DSIP nosies purškale, injekcijose ir geriamajame preparate: vartojimo būdų palyginimas

DSIP nosies purškiklyje, injekcijomis skiriamas DSIP ir geriamasis DSIP nėra lygiavertės vartojimo formos. Turimi moksliniai įrodymai, absorbcijos barjerai, reikalavimai produktui ir numatoma ekspozicija šiais vartojimo būdais labai skiriasi.

Geriausi turimi duomenys apie delta miego indukcinį peptidą (DSIP), taip pat žinomą kaip emideltidą, gauti iš nedidelių ankstesnių tyrimų, kurių metu peptidas buvo švirkščiamas į veną prižiūrint tyrėjams. DSIP poodinis švirkštimas buvo tiriamas su gyvūnais, be kita ko, eksperimente, susijusiame su kačių miegu, tačiau jis nebuvo patvirtintas kaip nemigos gydymo metodas žmonėms.

DSIP nosinis purškalas taip pat buvo tiriamas gyvūnų tyrimuose, įskaitant eksperimentą su žiurkėmis, susijusį su insultu. Tačiau nėra paskelbto klinikinio tyrimo su žmonėmis, kuris patvirtintų DSIP nosinio purškalo veiksmingumą miego kokybės gerinimui.

Įrodymai apie per burną vartojamą DSIP yra dar ribotesni. Nėra patikimų farmakokinetinių ar klinikinių tyrimų su žmonėmis, kurie parodytų, kad įprasta DSIP tabletė ar kapsulė gali išlikti virškinimo procese ir pasiekti veiksmingą koncentraciją kraujyje ar smegenyse.

Taigi, vartojimo būdas turi įtakos ne tik patogumui. Jis gali keisti nepakitusiu pavidalu įsisavinto peptido kiekį, ekspozicijos pasiekimo greitį, audinius, su kuriais sąlyčioja preparatas, bei gamybos ir sterilumo reikalavimus. Ji taip pat lemia, ar vieno tyrimo rezultatus galima pagrįstai pritaikyti kitam produktui.

Šiame straipsnyje lygimename atskirus vaisto vartojimo būdus mokslinės perspektyvos požiūriu. Nenurodome injekcijų vietų, nosies purškalo paruošimo instrukcijų, atskiestimo būdų ar injekcijoms ar įkvėpimui per nosį skirtų dozių, nes nėra patvirtinto DSIP savarankiško vartojimo protokolo.

Kokiais būdais DSIP yra prieinamas arba aptariamas?

DSIP internete pateikiamas arba aptariamas keliais skirtingais būdais. Tačiau vien tai, kad tam tikras produktas yra prieinamas, nereiškia, kad jis yra patvirtintas, kad jo klinikinis veiksmingumas yra įrodytas arba kad jis tinkamai absorbuojamas tam tikru būdu.

Dažniausiai pasitaikančios formos apima liofilizuotą peptidą ampulėse, paruoštus arba kaip receptinius nurodytus nosies aerozolius, skystus tiriamuosius tirpalus, tabletes, kapsules ir daugiakomponenčius preparatus.

Liofilizacija reiškia sublimacinį džiovinimą, t. y. džiovinimą iššaldant. Ji apibrėžia peptido fizinę būseną ir gali palengvinti jo laikymą arba pagerinti stabilumą prieš tirpalo paruošimą. Tačiau tai nepatvirtina peptido tapatumo, jo grynumo, sterilumo, endotoksinų kiekio, stabilumo po paruošimo ar tinkamumo injekcijoms.

Taip pat svarbi yra tiksli molekulės struktūra. Natūralus DSIP yra peptidas, susidedantis iš devynių aminorūgščių, kurių seka yra Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, o molekulinė masė – apie 848,8 g/mol [1]. DSIP acetatas turi acetato anijoną ir nurodytą kitą molekulinę masę.

Fosforiluotas DSIP, sutrumpinti analogai, su KND susiję peptidai, DSIP junginiai ir „Deltaran” yra atskiri tyrimų medžiagos. Rezultatų, susijusių su viena iš šių formų, negalima automatiškai taikyti produktui, pažymėtam tik kaip „DSIP peptidų purškiklis” arba „DSIP injekcija“.

Produktų aprašymai taip pat gali sukelti nesusipratimų. Fraze „tik moksliniams tyrimams” paprastai reiškia, kad produktas nėra siūlomas kaip patvirtintas vaistas, skirtas vartoti žmonėms. Terminas „compounded” turėtų reikšti produkto paruošimą pagal teisėtą, reguliuojamą vaistinės receptūros sistemą, jei tai leidžiama atitinkamoje jurisdikcijoje. Jis neturėtų būti bendras terminas, apibūdinantis bet kokį internete parduodamą gatavą preparatą.

Profesionaliai atrodantis buteliukas, butelis su purkštuvu ar etiketė savaime nepatvirtina, kad laikomasi vaistams keliamų reikalavimų.

Nėra nė vieno FDA ar EMA patvirtinto DSIP produkto, skirto nemigos gydymui ar miego kokybės gerinimui. FDA medžiagų registre emideltidas pripažįstamas kaip konkreti cheminė medžiaga, tačiau aiškiai nurodoma, kad medžiagos identifikatoriaus suteikimas nereiškia, jog buvo atliktas reguliavimo vertinimas ar suteiktas patvirtinimas [2].

Dėl šios priežasties komercines DSIP formas reikia aiškiai atskirti nuo tų formų ir vartojimo būdų, kurie iš tiesų buvo moksliškai ištirti.

DSIP nosies purškiklis ir vartojimas per nosį

DSIP vartojimas per nosį yra moksliškai įmanomas eksperimentinis vartojimo būdas, tačiau nė vienas klinikinis tyrimas su žmonėmis nepatvirtino, kad DSIP aerozolis, įpurškiamas į nosį, yra veiksmingas ar patikimai įsisavinamas miego sutrikimų gydymo būdas.

Nosies ertmėje yra didelis gerai kraujagyslėmis aprūpintos kvėpavimo takų gleivinės paviršius ir mažesnė uoslės sritis, kuri anatomiškai susijusi su centrine nervų sistema. Vartojimas per nosį leidžia apeiti virškinamąjį traktą ir gali sudaryti sąlygas tam tikroms medžiagoms patekti į kraują per nosies gleivinę. Tam tikrų molekulių atveju dalis medžiagos taip pat gali pasiekti su smegenimis susijusias struktūras per uoslės sritį arba trigeminalinį nervą.

Tačiau tai nereiškia, kad kiekvienas peptidas automatiškai patenka iš nosies į smegenis.

Nosies absorbciją veikia daug veiksnių. Tarp jų – aerozolio nusėdimo vieta, prietaiso konstrukcija, lašelių dydis, skysčio tūris, peptido tirpumas, pH, osmolalumas, konservantai, absorbciją skatinančios medžiagos, gleivių buvimas, vietiniai fermentai ir gleivių bei blakstienų valymo mechanizmai.

Apžvalgoje apie peptidų įvedimą per nosį konstatuota, kad šiuo būdu vartojamų peptidų biologinis prieinamumas dažnai yra žemas ir labai priklauso nuo preparato sudėties. Autoriai nurodė, kad daugelio rinkoje esančių per nosį vartojamų peptidinių preparatų biologinis prieinamumas žmonėms yra mažesnis nei 5%, nors šis rodiklis skiriasi priklausomai nuo molekulės ir preparato sudėties. Veiksmingumui gali turėti reikšmingą įtaką, be kita ko, pH, osmolalumas, tirpumas, nusėdimo vieta, absorbciją didinančios medžiagos ir mukozos adhezijos savybės [3].

Todėl ant aerozolio etiketės nurodyto DSIP kiekio negalima tapatinti su kiekiu, kuris iš tikrųjų patenka į kraują ar smegenis.

Svarbiausias paskelbtas eksperimentas su per nosį įvedamu DSIP, aptariamas šiame kontekste, buvo atliktas su gyvūnais, o ne su žmonėmis. 2021 m. tyrime žiurkėms per nosį buvo skirta 120 µg/kg DSIP dozė maždaug valandą prieš eksperimentiniu būdu sukeltą židininę smegenų hipoperfuziją, o vėliau – septynias dienas po reperfuzijos. Gydytuose gyvūnuose buvo pastebėtas spartesnis motorinių funkcijų atsigavimas, tačiau infarkto tūrio skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas [4].

Tyrimas buvo skirtas žiurkių atsigavimui po insulto ir jame buvo naudojama konkreti eksperimentinė formulė bei schema. Tyrime nebuvo vertinama nemiga, užmigimas, įkvėpimas per nosį žmonėms, saugumas vartojant žmonėms, taip pat komercinis DSIP aerozolis.

Tai ypač svarbu tokių paieškų kaip „DSIP nosies purškalo vartojimo prieš miegą instrukcijos” atveju. Tyrime su žiurkėmis, kuriame buvo tiriamas insultas, nosies būdu panaudotas kiekis negali būti pritaikytas žmonėms kaip purškalo vartojimo prieš miegą schema.

Žiurkės ir žmonės skiriasi nosies anatomija, gleivinės paviršiumi, kvėpavimo būdu, medžiagų apykaita, preparatų vartojimu ir dozavimo santykiu su kūno mase. Judėjimo funkcijų pagerėjimas po eksperimentinio insulto taip pat neįrodo teigiamo poveikio miegui.

Į internetines nuomones, vadinamas „DSIP nasal spray review”, taip pat reikėtų žiūrėti atsargiai, jei jos nesusijusios su kontroliuojamu klinikiniu tyrimu su žmonėmis. Asmeninė patirtis gali priklausyti nuo lūkesčių, vienalaikio melatonino ar raminamųjų vaistų vartojimo, miego įpročių pokyčių, skirtumų tarp produktų bei natūralaus miego svyravimo kiekvieną naktį.

Remiantis tokiais duomenimis neįmanoma nustatyti bioprieinamumo ar patvirtinti, kad produktas iš tiesų turi deklaruotą DSIP kiekį.

DSIP injekcijomis ir poodiniu būdu

Injekcijomis skiriamas DSIP turi geriausiai dokumentuotą tyrimų istoriją, tačiau duomenys, susiję su žmonėmis, daugiausia apima į veną skiriamą vaistą. Jie nepatvirtina šiuolaikinių savarankiškų poodinių injekcijų praktikų.

Intraveninis įvedimas leidžia medžiagą patekti tiesiai į kraujotaką. Būtent šis būdas buvo taikomas istoriniuose žmonių miego tyrimuose.

Viename kontroliuojamame kryžminio tyrimo metu šešiems sveikiems suaugusiesiems buvo lėtai į veną suleista 25 nmol/kg dozė. Tyrėjai aprašė tiesioginį miego slėgio padidėjimą ir vėlesnius naktinio miego parametrų pokyčius [5].

Kitoje ankstyvame tyrime tokia pati, nuo kūno svorio priklausanti dozė buvo suleista į veną šešiems asmenims, sergantiems lėtiniu nemigimu [6]. Vėlesniuose kontroliuojamuose nemigos tyrimuose taip pat buvo vartojama 25 nmol/kg dozė į veną. Rezultatai apėmė tiek nedidelius objektyvius pokyčius, tiek mažos klinikinės reikšmės poveikį, taip pat akivaizdaus subjektyvios miego kokybės pagerėjimo nebuvimą [7,8].

Šių tyrimų negalima laikyti įrodymu, kad poodinis DSIP yra veiksmingas.

Švirkščiant po oda, medžiaga patenka į po oda esančius audinius. Vėliau ji turi prasiskverbti per audinius, kol pasiekia vietinius kraujagyslių tinklą arba limfinę sistemą. Todėl absorbcija gali būti lėtesnė arba neišsami ir priklauso, be kita ko, nuo preparato sudėties, įvedamo kiekio, audinių kraujotakos, vietinių fermentų bei peptido stabilumo.

To paties mikrogramų skaičiaus, kaip ir atliekant tyrimą į veną, naudojimas negarantuoja, kad bus pasiekta tokia pati koncentracija ar toks pats ekspozicijos laiko profilis.

Tiesiogiausi duomenys apie poodinį DSIP ir miegą gauti iš tyrimų su gyvūnais. Vieno eksperimento metu aštuoniems katėms prieš aštuonių valandų miego registravimą poodiniu būdu buvo suleista 120 nmol/kg DSIP. Buvo pastebėtas gilaus lėtojo miego ir delta aktyvumo EEG padidėjimas. Tačiau bendro budrumo laiko, bendro lėtojo miego, užmigimo laiko ir REM latentinio laikotarpio pokyčiai nebuvo statistiškai reikšmingi, o bendras REM miego laikas nepakito [9].

Tyrimas rodo, kad poodinis DSIP tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis gali sukelti išmatuojamus biologinius poveikius katėms. Tačiau jame nenurodyta dozė žmonėms, vartojimo dažnumas, saugumo riba ar veiksmingumas gydant nemigą.

Kitas pavyzdys – „Deltaran”, preparatas, kurio sudėtyje yra DSIP. SHR pelių patelėms kas mėnesį penkias dienas iš eilės, pradedant nuo trečiojo gyvenimo mėnesio iki natūralios mirties, buvo švirkščiamas po oda maždaug 100 µg/kg [10]. Tyrimas buvo skirtas gyvenimo trukmei ir su vėžiu susijusiems procesams, o ne žmonių miegui. Be to, buvo naudojamas konkretus preparatas, kurio sudėtyje yra DSIP. Taigi šis schemas negali būti laikomas pagrindu internetiniam „DSIP injekcijų ciklui“, skirtam žmonėms.

Injekcijoms taip pat taikomi papildomi produkto kokybės reikalavimai. Ekstrapercalinis preparatas turi būti tinkamai pagamintas ir ištirtas dėl sterilumo, endotoksinų, dalelių priemaišų, tapatumo, koncentracijos ir stabilumo.

Cheminis grynumas nėra tas pats, kas sterilumas. Pavyzdžiui, aukštas grynumo rodiklis, gautas taikant HPLC metodą, neatmeta mikroorganizmų, endotoksinų, netinkamos koncentracijos ar netinkamų pagalbinių medžiagų buvimo galimybės.

Tai taikoma intraveniniam, poodiniam, į raumenis ir kitokiam neperoraliniam vartojimui.

Per burną vartojamas DSIP: tabletės, kapsulės ir piguolės

Nėra patikimų įrodymų, kad įprastos DSIP tabletės, kapsulės ar kitos per burną vartojamos formos žmonėms suteiktų kliniškai veiksmingą nepakitusio peptido kiekį.

Per burną vartojami peptidai susiduria su dviem pagrindinėmis kliūtimis.

Pirma, skrandyje ir žarnyne jos patiria rūgšties, kintančių cheminių sąlygų ir virškinimo fermentų poveikį, kurie gali skaidyti peptidinius ryšius.

Antra, net jei dalis nepakitusio peptido pasieks plonąją žarną, jo prasiskverbimas per žarnos sienelę gali būti nedidelis. Peptidai paprastai yra didesni, labiau poliariniai ir sunkiau prasiskverbia per ląstelių membranas nei klasikiniai mažos molekulinės masės vaistai.

Recenzuojamoje apžvalgoje, skirtoje peptidų vartojimui per burną, fermentinis skilimas ir prastas įsisavinimas žarnyne buvo nurodyti kaip vienos iš pagrindinių priežasčių, dėl kurių daugumos peptidinių vaistų negalima tiesiog vartoti įprastose tabletėse ar kapsulėse [11].

Įrodymai, leidžiantys manyti, kad DSIP gali prasiskverbti pro kraujo–smegenų barjerą, nereiškia, kad jis veikia po nurijimo. Virškinimo trakto ir kraujo–smegenų barjerai yra visiškai skirtingi biologiniai barjerai.

Kad per burną vartojamas DSIP pasiektų smegenis, jis pirmiausia turėtų išlikti pakankamai nepakitęs virškinimo proceso metu. Tada jis turėtų prasiskverbti pro žarnyno barjerą, patekti į bendrąją kraujotaką, išvengti pernelyg didelio skilimo, pasiekti reikiamą koncentraciją ir galiausiai patekti į smegenų kraujotaką.

Duomenys apie paskutinį etapą, t. y. kraujo–smegenų barjerą, negali pakeisti įrodymų, susijusių su visais ankstesniais etapais.

Kai kuriuos peptidinius vaistus pavyko sukurti geriamųjų vaistų pavidalu. Tačiau šių produktų gamybai paprastai reikalinga konkrečiai molekulei pritaikyta formuliacijos technologija, absorbciją didinančios medžiagos, apsauginės sistemos arba ypatingos farmakologinės savybės. Jų egzistavimas neįrodo, kad standartinė DSIP kapsulė veikia tokiu pačiu būdu.

Nė viename iš aptariamų DSIP tyrimų nenustatyta tradicinių tablečių, kapsulių, vaistų, po liežuviu tirpstančių pastilių ar po skruostu dedamų preparatų biologinio prieinamumo, farmakokinetikos, veiksmingumo miego kokybei gerinti ar saugumo.

Per burną vartojamas produktas taip pat gali turėti kitų medžiagų, nei yra nepakeistas DSIP, arba būti pagrįstas tik nepatikrinta gamintojo deklaracija. Atlikus analitinių ir klinikinių tyrimų, tariamas poveikis gali būti susijęs su kita sudedamąja dalimi, vartotojo lūkesčiais arba natūraliais miego svyravimais.

Todėl termino „oralinis DSIP papildas” neturėtų būti laikomas įrodymu, kad natūralus emideltidas patenka į kraują ar smegenis.

DSIP nosies purškalas ir injekcija

Injekcija gali užtikrinti labiau nuspėjamą sisteminį poveikį kontroliuojamomis tyrimų sąlygomis, o įlašinimas į nosį yra neinvazinis, tačiau labai priklauso nuo preparato sudėties ir prietaiso veikimo. Nė vienas iš šių būdų nebuvo patvirtintas kaip DSIP taikymo metodas nemigos gydymui.

Skirtumas yra sudėtingesnis nei paprastas teiginys, kad injekcija yra „stipresnė”, o nosies purškalas – „lengvesnis”.

Intraveninis vartojimas apeina absorbcijos procesą ir buvo taikomas nedidelio masto istoriniuose žmonių miego tyrimuose [5–8]. Požeminis vartojimas vis tiek reikalauja absorbcijos iš audinių, ir nėra palyginamų kontroliuojamų duomenų apie nemigą žmonėms.

Intranazalinis vartojimas leidžia išvengti adatų ir vaisto skilimo virškinimo trakte, tačiau nebuvo atliktas DSIP farmakokinetinis tyrimas su žmonėmis, kuris nustatytų, koks kiekis yra absorbuojamas, kokia dalis pasiekia smegenis, kiek pakartojama kiekvieno purškimo metu tiekiama dozė ir kaip ekspozicija susijusi su poveikiu miegui.

Nebuvo atliktas tiesioginis tyrimas su žmonėmis, kuriame būtų lyginamas į nosį purškiamas DSIP su į veną ar po oda švirkščiamu preparatu. Teiginiai, kad į nosį purškiamas DSIP veikia greičiau, injekcija yra stipresnė arba kad vienam vartojimo būdui reikia tam tikro kito būdo dozės daugiklio, lieka nepatvirtinti.

Subjektyvūs pojūčiai, susiję su veikimo greičiu, neleidžia nustatyti biologinio prieinamumo.

Kaip vartojimo būdas veikia vaisto įsisavinimą ir tyrimų rezultatų interpretavimą?

Vartojimo būdas keičia farmakokinetinius aspektus. Vienam vartojimo būdui gautų rezultatų negalima tiesiog perkelti į kitą be atitinkamų lyginamųjų tyrimų.

Intraveninio įvedimo atveju paprastai laikoma, kad medžiaga visiškai pasiekia visą organizmą, nes ji patenka tiesiai į kraują.

Biologinis prieinamumas po poodinio įvedimo turi būti matuojamas atsižvelgiant į intraveninę ekspoziciją, paprastai lyginant koncentracijos ir laiko kreives.

Norint įvertinti biologinį prieinamumą per nosį, taip pat reikalingi patvirtinti analitiniai metodai, leidžiantys atskirti nepakitusią DSIP nuo jos metabolitų ar chemiškai panašių medžiagų.

Vartojant per burną, reikėtų įrodymų, kad nesuskaidytas peptidas, praėjęs per virškinamąjį traktą, iš tiesų patenka į bendrąją kraujotaką.

DSIP taip pat buvo tiriamas kraujo–smegenų barjero kontekste, tačiau šiuos rezultatus reikia vertinti atsargiai.

1982 m. anestezuotiems šunims į veną buvo suleista 100 µg/kg DSIP arba pasirinktų analogų dozė. Vėliau mokslininkai nustatė padidėjusį su DSIP susijusį imunoreaktyvumą smegenų ir nugaros smegenų skystyje [12].

Tyrimai su žiurkėmis taip pat parodė, kad su DSIP susiję peptidai skirtingai prasiskverbia į smegenis [13]. In vitro modelyje, kuriame buvo naudojamos smegenų mikrovaskulų endotelio ląstelės, buvo nustatytas dvikryptis, nesotinis DSIP transportas, atitinkantis ribotą tiesinę difuziją. Regimasis pralaidumas buvo panašus į vandenyje tirpių žymeklių, kurių prasiskverbimo gebėjimas yra ribotas [14].

Rezultatai rodo, kad tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis tam tikras DSIP kiekis arba su DSIP susijusi medžiaga gali patekti iš kraujo į centrinę nervų sistemą. Tačiau jie neatskleidžia, koks nepakitusio DSIP kiekis pasiekia žmogaus smegenis po įlašinimo į nosį, poodinio ar peroralinio vartojimo.

Eksperimente su šunimis buvo naudojamas intraveninis bolusas, o ląstelinis modelis neatspindėjo visos gyvo žmogaus fiziologijos. Senesni imunologiniai tyrimai taip pat galėjo aptikti su DSIP susijusias molekules ar jo metabolitus, o ne vien tik nepakitusią peptidą.

Preparato sudėtis gali keisti ekspoziciją net ir tuo pačiu vartojimo būdu. Nosinių preparatų atveju svarbūs gali būti pH, tonizacija, klampumas, konservantai, koncentracija, purškimo charakteristikos, lašelių pasiskirstymas ir prietaiso veikimas [3].

Injekcijoms skirtuose preparatuose pagalbinės medžiagos ir peptido agregacija gali turėti įtakos stabilumui ir audinių reakcijoms. Tuo tarpu tablečių apvalkalai, fermentų inhibitoriai ir absorbciją didinančios medžiagos gali žymiai pakeisti peptidų vartojimą per burną [11].

Todėl vien tik informacijos, kad preparatas skirtas „inhalavimui”, „injekcijoms” ar „vartojimui per burną”, nepakanka. Tyrimai taip pat turėtų apimti konkrečią preparato sudėtį ir vartojimo būdą.

DSIP injekcijų vietos: kodėl susidomėjimas paieška viršija įrodymus?

Dažnai ieškoma informacijos apie tai, kur reikia daryti DSIP injekcijas, tačiau šis susidomėjimas daugiausia kyla iš internetinių diskusijų apie savarankišką šio preparato vartojimą, o ne iš klinikinių tyrimų, kuriuose nustatytos saugios injekcijų vietos.

Recenzuojamuose žmonių miego tyrimuose DSIP buvo švirkščiamas į veną atliekant tyrimą arba klinikinę priežiūrą [5–8]. Nebuvo lyginamos pilvo, šlaunies, rankos ar kitos galimos poodinio įvedimo vietos.

Atliekant tyrimus su gyvūnais buvo naudojami kiekvienai rūšiai ir konkrečiam eksperimentiniam protokolui tinkami vartojimo būdai ir vietos. Šių metodų negalima pritaikyti žmonėms.

Nė viename kontroliuojamame tyrime nebuvo įrodyta, kad tam tikra poodinės injekcijos vieta užtikrina geresnį DSIP įsisavinimą, stipresnį poveikį miegui ar didesnį saugumą žmonėms.

Norint nurodyti konkrečią injekcijos vietą, taip pat reikėtų daryti prielaidą, kad pats peptidas, jo koncentracija, sterilumas, įranga ir numatytas naudojimo būdas yra tinkami. Tokių prielaidų negalima daryti nepatvirtinto tiriamojo peptido atveju.

Netinkamas parenteralinis vaisto įvedimas gali sukelti infekcijas, abscesus, audinių pažeidimus, dozavimo klaidas, kraujagyslių ar nervų pažeidimus, alergines reakcijas bei sąlyti su užterštu ar netinkamai paženklintu preparatu.

Taigi nėra jokios įrodymais pagrįstos kūno vietos ar procedūros, kurią būtų galima pateikti kaip nustatytą DSIP savarankiško injekcijų atlikimo metodą. Šiuo metu nėra reguliavimo institucijų patvirtinto savarankiškų DSIP injekcijų protokolo ar rekomenduojamos jų atlikimo vietos.

DSIP dozės nosies purškale ir tokių duomenų apribojimai

Teiginiai apie DSIP dozę nosiniame aerozolyje nėra pagrįsti patvirtintais žmonių miego tyrimais. Nurodytas mikrogramų skaičius vienam purškimui taip pat neparodo, kiek DSIP bus absorbuota ar pasieks smegenis.

Nosies purškalo produkto etiketėje gali būti nurodytas kiekis vienam purškimui, bendras kiekis buteliuke, tirpalo koncentracija arba tik kiekis, atitinkantis pirminio buteliuko turinį. Šie dydžiai nėra lygiaverčiai.

Net jei siurblys tiekia pastovų skysčio tūrį, tikroji medžiagos masė priklauso nuo jos koncentracijos ir prietaiso veikimo. Sugertas kiekis savo ruožtu priklauso nuo skysčio nusėdimo vietos, jo ištekėjimo ar nurijimo, gleivinės-blakstienų valymo, nosies gleivinės būklės, fermentinio skilimo ir preparato savybių.

Kiekis, kuris galiausiai pasiekia smegenis, yra dar atskira tema.

2021 m. tyrime su žiurkėmis naudota 120 µg/kg dozė neturėtų būti pateikiama kaip žmogui skirta miego dozė, neatsižvelgiant į kontekstą [4]. Tai buvo eksperimentas, susijęs su insultu, kurio metu peptidas buvo skiriamas prieš kraujagyslės užkimšimą, o vėliau – septynias dienas po reperfuzijos. Nemiga ir komercinis nosies aerozolis nebuvo tirti.

Paprastas žiurkių dozės perskaičiavimas pagal žmogaus kūno svorį nebūtų tinkamas klinikinis metodas.

Interneto šaltiniai gali rekomenduoti tam tikrą purškimo skaičių, konkretų laiką prieš miegą arba ciklo trukmę. Jei tokios rekomendacijos nėra pagrįstos recenzuotu tyrimu su žmonėmis, kuriame buvo naudojama ta pati molekulės forma, sudėtis, koncentracija, prietaisas ir numatytas naudojimo būdas, jas reikėtų laikyti pardavėjų instrukcijomis arba anekdotiniais pavyzdžiais, o ne nepriklausomais klinikiniais įrodymais.

Taip pat trūksta pakankamai paskelbtų duomenų, leidžiančių nustatyti galiojimo laiką, laikymo šaldytuve trukmę, konservavimo sistemą arba komercinių DSIP aerozolių aktyvumo išsaugojimą po atidarymo.

Savarankiškas DSIP aerozolio paruošimas kelia dar daugiau neaiškumų. Norint tinkamai paruošti vaistinį preparatą, skirtą įkvėpti per nosį, būtina kontroliuoti koncentraciją, pH, osmolalumo, mikrobiologinės kokybės, konservanto sistemos veiksmingumo (jei ji naudojama), pakuotės suderinamumo, pompos tikslumo, tiekiamo kiekio pakartojamumo, peptido stabilumo ir nosies gleivinės tolerancijos kontrolę.

Vien tik liofilizuoto peptido ištirpinimas skystyje ir jo supylimas į buteliuką su purkštuvu dar nepatvirtina nė vieno iš šių parametrų.

Dėl šios priežasties nėra jokių įrodymais pagrįstų naminių receptų, kaip pasigaminti DSIP nosies purškiklį.

„Tik moksliniams tyrimams” skirti produktai ir patvirtinti vaistai

DSIP produktas, skirtas tik tyrimams, nėra patvirtintas vaistas, nepriklausomai nuo to, ar jis parduodamas kaip nosies aerozolis, injekcinis buteliukas, tabletė ar kapsulė.

Patvirtinti vaistai vertinami pagal gamybos proceso pakartojamumą, tapatumą, stiprumą, grynumą, stabilumą, klinikinį veiksmingumą, saugumą, ženklinimą bei tolesnę saugumo stebėseną, atsižvelgiant į konkrečius vartojimo būdus ir indikacijas.

Vartojimo būdas yra patvirtinimo proceso dalis. Injekcijoms skirtų vaistų patvirtinimą pagrindžiantys duomenys nereiškia, kad automatiškai patvirtinama ir jų nosinė arba per burną vartojama forma. Nosinių preparatų atveju svarbūs kokybės aspektai yra taip pat prietaiso veikimas ir tiekiamo kiekio pakartojamumas.

Tyrimams skirtos medžiagos gali turėti pagrįstą laboratorinį pritaikymą, tačiau terminas „research grade” nėra klinikinė reguliavimo kategorija, patvirtinanti, kad medžiaga tinka vartoti žmonėms.

Sertifikatas, patvirtinantis aukštą peptido grynumą, nepakeičia steriliumo ir endotoksinų tyrimų, privalomų injekciniams preparatams, konservantų tyrimų ir dozės pakartojamumo tyrimų, taikomų nosies purškalams, taip pat tirpumo ir biologinio prieinamumo tyrimų, taikomų per burną vartojamiems preparatams.

Geografinės paieškos frazės, pavyzdžiui, „DSIP nasal spray UK”, nekeičia mokslinių įrodymų kokybės. Tai, kad produktas reklamuojamas ar siunčiamas Jungtinėje Karalystėje, nereiškia, kad jį patvirtino Vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūra (MHRA).

Teisinis statusas ir receptūros taisyklės gali keistis. Todėl oficialios vaistų duomenų bazės ir kvalifikuoti sveikatos priežiūros specialistai yra patikimesnis informacijos šaltinis nei komerciniai produktų aprašymai [15].

DUK: DSIP pateikimo būdai

Ar DSIP nosies purškalas turi patvirtintą poveikį miegui?

Ne. Nėra paskelbtų klinikinių tyrimų su žmonėmis, kurie patvirtintų DSIP nosinio aerozolio veiksmingumą gydant nemigą ar gerinant miego kokybę. Minėtas tyrimas su į nosį purškiamu DSIP buvo atliktas su žiurkėmis po eksperimentinio insulto, ir tai nebuvo miego tyrimas su žmonėmis [4].

Ar injekcinis DSIP yra geresnis už nosies purškalą?

Nė vienas tiesioginis tyrimas su žmonėmis neatsakė į šį klausimą. Intraveninis DSIP buvo tiriamas nedidelio masto miego tyrimuose su žmonėmis, o dėl intranazalinio ir poodinio vartojimo trūksta palyginamų duomenų apie nemigą. Nors po intraveninio įvedimo sisteminė ekspozicija yra labiau nuspėjama, tai automatiškai nereiškia geresnio klinikinio poveikio.

Ar buvo tiriamas DSIP poveikis žmonių miegui?

Pagrindiniai miego tyrimai su žmonėmis buvo atliekami naudojant intraveninį įvedimą. Atliekant poodinį eksperimentą su katėmis buvo nustatytas gilaus lėtojo miego ir delta aktyvumo EEG padidėjimas, tačiau keli kiti miego parametrai iš esmės nepasikeitė [9]. Tyrimų su gyvūnais rezultatai neleidžia nustatyti poodinio vartojimo protokolo žmonėms.

Ar DSIP galima vartoti per burną?

Nėra patikimų duomenų, gautų atliekant tyrimus su žmonėmis, kurie rodytų, kad įprasta DSIP tabletė ar kapsulė užtikrina veiksmingą nepakitusio peptido kiekį. Tyrimai, susiję su peptidų patekimu į organizmą, rodo, kad virškinimo trakto fermentai ir prastas žarnyno pralaidumas yra svarbios kliūtys jų peroraliniam įsisavinimui [11]. Specialiai sukurtai DSIP peroralinei formuluotei reikėtų atlikti atskirus farmakokinetinius ir klinikinius tyrimus.

Ar DSIP prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą?

Tyrimai su gyvūnais ir in vitro modeliai rodo, kad tam tikras DSIP kiekis arba su DSIP susijusi medžiaga gali prasiskverbti pro kraujo–smegenų arba kraujo–smegenų skysčio barjerus po sisteminio poveikio [12–14]. Tačiau tai neįrodo veiksmingo DSIP patekimo į žmogaus smegenis po nosinio aerozolio naudojimo, poodinio ar peroralinio vartojimo.

Kokia yra DSIP nosies purškalo dozė prieš miegą?

Žmonėms nėra nustatyta patvirtinta DSIP dozė, skirta miegui, vartojama per nosį. Duomenys, gauti iš eksperimentų su žiurkėmis, pardavėjų svetainių ar vartotojų atsiliepimų, neturėtų būti pateikiami kaip klinikinės rekomendacijos. Patvirtintam DSIP produktui, skirtam miegui, nebuvo nustatyta aerozolio koncentracija, prietaiso veikimas, absorbcijos laipsnis, stabilumas ar poveikis smegenims.

Kiek DSIP reikia švirkšti?

Nėra patvirtintos DSIP dozės savarankiškam švirkštimui. Ankstesniuose tyrimuose su žmonėmis buvo taikomi prižiūrimi, nuo kūno svorio priklausantys intraveninio švirkštimo protokolai, o ne šiuolaikiniai komerciniai poodiniai preparatai. Šių eksperimentinių kiekių perskaičiavimas į dozę, skirtą injekcijai namuose, neatsižvelgtų į skirtumus, susijusius su biologiniu prieinamumu, preparato sudėtimi, grynumu, sterilumu ir individualia rizika.

Kur reikia švirkšti DSIP?

Paskelbti duomenys nenurodo saugios ar rekomenduojamos vietos savarankiškai švirkšti DSIP. Žmonių miego tyrimuose buvo taikomas prižiūrimas į veną švirkštimas, o poodinių injekcijų vietos nebuvo lyginamos. Taigi nėra įrodymais pagrįstos vietos, kurioje būtų galima savarankiškai švirkšti DSIP.

Ar iš liofilizuoto DSIP galima paruošti nosies purškalą?

Vien tik medžiagos ištirpinimas ir jos supylimas į buteliuką su purkštuvu dar nereiškia, kad vaistas, skirtas vartoti per nosį, yra patvirtintas. Farmaciniai preparatai, skirti naudoti nosyje, turi būti patvirtinti pagal koncentraciją, stabilumą, pH, osmolalumą, mikrobiologinę kokybę, pakuotės suderinamumą, purkštuvo tikslumą, tiekiamo kiekio vienodumą ir toleranciją gleivinei. Negalima rekomenduoti jokio įrodymais pagrįsto namų metodo tokiam preparatui paruošti.

Ar geriamieji DSIP kapsulės yra saugesnės už injekcijas?

Nėra pakankamai duomenų, kad būtų galima padaryti tokią išvadą. Vartojimas per burną pašalina riziką, tiesiogiai susijusią su adatomis, tačiau vaisto tapatybė, sudėtis, stabilumas virškinimo trakte, absorbcija, sąveikos ir klinikinis saugumas lieka neaiškūs. Prastas įsisavinimas gali lemti veiksmingumo trūkumą, o netinkamos sudedamosios dalys ar priemaišos gali kelti kitokį pavojų.

Ar DSIP nosies purškiklis yra patvirtintas Jungtinėje Karalystėje?

Remiantis aptariamais duomenimis, DSIP/emideltide Jungtinėje Karalystėje nėra patvirtintas kaip vaistas nuo nemigos. Pats faktas, kad produktas reklamuojamas ar siunčiamas Jungtinėje Karalystėje, nereiškia, kad jį patvirtino MHRA. Kadangi reguliavimo statusas gali keistis, aktualią informaciją reikia tikrinti oficialiuose šaltiniuose [15].

Turimų duomenų apribojimai

Tiesiogiai palyginti įvairius DSIP vartojimo būdus yra sunku, nes šis peptidas nebuvo išbandytas pagal šiuolaikinę preparato kūrimo programą.

Miego tyrimai su žmonėmis daugiausia buvo atliekami į veną švirkščiant vaistą, o juose dalyvavo labai nedidelės dalyvių grupės. Svarbiausi duomenys apie poodinį vaisto vartojimą miego kontekste gauti iš eksperimento su gyvūnais, o vienintelis turimas tyrimas apie vaisto vartojimą per nosį buvo susijęs su žiurkių atsigavimu po insulto, o ne su žmonių miegu. Taip pat nebuvo nustatyta jokių klinikiškai reikšmingų duomenų apie standartinį per burną vartojamą DSIP.

Kraujo-smegenų barjero tyrimai nepašalina šių apribojimų. Jie rodo, kad tam tikromis sisteminio poveikio sąlygomis medžiaga gali prasiskverbti į centrinę nervų sistemą, tačiau nepateikia patikimų bioprieinamumo verčių žmonėms, taikant atskirus vartojimo būdus.

Senesni imunologiniai testai taip pat gali aptikti DSIP panašią medžiagą, o ne tik nepakitusią peptidą. Rezultatai, gauti tiriant šunis, žiurkes, kates ar laboratorinius ląstelių modelius, negali būti tiesiogiai naudojami siekiant prognozuoti nepakeisto DSIP koncentraciją žmogaus smegenyse.

Skirtumai tarp produktų yra dar vienas svarbus apribojimas. Natūralus DSIP, DSIP acetatas, fosforilinti analogai, jungtiniai peptidai ir sudėtiniai preparatai neturėtų būti laikomi ta pačia medžiaga.

Komerciniai produktai taip pat gali skirtis pagal pagalbines medžiagas, koncentraciją, dozavimo įtaisus, laikymo sąlygas ir kokybės kontrolę. Nesant nepriklausomų analitinių ir klinikinių duomenų apie konkretų produktą, skirtingų vartojimo būdų palyginimai išlieka daugiausia eksperimentiniai arba teoriniai.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis yra skirtas tik švietimo bei mokslinio informavimo tikslams. Jis nėra medicininė rekomendacija, dozavimo instrukcija, injekcijų atlikimo vadovas, nosies purškalo paruošimo receptūra ar pirkimo rekomendacijos.

Šios informacijos negalima naudoti savarankiškai vartojant ar ruošiant nepatvirtintą peptidą. Delta miego skatinantis peptidas (DSIP/emideltidas) nėra patvirtintas JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA), Europos vaistų agentūros (EMA) ar Jungtinės Karalystės vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūros (MHRA) nepatvirtintas nemigos gydymui, miego kokybės gerinimui, reabilitacijai po insulto ar kitoms šiame straipsnyje aptariamoms paskirtims.

Duomenys apie žmonėms taikomą vaistą yra riboti ir daugiausia gauti iš kontroliuojamų eksperimentų, kuriuose vaistas buvo švirkščiamas į veną. Įrodymai apie poodinį, intranazalinį ir per burną vartojamą vaistą yra ikiklinikinio pobūdžio, jų nėra arba jie yra nepakankami.

Nuorodos

1. Nacionalinis biotechnologijų informacijos centras. (2026). „PubChem“ junginio aprašymas (CID 68816), delta miego indukcinis peptidas. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
2. JAV Maisto ir vaistų administracija. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Pasaulinė cheminių medžiagų registravimo sistema. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
3. Al Bakri, W., Donovan, M. D., Cueto, M., Wu, Y., Orekie, C., ir Yang, Z. (2018). Į nosį įvedamų peptidų apžvalga: svarbiausi aspektai, į kuriuos reikia atsižvelgti kuriant vaistus. „Expert Opinion on Drug Delivery“, 15(10), 991–1005. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1517742
4. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., ir Ivanov, V. T. (2021). Delta miego indukcinis peptidas atkuria motorines funkcijas SD žiurkėms po fokalinio insulto. „Molecules“, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
5. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., ir Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP (delta miego indukcinio peptido) ūminis ir uždelstas poveikis žmogaus miego elgsenai. „International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology“, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
6. Schneider-Helmert, D., ir Schoenenberger, G. A. (1981). Sintetinio DSIP (delta-miego indukcinio peptido) poveikis sutrikusiam žmogaus miegui. „Experientia“, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
7. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., ir Monti, D. (1987). Tyrimas apie delta miego indukcinio peptido veiksmingumą gerinant miegą, jį trumpalaikiai skiriant lėtinio nemigos sergantiems pacientams. „International Journal of Clinical Pharmacology Research“, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
8. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ir Van Boxtel, C. (1992). Delta miego indukcinio peptido poveikis lėtiniu nemigumu sergančių pacientų miegui: dvigubai aklas tyrimas. „Neuropsychobiology“, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
9. Susić, V. (1987). Delta miego indukcinio peptido (DSIP) poodinio įvedimo poveikis kai kuriems kačių miego parametrams. „Physiology & Behavior“, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
10. Popovičius, I. G., Voitenkovas, B. O., Anisimovas, V. N., Ivanovas, V. T., Mikhaleva, I. I., Zabežinskis, M. A., Alimova, I. N., Baturinas, D. A., Zavarzina, N. Y., Rosenfeldas, S. V., Semenčenko, A. V., ir Jašinas, A. I. (2003). Delta miego indukcijos peptidą turinčio preparato „Deltaran“ poveikis senėjimo biomarkeriams, gyvenimo trukmei ir savaiminiam navikų susidarymui moteriškose SHR pelėse. „Senėjimo ir vystymosi mechanizmai“, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
11. Maher, S., Ryan, B., Duffy, A. ir Brayden, D. J. (2014). Formuliavimo strategijos, skirtos gerinti peptidų patekimą į organizmą per burną. Farmacinių patentų analitikas, 3(3), 313–336. https://doi.org/10.4155/ppa.14.15
12. Banks, W. A., Kastin, A. J. ir Coy, D. H. (1982). Delta miego indukcinis peptidas šunims kerta kraujo-smegenų barjerą: kai kurios sąsajos su baltymų rišimusi. „Pharmacology, Biochemistry and Behavior“, 17(5), 1009–1014. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90486-5
13. Kastin, A. J., Banks, W. A., Castellanos, P. F., Nissen, C., ir Coy, D. H. (1982). DSIP peptidų skirtingas įsiskverbimas į žiurkių smegenis. „Pharmacology, Biochemistry and Behavior“, 17(6), 1187–1191. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90118-6
14. Raeissi, S., ir Audus, K. L. (1989). Delta miego indukuojančio peptido pralaidumo per kraujosmegenų barjerą charakteristika in vitro. „Journal of Pharmacy and Pharmacology“, 41(12), 848–852. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1989.tb06385.x
15. Vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūra. (2026). Raskite informaciją apie vaistus. GOV.UK. https://www.gov.uk/guidance/find-product-information-about-medicines