DSIP em aerossol nasal, injeção e via oral: comparação das vias de administração

O DSIP em aerossol nasal, o DSIP administrado por injeção e o DSIP oral não são formas de administração equivalentes. As evidências científicas disponíveis, as barreiras à absorção, os requisitos relativos ao produto e a exposição esperada diferem significativamente entre estas vias de administração.

Os melhores dados disponíveis em seres humanos relativos ao delta sleep-inducing peptide (DSIP), também conhecido como emideltide, provêm de pequenos estudos históricos, nos quais o péptido foi administrado por via intravenosa sob a supervisão dos investigadores. A administração subcutânea do DSIP foi estudada em animais, nomeadamente num experimento sobre o sono em gatos, mas não foi validada como método de tratamento da insónia em seres humanos.

O DSIP intranasal também foi utilizado em estudos em animais, incluindo um experimento sobre o AVC em ratos. No entanto, não existe nenhum estudo clínico publicado em seres humanos que confirme a eficácia do aerossol intranasal de DSIP na melhoria do sono.

As evidências relativas ao DSIP por via oral são ainda mais limitadas. Não existem estudos farmacocinéticos nem clínicos fiáveis em seres humanos que demonstrem que um comprimido ou cápsula padrão de DSIP consiga resistir ao processo de digestão e atingir uma concentração eficaz no sangue ou no cérebro.

A via de administração tem, portanto, um impacto que vai muito além da mera conveniência. Pode alterar a quantidade de peptídeo absorvido na sua forma intacta, a rapidez com que se atinge a exposição, os tecidos que entram em contacto com a formulação e os requisitos relativos à produção e à esterilidade. Determina também se os resultados de um estudo podem ser razoavelmente extrapolados para outro produto.

Neste artigo, comparamos as diferentes vias de administração de uma perspetiva científica. Não apresentamos os locais de administração das injeções, instruções para a preparação do aerossol nasal, métodos de reconstituição nem doses para injeções ou administração intranasal, uma vez que não existe um protocolo aprovado para a autoadministração do DSIP.

De que formas é que o DSIP está disponível ou é abordado?

O DSIP está disponível ou é mencionado na Internet sob várias formas diferentes. No entanto, o simples facto de um determinado produto estar disponível não significa que tenha sido aprovado, que a sua eficácia clínica tenha sido comprovada ou que seja corretamente absorvido por essa via.

As formas mais comuns incluem o péptido liofilizado em frascos, aerossóis nasais prontos a usar ou indicados como de prescrição médica, soluções líquidas para fins de investigação, comprimidos, cápsulas e preparações com vários componentes.

A liofilização consiste na secagem por sublimação, ou seja, a secagem por congelamento. Determina a forma física do péptido e pode facilitar o seu armazenamento ou melhorar a sua estabilidade antes da preparação da solução. No entanto, não confirma a identidade do péptido, a sua pureza, esterilidade, nível de endotoxinas, estabilidade após a preparação nem a sua adequação para injeção.

A forma exata da molécula também é importante. O DSIP nativo é um péptido composto por nove aminoácidos com a sequência Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu e um peso molecular de cerca de 848,8 g/mol [1]. O acetato de DSIP contém o contra-ião acetato e apresenta uma massa molecular diferente.

O DSIP fosforilado, os análogos truncos, os péptidos associados ao KND, as construções de fusão do DSIP e o Deltaran são materiais de investigação distintos. Os resultados relativos a uma destas formas não podem ser automaticamente aplicados ao produto designado apenas como „spray de péptido DSIP” ou „injeção de DSIP”.

As descrições dos produtos também podem dar origem a mal-entendidos. A expressão „research use only” significa normalmente que o produto não é comercializado como um medicamento aprovado para uso em seres humanos. O termo „compounded” deve referir-se à preparação do produto no âmbito de um sistema legal e regulamentado de formulação farmacêutica, caso tal seja permitido na jurisdição em questão. Não deve ser utilizado como um termo genérico para qualquer preparação pronta a utilizar vendida na Internet.

Um frasco com aspeto profissional, um frasco com pulverizador ou um rótulo, por si sós, não comprovam o cumprimento das normas exigidas para os medicamentos.

Não existe nenhum produto DSIP aprovado pela FDA ou pela EMA destinado ao tratamento da insónia ou à melhoria do sono. O registo de substâncias da FDA reconhece a emideltida como uma determinada substância química, mas indica expressamente que a atribuição de um identificador de substância não implica a realização de uma avaliação regulamentar nem a aprovação [2].

Por esse motivo, as formas comerciais do DSIP devem ser claramente distinguidas das formas e vias de administração que foram efetivamente estudadas cientificamente.

DSIP em aerossol nasal e administração intranasal

A administração intranasal de DSIP é uma via de administração experimental cientificamente viável, mas nenhum ensaio clínico em seres humanos confirmou que o aerossol nasal de DSIP seja um método eficaz ou que seja absorvido de forma fiável no tratamento de problemas de sono.

A cavidade nasal contém uma grande superfície de mucosa das vias respiratórias bem vascularizada e uma área olfativa mais pequena, que possui ligações anatómicas com o sistema nervoso central. A administração intranasal permite contornar o trato digestivo e pode permitir que certas substâncias passem para a corrente sanguínea através da mucosa nasal. No caso de determinadas moléculas, uma parte da substância pode também chegar às estruturas associadas ao cérebro através das regiões olfativas ou do nervo trigémino.

Isso não significa, contudo, que todos os peptídeos passem automaticamente do nariz para o cérebro.

A absorção nasal é influenciada por vários fatores. Entre estes contam-se o local de deposição do aerossol, a conceção do dispositivo, o tamanho das gotículas, o volume do líquido, a solubilidade do péptido, o pH, a osmolalidade, os conservantes, substâncias que aumentam a absorção, a presença de muco, as enzimas locais e a limpeza mucociliare.

Numa revisão sobre a administração intranasal de péptidos, constatou-se que a biodisponibilidade dos péptidos administrados por esta via é frequentemente baixa e depende fortemente da formulação. Os autores referiram que, no caso de muitos produtos peptídicos intranasais disponíveis, a biodisponibilidade em seres humanos é inferior a 5%, embora este valor varie consoante a molécula e a formulação. A eficácia pode ser significativamente influenciada, entre outros fatores, pelo pH, pela osmolalidade, pela solubilidade, pelo local de deposição, pelas substâncias que aumentam a absorção e pelas propriedades mucoadesivas [3].

Por isso, a quantidade de DSIP indicada no rótulo do aerossol não pode ser equiparada à quantidade que chega efetivamente à corrente sanguínea ou ao cérebro.

A experiência publicada mais relevante sobre o DSIP administrado por via nasal, aqui discutida, foi realizada em animais e não em seres humanos. Num estudo de 2021, foi administrado DSIP por via nasal a ratos, na dose de 120 µg/kg, cerca de uma hora antes de uma isquemia cerebral focal induzida experimentalmente e, posteriormente, durante sete dias após a reperfusão. Nos animais tratados, observou-se uma melhoria mais rápida da capacidade motora; no entanto, a diferença no volume do infarto não foi estatisticamente significativa [4].

O estudo incidiu na recuperação após um AVC em ratos e utilizou uma formulação experimental específica, bem como um esquema de administração específico. Não foram avaliados neste estudo a insónia, a adormecimento, a absorção por via nasal em seres humanos, a segurança da utilização em seres humanos nem o aerossol comercial DSIP.

Isto é particularmente importante no caso de pesquisas como „DSIP nasal spray for sleep dosage instructions”. As doses administradas por via nasal no estudo sobre o AVC em ratos não podem ser extrapoladas para um esquema de utilização do spray nasal antes de dormir em seres humanos.

Os ratos e os seres humanos diferem na anatomia do nariz, na superfície da membrana mucosa, na forma de respirar, no metabolismo, na administração de formulações e na relação com o peso corporal. A melhoria das funções motoras após um AVC experimental também não comprova um efeito benéfico no sono.

As opiniões online designadas como „DSIP nasal spray review” também devem ser encaradas com cautela, caso não se refiram a um ensaio clínico controlado em seres humanos. As experiências individuais podem depender das expectativas, da utilização simultânea de melatonina ou de sedativos, de alterações nos hábitos de sono, de diferenças entre produtos e da variabilidade natural do sono de uma noite para a outra.

Essas relações não permitem determinar a biodisponibilidade nem confirmar que o produto contém, de facto, a quantidade declarada de DSIP.

DSIP por injeção e administração subcutânea

O DSIP administrado por injeção é o que possui o historial de investigação mais bem documentado; no entanto, os dados relativos a seres humanos referem-se principalmente à administração intravenosa. Estes dados não confirmam as práticas atuais relacionadas com as autoinjeções subcutâneas.

A administração intravenosa introduz a substância diretamente na corrente sanguínea. Foi precisamente esta via que foi utilizada nos estudos históricos sobre o sono em seres humanos.

Num estudo cruzado controlado, seis adultos saudáveis receberam uma infusão intravenosa lenta de 25 nmol/kg. Os investigadores descreveram um aumento imediato da pressão do sono e alterações subsequentes nos parâmetros do sono noturno [5].

Num outro estudo inicial, a mesma dose, calculada em função do peso corporal, foi administrada por via intravenosa a seis pessoas com insónia crónica [6]. Em estudos controlados posteriores sobre a insónia, também se utilizou 25 nmol/kg por via intravenosa. Os resultados incluíram tanto pequenas alterações objetivas como efeitos de escassa relevância clínica, bem como a ausência de uma melhoria significativa na qualidade subjetiva do sono [7,8].

Estes estudos não podem ser considerados como prova da eficácia do DSIP subcutâneo.

Quando administrado por via subcutânea, o fármaco é depositado no tecido subcutâneo. Em seguida, tem de atravessar os tecidos antes de chegar aos vasos sanguíneos locais ou ao sistema linfático. A absorção pode, portanto, ser mais lenta ou incompleta e depende, entre outros fatores, da formulação, do volume administrado, da irrigação sanguínea dos tecidos, das enzimas locais e da estabilidade do péptido.

A utilização da mesma quantidade de microgramas que no estudo intravenoso não garante a obtenção da mesma concentração nem do mesmo perfil de exposição ao longo do tempo.

Os dados mais diretos relativos ao DSIP subcutâneo e ao sono provêm de estudos em animais. Num experimento, foram administrados subcutaneamente 120 nmol/kg de DSIP a oito gatos, antes de um registo do sono com a duração de oito horas. Observou-se um aumento do sono profundo de ondas lentas e da atividade delta no EEG. No entanto, as alterações no tempo total de vigília, no sono total de ondas lentas, no tempo de adormecimento e na latência REM não foram estatisticamente significativas, e o tempo total de sono REM não sofreu alterações [9].

O estudo demonstra que o DSIP subcutâneo pode provocar efeitos biológicos mensuráveis em gatos em determinadas condições experimentais. No entanto, não especifica a dose para seres humanos, a frequência de administração, a margem de segurança nem a eficácia no tratamento da insónia.

Outro exemplo é o Deltaran, um preparado que contém DSIP. As fêmeas de ratos SHR receberam uma dose subcutânea de cerca de 100 µg/kg durante cinco dias consecutivos de cada mês, a partir do terceiro mês de vida até à morte natural [10]. O estudo incidiu sobre a esperança de vida e os processos relacionados com o cancro, e não sobre o sono em seres humanos. Foi também utilizada uma preparação específica contendo DSIP. Este esquema não pode, portanto, servir de base para o „ciclo de injeções de DSIP” para seres humanos que circula na Internet.

As injeções implicam também requisitos adicionais em termos de qualidade do produto. Um medicamento para administração parentérica deve ser fabricado de forma adequada e submetido a testes de esterilidade, endotoxinas, impurezas particuladas, identidade, concentração e estabilidade.

A pureza química não é o mesmo que esterilidade. Por exemplo, um resultado elevado de pureza obtido pelo método HPLC não exclui a presença de microrganismos, endotoxinas, concentrações anormais ou excipientes inadequados.

Isto aplica-se à administração intravenosa, subcutânea, intramuscular e por outras vias parenterais.

DSIP por via oral: comprimidos, cápsulas e pílulas

Não existem provas fiáveis que demonstrem que os comprimidos, cápsulas ou outras formas orais padrão de DSIP forneçam uma quantidade clinicamente eficaz do péptido intacto nos seres humanos.

Os peptídeos administrados por via oral enfrentam dois obstáculos principais.

Em primeiro lugar, no estômago e nos intestinos, estão expostas à ação do ácido, a condições químicas variáveis e às enzimas digestivas, que podem decompor as ligações peptídicas.

Em segundo lugar, mesmo que uma parte do péptido intacto chegue ao intestino delgado, a sua permeabilidade através da parede intestinal pode ser reduzida. Os péptidos são, geralmente, maiores, mais polares e têm mais dificuldade em atravessar as membranas celulares do que os medicamentos clássicos de baixo peso molecular.

Numa revisão científica sobre a administração oral de peptídeos, a degradação enzimática e a fraca permeabilidade intestinal foram apontadas como algumas das principais razões pelas quais a maioria dos medicamentos peptídicos não pode ser simplesmente administrada num comprimido ou cápsula comum [11].

As evidências que sugerem que o DSIP pode atravessar a barreira hematoencefálica não significam que este atue após a ingestão. O trato gastrointestinal e a barreira hematoencefálica são barreiras biológicas completamente diferentes.

Para que o DSIP, quando tomado por via oral, possa chegar ao cérebro, teria primeiro de permanecer suficientemente intacto durante a digestão. Em seguida, teria de atravessar a barreira intestinal, entrar na circulação sistémica, evitar uma degradação excessiva, atingir uma exposição adequada e, por fim, chegar à circulação cerebral.

Os dados relativos à última etapa, ou seja, a barreira hematoencefálica, não podem substituir as provas relativas a todas as etapas anteriores.

Conseguiu-se desenvolver alguns medicamentos peptídicos na forma oral. No entanto, estes produtos requerem, normalmente, uma tecnologia de formulação adaptada à molécula específica, substâncias que aumentam a absorção, sistemas de proteção ou propriedades farmacológicas específicas. A sua existência não prova que a cápsula DSIP padrão funcione da mesma forma.

Nenhum dos estudos do DSIP aqui referidos determina a biodisponibilidade oral, a farmacocinética, a eficácia na melhoria do sono nem a segurança dos comprimidos, cápsulas, pastilhas sublinguais ou preparações bucais convencionais.

Um produto para administração oral pode também conter substâncias diferentes do DSIP inalterado ou basear-se exclusivamente numa declaração não verificada do fabricante. Sem análises analíticas e clínicas, o efeito aparente pode resultar de outro ingrediente, das expectativas do utilizador ou da variabilidade natural do sono.

A expressão „suplemento oral de DSIP” não deve, portanto, ser considerada como prova de que o emideltide nativo chega à corrente sanguínea ou ao cérebro.

DSIP em aerossol nasal versus injeção

A injeção pode proporcionar uma exposição sistémica mais previsível em condições de investigação controladas, enquanto a administração intranasal é não invasiva, mas depende fortemente da formulação e do funcionamento do dispositivo. Nenhuma destas vias foi aprovada como método de tratamento da insónia com DSIP.

A diferença é mais complexa do que a simples afirmação de que a injeção é „mais forte” e o spray nasal é „mais suave”.

A administração intravenosa contorna o processo de absorção e foi utilizada em pequenos estudos históricos sobre o sono em seres humanos [5–8]. A administração subcutânea continua a exigir a absorção pelos tecidos e não existem dados controlados comparáveis relativos à insónia em seres humanos.

A administração intranasal permite evitar agulhas e a degradação no trato gastrointestinal, mas não foi realizado nenhum estudo farmacocinético do DSIP em seres humanos que determinasse qual a quantidade absorvida, que parte chega ao cérebro, quão repetível é a dose administrada em cada pulverização e como a exposição está relacionada com os efeitos no sono.

Não foi realizado qualquer estudo direto em seres humanos que comparasse o aerossol nasal de DSIP com a administração intravenosa ou subcutânea. As alegações de que o DSIP por via nasal atua mais rapidamente, de que a injeção é mais potente ou de que uma via requer uma determinada multiplicidade da dose da outra permanecem, portanto, não comprovadas.

As sensações subjetivas relativas à rapidez de ação não permitem determinar a biodisponibilidade.

De que forma a via de administração influencia a absorção e a interpretação dos exames?

A via de administração altera os aspetos farmacocinéticos. Os resultados obtidos para uma determinada via não podem ser simplesmente transpostos para outra sem os devidos estudos comparativos.

No caso da administração intravenosa, parte-se, em princípio, do pressuposto de uma biodisponibilidade sistémica total, uma vez que o fármaco chega diretamente à corrente sanguínea.

A biodisponibilidade após administração subcutânea deve ser medida em relação à exposição intravenosa, normalmente através da comparação das curvas de concentração em função do tempo.

A biodisponibilidade intranasal também requer métodos analíticos validados que permitam distinguir o DSIP intacto dos seus metabolitos ou de substâncias quimicamente semelhantes.

No caso da administração por via oral, seria necessário comprovar que o péptido intacto chega efetivamente à circulação sistémica após passar pelo trato gastrointestinal.

O DSIP também foi estudado no contexto da barreira hematoencefálica, mas estes resultados devem ser interpretados com cautela.

Em 1982, foi administrado por via intravenosa, a cães sob anestesia, um bolus de DSIP ou de análogos selecionados na dose de 100 µg/kg. Posteriormente, os investigadores detetaram um aumento da imunorreatividade associada ao DSIP no líquido cefalorraquidiano [12].

Estudos em ratos também revelaram diferenças na penetração no cérebro entre os péptidos associados ao DSIP [13]. Num modelo in vitro que utilizou células endoteliais de microvasos cerebrais, verificou-se um transporte bidirecional e não saturável do DSIP, compatível com difusão simples limitada. A permeabilidade aparente foi semelhante à de marcadores solúveis em água com capacidade de penetração limitada [14].

Os resultados sugerem que, em determinadas condições experimentais, uma certa quantidade de DSIP ou de material associado ao DSIP pode passar da sangue para o sistema nervoso central. No entanto, não indicam qual a quantidade de DSIP intacto que chega ao cérebro humano após administração intranasal, subcutânea ou oral.

A experiência com cães utilizou um bolus intravenoso, enquanto o modelo celular não reproduzia a fisiologia completa de um ser humano vivo. Os testes imunológicos mais antigos também podiam detetar moléculas associadas ao DSIP ou aos seus metabolitos, e não apenas o péptido intacto.

A formulação pode alterar a exposição, mesmo quando a via de administração é a mesma. No caso dos produtos nasais, podem ser relevantes o pH, a tonicidade, a viscosidade, os conservantes, a concentração, as características de pulverização, a distribuição das gotículas e o funcionamento do dispositivo [3].

Nos preparados para injeção, os excipientes e a agregação do péptido podem afetar a estabilidade e as reações dos tecidos. Por outro lado, os revestimentos dos comprimidos, os inibidores enzimáticos e as substâncias que aumentam a absorção podem alterar significativamente a administração oral de peptídeos [11].

Por isso, a simples indicação de que o produto é „nasal”, „injetável” ou „oral” não é suficiente. Os estudos devem abranger também a formulação específica e o sistema de administração.

Locais de injeção do DSIP: por que razão o interesse na investigação supera as evidências?

As informações sobre onde administrar as injeções de DSIP são frequentemente pesquisadas, mas esse interesse decorre principalmente de discussões na Internet sobre a autoadministração, e não de estudos clínicos que determinem locais seguros para a administração.

Nos estudos revisados sobre o sono em seres humanos, o DSIP foi administrado por via intravenosa sob supervisão de investigação ou clínica [5–8]. Não foram comparados o abdómen, a coxa, o braço nem outros locais potenciais de administração subcutânea.

Nos estudos em animais, foram utilizadas vias e locais de administração adequados à espécie em questão e ao protocolo experimental específico. Estes métodos não podem ser transpostos para instruções de utilização em seres humanos.

Nenhum estudo controlado demonstrou que um local específico de injeção subcutânea garanta uma melhor absorção do DSIP, um efeito mais intenso no sono ou maior segurança nos seres humanos.

Indicar um local específico para a injeção implicaria também partir do pressuposto de que o próprio péptido, a sua concentração, a sua esterilidade, o equipamento e a forma de utilização pretendida são adequados. Tais pressupostos não podem ser assumidos no caso de um péptido experimental não aprovado.

A administração parentérica incorreta pode conduzir a infeções, abcessos, lesões nos tecidos, erros na dosagem, lesões nos vasos sanguíneos ou nos nervos, reações alérgicas e exposição a material contaminado ou incorretamente rotulado.

Não existe, portanto, nenhum local no corpo nem nenhum procedimento, baseados em evidências, que possam ser apresentados como um método estabelecido para a autoinjeção de DSIP. Atualmente, não existe um protocolo de autoinjeção de DSIP aprovado pelas entidades reguladoras, nem um local preferencial para a sua administração.

Doses de DSIP em spray nasal e restrições a essas informações

As alegações relativas à dosagem do DSIP em aerossol nasal não são corroboradas por estudos validados sobre o sono em seres humanos. A quantidade indicada em microgramas por pulverização também não indica a quantidade de DSIP que será absorvida ou que chegará ao cérebro.

O rótulo de um produto nasal pode indicar a quantidade por pulverização, a quantidade total no frasco, a concentração da solução ou apenas a quantidade correspondente ao conteúdo do frasco original. Estes valores não são equivalentes.

Mesmo que a bomba forneça um volume constante de líquido, a massa real da substância depende da sua concentração e do funcionamento do dispositivo. A quantidade absorvida depende, por sua vez, do local de deposição do líquido, da sua drenagem ou ingestão, da limpeza mucociliar, do estado da membrana mucosa nasal, da degradação enzimática e das propriedades da formulação.

A quantidade que chega, em última análise, ao cérebro constitui ainda uma questão à parte.

A dose intranasal de 120 µg/kg utilizada num estudo com ratos realizado em 2021 não deve ser apresentada como uma dose para induzir o sono em seres humanos sem ter em conta o contexto [4]. Tratou-se de uma experiência relacionada com o AVC, na qual o peptídeo foi administrado antes do bloqueio do vaso e, posteriormente, durante sete dias após a reperfusão. Não foram estudados a insónia nem o aerossol nasal comercial.

Uma simples conversão da dose utilizada em ratos com base no peso corporal humano não seria um método clínico adequado.

As fontes na Internet podem recomendar um determinado número de pulverizações, um horário específico antes de dormir ou a duração do ciclo. Se tais recomendações não forem apoiadas por um estudo revisto por pares em seres humanos que utilize a mesma forma molecular, formulação, concentração, dispositivo e utilização pretendida, devem ser consideradas como instruções dos vendedores ou práticas anedóticas, e não como provas clínicas independentes.

Faltam também dados publicados suficientes que permitam determinar o prazo de validade, o tempo de conservação no frigorífico, o sistema de conservação ou a manutenção da atividade dos aerossóis DSIP comerciais após a abertura.

A preparação caseira do aerossol DSIP introduz mais incógnitas. A elaboração correta de um produto farmacêutico intranasal requer o controlo da concentração, pH, osmolalidade, qualidade microbiológica, eficácia do sistema conservante, caso seja utilizado, compatibilidade da embalagem, precisão da bomba, repetibilidade da quantidade administrada, estabilidade do péptido e tolerância da membrana mucosa nasal.

O simples facto de dissolver o péptido liofilizado num líquido e colocá-lo num frasco com pulverizador não confirma nenhum destes parâmetros.

Por esse motivo, não existe uma receita caseira comprovada cientificamente para a preparação do aerossol DSIP para o nariz.

Produtos „apenas para investigação” e medicamentos autorizados

O produto DSIP, destinado exclusivamente à investigação, não é um medicamento autorizado, independentemente de ser comercializado como aerossol nasal, frasco para injeção, comprimido ou cápsula.

Os medicamentos aprovados são submetidos a uma avaliação no que diz respeito à repetibilidade do processo de fabrico, identidade, potência, pureza, estabilidade, eficácia clínica, segurança, rotulagem e acompanhamento posterior da segurança para determinadas vias de administração e indicações.

A via de administração faz parte do processo de aprovação. Os dados que sustentam um medicamento injetável não implicam automaticamente a aprovação da sua versão nasal ou oral. No caso dos produtos nasais, o funcionamento do dispositivo e a repetibilidade da quantidade administrada são também elementos importantes de qualidade.

As substâncias de investigação podem ter uma aplicação laboratorial justificada; no entanto, a designação „research grade” não constitui uma categoria regulamentar clínica que comprove que o material é adequado para administração a seres humanos.

Um certificado que ateste a elevada pureza do péptido não substitui os ensaios de esterilidade e de endotoxinas exigidos para produtos injetáveis, os ensaios de conservantes e de repetibilidade da dose para aerossóis nasais, nem os ensaios de dissolução e biodisponibilidade para produtos orais.

As expressões de pesquisa geográficas, como „DSIP nasal spray UK”, não alteram a qualidade das evidências científicas. O facto de o produto ser publicitado ou comercializado no Reino Unido não significa que tenha sido autorizado pela Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).

O quadro regulamentar e as regras relativas à composição podem sofrer alterações. Por isso, as bases de dados oficiais de medicamentos e os profissionais de saúde qualificados constituem uma fonte de informação mais fiável do que as descrições comerciais dos produtos [15].

Perguntas frequentes: vias de administração do DSIP

O spray nasal DSIP tem efeitos comprovados no sono?

Não. Não existe nenhum estudo clínico publicado em seres humanos que confirme a eficácia do aerossol DSIP nasal no tratamento da insónia ou na melhoria da qualidade do sono. O estudo em questão sobre o DSIP intranasal foi realizado em ratos após um AVC experimental e não se tratou de um estudo sobre o sono em seres humanos [4].

O DSIP em injeção é melhor do que o spray nasal?

Nenhum estudo direto em seres humanos respondeu a esta questão. O DSIP administrado por via intravenosa foi estudado em pequenos estudos sobre o sono em seres humanos, enquanto que, para as vias intranasal e subcutânea, faltam dados comparáveis relativos à insónia. Uma exposição sistémica mais previsível após a administração intravenosa não implica automaticamente um melhor efeito clínico.

O DSIP subcutâneo já foi estudado no contexto do sono em seres humanos?

Os principais estudos sobre o sono em seres humanos recorreram à administração intravenosa. Num experimento subcutâneo em gatos, verificou-se um aumento do sono profundo de ondas lentas e da atividade delta no EEG, mas vários outros parâmetros do sono não se alteraram de forma significativa [9]. Os resultados obtidos em animais não permitem estabelecer um protocolo subcutâneo para seres humanos.

O DSIP pode ser tomado por via oral?

Não existem dados fiáveis em seres humanos que demonstrem que um comprimido ou cápsula normal de DSIP forneça uma quantidade eficaz do péptido intacto. Estudos sobre a administração de peptídeos demonstram que as enzimas do trato gastrointestinal e a fraca permeabilidade intestinal constituem barreiras significativas à sua absorção oral [11]. Uma formulação oral de DSIP especialmente desenvolvida exigiria os seus próprios estudos farmacocinéticos e clínicos.

O DSIP atravessa a barreira hematoencefálica?

Estudos em animais e modelos in vitro sugerem que uma certa quantidade de DSIP ou de material associado ao DSIP pode atravessar as barreiras hematoencefálica ou hemato-liquoriana após exposição sistémica [12–14]. No entanto, isto não comprova a administração eficaz de DSIP no cérebro humano após a aplicação de um aerossol nasal, a administração subcutânea ou a via oral.

Qual é a dosagem do DSIP em spray nasal para dormir?

Não foi estabelecida uma dose intranasal validada de DSIP para o sono em seres humanos. As quantidades resultantes de experiências em ratos, dos sites dos vendedores ou de relatos de utilizadores não devem ser apresentadas como orientações clínicas. Não foram determinadas a concentração do aerossol, o funcionamento do dispositivo, o grau de absorção, a estabilidade nem a exposição cerebral para o produto DSIP aprovado para o sono.

Que quantidade de DSIP se deve injetar?

Não existe uma dose aprovada de DSIP para autoinjeções. Os estudos históricos em seres humanos utilizaram protocolos intravenosos supervisionados e baseados no peso corporal, e não os atuais produtos subcutâneos disponíveis no mercado. A conversão destas quantidades experimentais numa dose para injeção domiciliária ignoraria as diferenças em termos de biodisponibilidade, formulação, pureza, esterilidade e risco individual.

Onde se deve injetar o DSIP?

Os dados publicados não indicam um local seguro ou preferencial para a autoinjeção de DSIP. Os estudos sobre o sono em seres humanos recorreram à administração intravenosa supervisionada e não compararam locais de injeção subcutânea. Não existe, portanto, um local baseado em evidências para a autoinjeção de DSIP.

É possível preparar um spray nasal a partir do DSIP liofilizado?

A simples dissolução do material e a sua colocação num frasco com pulverizador não constituem um medicamento nasal validado. Os produtos farmacêuticos nasais requerem a confirmação da concentração, estabilidade, pH, osmolalidade, qualidade microbiológica, compatibilidade da embalagem, precisão do pulverizador, homogeneidade da dose administrada e tolerância da mucosa. Não é possível recomendar um método caseiro, baseado em evidências, para a preparação de um produto deste tipo.

As cápsulas orais de DSIP são mais seguras do que as injeções?

Não existem dados suficientes para se chegar a essa conclusão. A administração oral elimina o risco diretamente associado às agulhas, mas a identidade do produto, os ingredientes, a estabilidade no trato gastrointestinal, a absorção, as interações e a segurança clínica permanecem incertas. Uma fraca absorção pode resultar em falta de eficácia, enquanto ingredientes inadequados ou impurezas podem representar outros riscos.

O spray nasal DSIP está autorizado no Reino Unido?

Com base nos dados em questão, o DSIP/emideltide não é um medicamento aprovado no Reino Unido para o tratamento da insónia. O simples facto de o produto ser publicitado ou enviado no território do Reino Unido não confirma a sua autorização pela MHRA. Uma vez que o estatuto regulamentar pode sofrer alterações, deve consultar-se a informação atualizada em fontes oficiais [15].

Limitações dos dados disponíveis

É difícil fazer uma comparação direta entre as diferentes vias de administração do DSIP, uma vez que o péptido não passou por um programa moderno de desenvolvimento de formulações.

Os estudos sobre o sono em seres humanos recorreram principalmente à administração intravenosa e envolveram grupos muito pequenos de participantes. Os dados mais relevantes relativos à administração subcutânea no contexto do sono provêm de uma experiência em animais, enquanto o estudo disponível sobre a administração intranasal se referia à recuperação após um AVC em ratos, e não ao sono em seres humanos. Também não foram estabelecidos dados clinicamente relevantes relativos ao DSIP oral padrão.

Os estudos sobre a barreira hematoencefálica não resolvem estas limitações. Sugerem que, em determinadas condições de exposição sistémica, pode ocorrer a penetração no sistema nervoso central, mas não fornecem valores fiáveis de biodisponibilidade em seres humanos para as diferentes vias de administração.

Os testes imunológicos mais antigos também podem detetar material semelhante ao DSIP, e não apenas o péptido intacto. Os resultados obtidos em cães, ratos, gatos ou em modelos celulares de laboratório não podem ser utilizados diretamente para prever a concentração de DSIP intacto no cérebro humano.

As diferenças entre os produtos constituem outra limitação significativa. O DSIP nativo, o acetato de DSIP, os análogos fosforilados, os péptidos de fusão e as preparações compostas não devem ser considerados como a mesma substância.

Os produtos comerciais podem também diferir no que diz respeito aos excipientes, à concentração, aos dispositivos de dosagem, às condições de armazenamento e ao controlo de qualidade. Sem dados analíticos e clínicos independentes relativos a um produto específico, as comparações entre as vias de administração continuam a ser, em grande medida, experimentais ou teóricas.

Declaração de exoneração de responsabilidade

O presente artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo. Não constitui aconselhamento médico, instruções de dosagem, guia para a administração de injeções, receita para a preparação de um aerossol nasal nem orientações relativas à compra.

O conteúdo não deve ser utilizado para a administração ou preparação por conta própria de um péptido não aprovado. O péptido indutor do sono Delta (DSIP/emideltide) não está aprovado pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA), pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) nem pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA) para o tratamento da insónia, a melhoria do sono, a recuperação após um AVC ou outras aplicações abordadas neste artigo.

Os dados relativos à administração em seres humanos são limitados e provêm principalmente de experiências controladas com administração intravenosa. As evidências relativas à administração subcutânea, intranasal e oral são de natureza pré-clínica, estão ausentes ou continuam a ser insuficientes.

Referências

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