenbarrière kan passeren, betekent niet dat het werkt na inslikken. Het maag-darmkanaal en de bloed-hersenbarrière zijn volkomen verschillende biologische barrières.

Om oraal ingenomen DSIP de hersenen te laten bereiken, zou het eerst voldoende intact moeten blijven tijdens de spijsvertering. Vervolgens zou het door de darmbarrière moeten passeren, in de systemische circulatie terechtkomen, overmatige afbraak moeten vermijden, een adequate blootstelling bereiken en uiteindelijk de hersenbloedsomloop moeten bereiken.

Gegevens over de laatste fase, namelijk de bloed-hersenbarrière, kunnen bewijs voor alle voorgaande fasen niet vervangen.

Sommige peptidegeneesmiddelen zijn met succes ontwikkeld in orale vorm. Deze producten vereisen echter meestal een formuleringstechnologie die is aangepast aan het specifieke molecuul, absorptieverhogende stoffen, beschermende systemen of speciale farmacologische eigenschappen. Het bestaan ervan bewijst niet dat een standaard DSIP-capsule op dezelfde manier werkt.

Geen van de besproken DSIP-onderzoeken specificeert de orale biologische beschikbaarheid, farmacokinetiek, doeltreffendheid bij het verbeteren van de slaap of de veiligheid van conventionele tabletten, capsules, pillen, sublinguale zuigtabletten of buccale preparaten.

Het orale product kan ook andere stoffen dan intacte DSIP bevatten of uitsluitend gebaseerd zijn op een niet-verifieerbare verklaring van de fabrikant. Zonder analytische en klinische tests kan het schijnbare effect het gevolg zijn van een ander ingrediënt, de verwachtingen van de gebruiker of natuurlijke slaapvariabiliteit.

De term „oral DSIP supplement” mag daarom niet worden beschouwd als bewijs dat natieve emideltide de bloedbaan of de hersenen bereikt.

DSIP nasale spray versus injectie

Injectie kan een beter voorspelbare systemische blootstelling bieden onder gecontroleerde onderzoeksomstandigheden, terwijl nasale toediening niet-invasief is, maar sterk afhangt van de formulering en de werking van het hulpmiddel. Geen van beide wegen is goedgekeurd als behandelmethode voor slapeloosheid met DSIP.

Het verschil is complexer dan simpelweg te stellen dat een injectie „sterker” is en een neusspray „gemakkelijker”.

Intraveneuze toediening omzeilt het absorptieproces en werd gebruikt in kleine historische slaaponderzoeken bij mensen [5–8]. Subcutane toediening vereist nog steeds absorptie vanuit de weeën en er zijn geen vergelijkbare gecontroleerde gegevens over slapeloosheid bij mensen.

Bij toediening via de neus worden naalden en afbraak in het maag-darmkanaal vermeden, maar er is bij mensen geen farmacokinetisch onderzoek naar DSIP uitgevoerd waarin zou worden vastgesteld welke hoeveelheid wordt opgenomen, welk deel de hersenen bereikt, hoe reproduceerbaar de bij elke verstuiving toegediende dosis is en hoe de blootstelling zich verhoudt tot de effecten op de slaap.

Er is geen direct onderzoek bij mensen uitgevoerd waarin DSIP-neusspray werd vergeleken met intraveneuze of subcutane toediening. Beweringen dat DSIP via de neus sneller werkt, dat de injectie sterker is of dat de ene toedieningswijze een bepaald veelvoud van de dosis van de andere vereist, blijven dus onbevestigd.

Op basis van subjectieve ervaringen met de snelheid van de werking kan de biologische beschikbaarheid niet worden bepaald.

Hoe beïnvloedt de toedieningsweg de absorptie en de interpretatie van onderzoeken?

De toedieningswijze beïnvloedt de farmacokinetische aspecten. Resultaten die voor één toedieningswijze zijn verkregen, kunnen niet zomaar worden overgedragen naar een andere toedieningswijze zonder dat er passende vergelijkende onderzoeken zijn uitgevoerd.

Bij intraveneuze toediening gaat men in principe uit van volledige systemische beschikbaarheid, aangezien het middel rechtstreeks in de bloedbaan terechtkomt.

De biologische beschikbaarheid na subcutane toediening moet worden gemeten ten opzichte van de intraveneuze blootstelling, gewoonlijk door de concentratie-tijdcurven te vergelijken.

Ook voor de intranasale biologische beschikbaarheid zijn gevalideerde analysemethoden nodig waarmee onverteerd DSIP kan worden onderscheiden van zijn metabolieten of chemisch vergelijkbare stoffen.

Bij orale toediening zou moeten worden aangetoond dat het intacte peptide daadwerkelijk in de systemische bloedsomloop terechtkomt na passage door het maag-darmkanaal.

DSIP is ook onderzocht in de context van de bloed-hersenbarrière, maar deze resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

In 1982 kregen verdoofde honden intraveneus een bolus van DSIP of geselecteerde analogen toegediend in een dosis van 100 µg/kg. Vervolgens constateerden de onderzoekers een verhoogde immunoreactiviteit gerelateerd aan DSIP in het cerebrospinale vocht [12].

Onderzoek bij ratten heeft eveneens verschillen aangetoond in de penetratie in de hersenen tussen peptiden die verwant zijn aan DSIP [13]. In een in-vitro-model met endotheelcellen van cerebrale microvaten werd een bidirectionele, niet-verzadigbare transport van DSIP vastgesteld, in overeenstemming met beperkte eenvoudige diffusie. De schijnbare permeabiliteit was vergelijkbaar met die van in water oplosbare markers met een beperkt doordringingsvermogen [14].

De resultaten wijzen erop dat onder bepaalde experimentele omstandigheden een bepaalde hoeveelheid DSIP of aan DSIP gebonden materiaal vanuit het bloed naar het centrale zenuwstelsel kan worden getransporteerd. Ze geven echter geen informatie over de hoeveelheid intact DSIP die de menselijke hersenen bereikt na intranasale, subcutane of orale toediening.

Bij het experiment met honden werd gebruikgemaakt van een intraveneuze bolus, terwijl het celmodel niet de volledige fysiologie van een levend mens nabootste. Oudere immunologische tests konden mogelijk ook moleculen detecteren die aan DSIP of zijn metabolieten waren gebonden, en niet uitsluitend het intacte peptide.

De samenstelling kan de blootstelling beïnvloeden, zelfs bij dezelfde toedieningswijze. Bij nasale producten kunnen de pH, de toniciteit, de viscositeit, de conserveermiddelen, de concentratie, de verstuivingskarakteristieken, de verdeling van de druppels en de werking van het apparaat van belang zijn [3].

In injecteerbare preparaten kunnen hulpstoffen en peptideaggregatie de stabiliteit en weefselreacties beïnvloeden. Tabletuitscheidingen, enzymremmers en absorptieverhogende stoffen kunnen daarentegen de orale toediening van peptiden aanzienlijk veranderen [11].

Daarom is alleen de informatie dat een product „nasale”, „injecteerbare” of „orale” toediening betreft, niet voldoende. Studies moeten ook de specifieke formulering en het toedieningssysteem omvatten.

DSIP-injectieplaatsen: waarom overtreft de zoekinteresse het bewijs?

Informatie over waar DSIP-injecties moeten worden toegediend, wordt vaak gezocht, maar deze belangstelling komt voornamelijk voort uit online discussies over zelf-toepassing, en niet uit klinische onderzoeken die veilige toedieningsplaatsen bepalen.

In door peer-review getoetste menselijke slaapstudies werd DSIP intraveneus toegediend onder onderzoeks- of klinisch toezicht [5–8]. De buik, het dijbeen, de arm of andere potentiële locaties voor subcutane toediening werden niet met elkaar vergeleken.

Bij dierproeven werden toedieningswegen en -plaatsen gebruikt die geschikt waren voor de betreffende diersoort en het specifieke experimentele protocol. Deze methoden kunnen niet worden omgezet in gebruiksaanwijzingen voor mensen.

Geen enkele gecontroleerde studie heeft aangetoond dat een specifieke plaats van subcutane injectie zorgt voor een betere absorptie van DSIP, een sterker effect op de slaap of een grotere veiligheid bij mensen.

Het specificeren van een concrete injectieplaats zou bovendien vereisen dat wordt aangenomen dat het peptide zelf, de concentratie ervan, de steriliteit, de apparatuur en het beoogde gebruik geschikt zijn. Dergelijke aannames kunnen niet worden gedaan in het geval van een niet-goedgekeurd onderzoekspeptide.

Onjuiste parenterale toediening kan leiden tot infecties, abcessen, weefselbeschadiging, doseringsfouten, vaat- of zenuwbeschadiging, allergische reacties en blootstelling aan verontreinigd of onjuist gelabeld materiaal.

Er is dus geen op bewijs gebaseerde plaats op het lichaam of procedure die kan worden gepresenteerd als een vastgestelde methode voor het zelf toedienen van DSIP-injecties. Momenteel bestaat er geen door regelgevende instanties goedgekeurd protocol voor zelfinjectie van DSIP of een voorkeurslocatie voor het uitvoeren daarvan.

Doseringen van DSIP in neusspray en de beperkingen van dergelijke informatie

Beweringen over de dosering van DSIP in neusspray worden niet ondersteund door gevalideerd slaaponderzoek bij mensen. Het opgegeven aantal microgram per verneveling geeft bovendien geen informatie over hoeveel DSIP er wordt geabsorbeerd of de hersenen bereikt.

Het etiket van een neusspray kan de hoeveelheid per verstuiving, de totale hoeveelheid in de fles, de concentratie van de oplossing of alleen de hoeveelheid die overeenkomt met de inhoud van de oorspronkelijke vial vermelden. Deze waarden zijn niet equivalent.

Zelfs als de pomp een constante vloeistofvolumestroom levert, hangt de werkelijke massa van de stof af van de concentratie en de werking van het apparaat. De geabsorbeerde hoeveelheid hangt vervolgens af van de afzettingplaats van de vloeistof, het weglekken of doorslikken ervan, de mucociliaire klaring, de toestand van het neusslijmvlies, de enzymatische afbraak en de eigenschappen van de formulering.

De hoeveelheid die uiteindelijk de hersenen bereikt, is nog een apart vraagstuk.

De intranasale hoeveelheid van 120 µg/kg die werd gebruikt in een rattenstudie uit 2021 mag niet zonder context worden voorgesteld als een slaapdosis voor de mens [4]. Dit was een experiment met betrekking tot een beroerte, waarbij het peptide werd toegediend vóór de vaatocclusie en vervolgens gedurende zeven dagen na de reperfusie. Er werd geen onderzoek gedaan naar slapeloosheid of een commerciële neusspray.

Een eenvoudige omrekening van de bij ratten gebruikte hoeveelheid op basis van het lichaamsgewicht van de mens zou geen correcte klinische methode zijn.

Internetbronnen kunnen een specifiek aantal verstuivingen, een bepaalde tijd voor het slapengaan of een bepaalde cyclusduur aanbevelen. Als dergelijke aanbevelingen niet worden ondersteund door een door peer-reviewed onderzoek bij mensen waarbij gebruik wordt gemaakt van dezelfde vorm van het molecule, formulering, concentratie, apparaat en beoogd gebruik, moeten ze worden beschouwd als instructies van verkopers of anecdotische praktijken, en niet als onafhankelijk klinisch bewijs.

Er ontbreken bovendien voldoende gepubliceerde gegevens om de houdbaarheid, de bewaartijd in de koelkast, het conserveringssysteem of het behoud van de werkzaamheid van commerciële DSIP-aërosolen na opening vast te stellen.

Het zelf bereiden van DSIP-aerosol introduceert nieuwe onbekenden. De juiste ontwikkeling van een farmaceutisch neupproduct vereist controle over concentratie, pH, osmolaliteit, microbiologische kwaliteit, de effectiviteit van het conserveermiddeleffect, indien gebruikt, verpakkingscompatibiliteit, pompnauwkeurigheid, herhaalbaarheid van de afgegeven hoeveelheid, stabiliteit van het peptide en tolerantie van het neusslijmvlies.

Alleen het oplossen van de gelyofiliseerde peptide in vloeistof en het in een verstuiverflesje doen, bevestigt geen van deze parameters.

Om deze reden bestaat er geen op bewijs gebaseerd recept voor huisgemaakte DSIP-neusspray.

Producten voor uitsluitend onderzoek en goedgekeurde geneesmiddelen

Het DSIP-product dat uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden is bestemd, is geen goedgekeurd geneesmiddel, ongeacht of het wordt verkocht als neusspray, injectieflacon, tablet of capsule.

Goedgekeurde geneesmiddelen worden beoordeeld op herhaalbaarheid van het productieproces, identiteit, sterkte, zuiverheid, stabiliteit, klinische werkzaamheid, veiligheid, etikettering en latere veiligheidsbewaking voor specifieke toedieningswegen en indicaties.

De toedieningsweg maakt deel uit van het goedkeuringsproces. Ondersteunende gegevens voor een injecteerbaar geneesmiddel betekenen niet automatisch goedkeuring voor de neus- of orale versie ervan. Bij neusproducten zijn de werking van het apparaat en de herhaalbaarheid van de afgeleverde hoeveelheid eveneens belangrijke kwaliteitselementen.

Onderzoekschemicaliën kunnen een legitiem laboratoriumgebruik hebben, maar de aanduiding „research grade” is geen klinische wettelijke categorie die bevestigt dat het materiaal geschikt is voor toediening aan mensen.

Een certificaat dat een hoge zuiverheid van het peptide aangeeft, vervangt niet de steriliteits- en endotoxinetests die vereist zijn voor injecteerbare producten, conserveringsmiddel- en dosisreproduceerbaarheidstests voor neussprays, of oplosbaarheid- en biodisponibiliteitstests voor orale producten.

Geografische zoekopdrachten, zoals „DSIP nasal spray UK”, veranderen niets aan de kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs. Het feit dat een product wordt geadverteerd of verzonden binnen het Verenigd Koninkrijk betekent niet dat het is goedgekeurd door de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).

De regelgevende status en receptuurvoorschriften kunnen veranderen. Officiële geneesmiddelendatabanken en gekwalificeerde zorgverleners zijn daarom een betrouwbaardere bron van informatie dan commerciële productbeschrijvingen [15].

Veelgestelde vragen: toedieningswegen van DSIP

Heeft DSIP-neusspray een bewezen effect op de slaap?

Nee. Er is geen gepubliceerd klinisch onderzoek bij mensen dat de werkzaamheid van DSIP-neusspray bij de behandeling van slapeloosheid of het verbeteren van de slaapkwaliteit bevestigt. Het besproken onderzoek naar intranasale DSIP is uitgevoerd bij ratten na een experimentele beroerte en was geen slaaponderzoek bij mensen [4].

Is DSIP per injectie beter dan een neusspray?

Geen enkel direct onderzoek bij mensen heeft deze vraag beantwoord. Intraveneuze DSIP is onderzocht in kleine slaaponderzoeken bij mensen, terwijl voor de intranasale en subcutane toedieningsweg vergelijkbare gegevens over slapeloosheid ontbreken. Een voorspelbaarder systemische blootstelling na intraveneuze toediening betekent niet automatisch een beter klinisch effect.

Is subcutane DSIP onderzocht op slaap bij mensen?

Bij hoofdonderzoeken naar de slaap bij mensen werd intraveneuze toediening gebruikt. In een subcutaan experiment bij katten werd een toename van de diepe slow-waveslaap en delta-activiteit in het EEG waargenomen, maar verscheidene andere slaapparameters veranderden niet significant [9]. De resultaten bij dieren maken het niet mogelijk om een subcutaan protocol voor mensen vast te stellen.

Kan DSIP oraal worden ingenomen?

Er zijn geen betrouwbare gegevens van mensen waaruit blijkt dat een gewone DSIP-tablet of -capsule een effectieve hoeveelheid intact peptide levert. Onderzoek naar de toediening van peptiden toont aan dat spijsverteringsenzymen en een slechte darmpermeabiliteit aanzienlijke barrières vormen voor de orale absorptie ervan [11]. Een speciaal ontwikkelde orale formulering van DSIP zou eigen farmacokinetische en klinische studies vereisen.

Passeert DSIP de bloed-hersenbarrière?

Dierstudies en in-vitromodellen suggereren dat een bepaalde hoeveelheid DSIP of DSIP-gerelateerd materiaal na systemische blootstelling de bloed-hersenbarrière of de bloed-hersenvochtbarrière kan passeren [12-14]. Dit bewijst echter niet dat DSIP na neusspray-, subcutane of orale toediening effectief in de menselijke hersenen wordt afgeleverd.

Wat is de dosering van DSIP in neusspray voor de slaap?

Er is geen gevalideerde intranasale dosis DSIP vastgesteld voor de slaap bij mensen. Hoeveelheden afkomstig van dierproeven op ratten, websites van verkopers of gebruikerservaringen mogen niet worden gepresenteerd als klinische instructies. Er is geen aërosolconcentratie, apparaatprestatie, mate van absorptie, stabiliteit of hersenblootstelling bepaald voor een goedgekeurd DSIP-product voor de slaap.

Hoeveel DSIP moet er worden geïnjecteerd?

Er bestaat geen goedgekeurde dosis DSIP voor zelfinjectie. Historische studies bij mensen maakten gebruik van gecontroleerde, lichaamsgewichtafhankelijke intraveneuze protocollen in plaats van moderne commerciële subcutane producten. Het omrekenen van deze experimentele hoeveelheden naar een dosis voor thuisinjectie zou voorbijgaan aan verschillen in biologische beschikbaarheid, formulering, zuiverheid, steriliteit en individueel risico.

Waar moet DSIP worden geïnjecteerd?

Gepubliceerd bewijs specificeert geen veilige of prefered locatie voor zelfinjectie van DSIP. Menselijk slaaponderzoek heeft gebruikgemaakt van gecontroleerde intraveneuze toediening en heeft subcutane injectieplaatsen niet vergeleken. Er bestaat dus geen op bewijs gebaseerde locatie voor het zelf toedienen van DSIP-injecties.

Kan van gelyofiliseerd DSIP een neusspray worden bereid?

Alleen het oplossen van het materiaal en het in een flesje met verstuiver plaatsen levert geen gevalideerd neesmiddel op. Farmaceutische neusproducten vereisen bevestiging van concentratie, stabiliteit, pH, osmolaliteit, microbiologische kwaliteit, verpakkingscompatibiliteit, pompnemauwkeurigheid, uniformiteit van de afgegeven hoeveelheid en tolerantie van het slijmvlies. Een op bewijs gebaseerde doe-het-zelfmethode voor het bereiden van een dergelijk product kan niet worden aanbevolen.

Zijn orale DSIP-capsules veiliger dan injecties?

Er is onvoldoende data om een dergelijke conclusie te trekken. Orale toediening elimineert het risico dat direct verband houdt met naalden, maar de productidentiteit, ingrediënten, stabiliteit in het maag-darmkanaal, absorptie, interacties en klinische veiligheid blijven onzeker. Slechte absorptie kan leiden tot een gebrek aan werkzaamheid, terwijl onjuiste ingrediënten of verontreinigingen andere gevaren kunnen opleveren.

Is de DSIP-neusspray goedgekeurd in het Verenigd Koninkrijk?

Op basis van de besproken gegevens is DSIP/emideltide geen goedgekeurd geneesmiddel tegen slapeloosheid in het Verenigd Koninkrijk. Het feitelijke adverteren of verzenden van het product binnen het VK bevestigt geen goedkeuring door de MHRA. Aangezien de regulatoire status kan veranderen, dient actuele informatie te worden geraadpleegd in officiële bronnen [15].

Beperkingen van de beschikbare gegevens

Een directe vergelijking van verschillende toedieningswegen van DSIP is moeilijk omdat het peptide geen modern formuleringsontwikkelingsprogramma heeft doorlopen.

Menselijke slaapstudies maakten voornamelijk gebruik van intraveneuze toediening en betrof zeer kleine groepen deelnemers. De belangrijkste gegevens met betrekking tot subcutane toediening in de context van slaap zijn afkomstig van dierproeven, terwijl het beschikbare intranasale onderzoek betrekking had op herstel na een beroerte bij ratten, en niet op slaap bij mensen. Er zijn evenmin klinisch relevante gegevens vastgesteld met betrekking tot standaard orale DSIP.

Studies naar de bloed-hersenbarrière lossen deze beperkingen niet op. Ze suggereren dat bij bepaalde systemische blootstellingsomstandigheden penetratie in het centrale zenuwstelsel kan optreden, maar ze leveren geen betrouwbare waarden voor de biologische beschikbaarheid bij mensen op voor de afzonderlijke toedieningswegen.

Oudere immunologische tests kunnen ook DSIP-achtig materiaal detecteren in plaats van uitsluitend het intacte peptide. Resultaten die zijn verkregen bij honden, ratten, katten of in cellulaire laboratoriummodellen kunnen niet direct worden gebruikt om de concentratie van intact DSIP in het menselijke brein te voorspellen.

Verschillen tussen de producten vormen een andere belangrijke beperking. Natieve DSIP, DSIP-acetaat, gefosforyleerde analogen, fusiepeptiden en samengestelde preparaten mogen niet als dezelfde stof worden beschouwd.

Commerciële producten kunnen ook verschillen in hulpstoffen, concentratie, toedieningshulpmiddelen, bewaaromstandigheden en kwaliteitscontrole. Zonder onafhankelijke analytische en klinische gegevens over het specifieke product blijven vergelijkingen tussen toedieningswegen grotendeels experimenteel of theoretisch.

Disclaimer

Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve en wetenschappelijk-informatieve doeleinden. Het vormt geen medisch advies, doseringsinstructie, handleiding voor het uitvoeren van injecties, recept voor het bereiden van een neusspray of aankoopadvies.

De inhoud mag niet worden gebruikt voor het zelf toedienen of bereiden van een niet-goedgekeurd peptide. Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) of het Britse Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) voor de behandeling van slapeloosheid, het verbeteren van de slaap, herstel na een beroerte of andere toepassingen die in dit artikel worden besproken.

Gegevens over mensen zijn beperkt en afkomstig van gecontroleerde experimenten met intraveneuze toediening. Bewijs met betrekking tot subcutane, intranasale en orale toediening is preklinisch, afwezig of blijft onvoldoende.

Referenties

1. Nationaal Centrum voor Biotechnologie-informatie. (2026). PubChem-verbindingssamenvatting voor CID 68816, delta-slaapinducerend peptide. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
2. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Global Substance Registration System. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
3. Al Bakri, W., Donovan, M. D., Cueto, M., Wu, Y., Orekie, C., & Yang, Z. (2018). Overzicht van intranasaal toegediende peptiden: Belangrijke overwegingen voor farmaceutische ontwikkeling. Expert Opinion on Drug Delivery, 15(10), 991–1005. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1517742
4. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., & Ivanov, V. T. (2021). Delta sleep-inducing peptide recovers motor function in SD rats after focal stroke. Moleculen, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
5. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). De invloed van synthetische DSIP (delta-sleep-inducing-peptide) op verstoorde menselijke slaap. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
7. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
8. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Effecten van delta-slaap-inducerend peptide op de slaap van chronische slapeloze patiënten: Een dubbelblind onderzoek. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
9. Susić, V. (1987). Het effect van subcutane toediening van delta-slaap-inducerend peptide (DSIP) op enkele parameters van de slaap bij de kat. Fysiologie & Gedrag, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
10. Popovich, I. G., Voitenkov, B. O., Anisimov, V. N., Ivanov, V. T., Mikhaleva, I. I., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Zavarzina, N. Y., Rosenfeld, S. V., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Effect of delta-sleep inducing peptide-containing preparation Deltaran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice. Mechanisms of Ageing and Development, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
11. Maher, S., Ryan, B., Duffy, A., & Brayden, D. J. (2014). Formuleringsstrategieën om de orale toediening van peptiden te verbeteren. Farmaceutisch Octrooianalist, 3(3), 313–336. https://doi.org/10.4155/ppa.14.15
12. Banks, W. A., Kastin, A. J., & Coy, D. H. (1982). Delta sleep-inducing peptide crosses the blood-brain barrier in dogs: Some correlations with protein binding. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 17(5), 1009–1014. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90486-5
13. Kastin, A. J., Banks, W. A., Castellanos, P. F., Nissen, C., & Coy, D. H. (1982). Differential penetration of DSIP peptides into rat brain. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 17(6), 1187–1191. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90118-6
14. Raeissi, S., & Audus, K. L. (1989). In-vitro karakterisering van de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière voor delta-slaapinducerend peptide. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 41(12), 848–852. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1989.tb06385.x
15. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. (2026). Productinformatie over geneesmiddelen zoeken. .GOV.UK. https://www.gov.uk/guidance/find-product-information-about-medicines